Voriconazolo infusione 200 mg: Scheda Tecnica

Voriconazolo infusione 200 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Voriconazolo infusione 200 mg: ultimo aggiornamento pagina: 24/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Voriconazolo infusione 200 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Voriconazolo Xellia 200 mg polvere per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo.

Dopo la ricostituzione, ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione, è necessaria l’ulteriore diluizione prima della somministrazione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata da bianca a biancastra.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

p>

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici. Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).

Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e

Fusarium spp.

Voriconazolo deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni micotiche invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda di somministrare Voriconazolo Xellia 200 mg polvere per soluzione per infusione a una velocità massima di 3 mg/kg all’ora nell’arco di 1 – 3 ore.

Sono disponibili altre marche di voriconazolo in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e polvere per sospensione orale da 40 mg/ml.

Trattamento

Adulti

La terapia deve essere iniziata con la dose di carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale e viceversa, quando clinicamente indicato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

Via endovenosa Via orale
Pazienti di peso pari a 40 kg e oltre* Pazienti di peso inferiore ai 40 kg*
Dose di carico (prime 24 ore) 6 mg/kg ogni

12 ore

400 mg ogni

12 ore

200 mg ogni

12 ore

Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 4 mg/kg due volte al giorno 200 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno

*Si applica anche ai pazienti di età pari o superiore ai 15 anni.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Un’esposizione a voriconazolo a lungo termine superiore a 180 giorni (6 mesi) richiede un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Sono disponibili dati clinici limitati per stabilire la sicurezza di idrossipropilbetadex somministrato per via endovenosa nel trattamento al lungo termine (vedere paragrafo 5.2).

Aggiustamento del dosaggio (adulti)

Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento endovenoso a 4 mg/kg due volte al giorno, ridurre la dose a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg, la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento a una dose più elevata, ridurre la dose orale di 50 mg alla volta fino a raggiungere una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

In caso di uso come profilassi, vedere di seguito.

Bambini (da 2 a <12 anni) e giovani adolescenti con basso peso corporeo (da 12 a 14 anni e <50 kg)

Voriconazolo deve essere somministrato alle dosi pediatriche perché questi giovani adolescenti potrebbero metabolizzarlo in modo più analogo a quello dei bambini che a quello degli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

Via endovenosa Via orale
Dose di carico (prime 24 ore) 9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandata
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 8 mg/kg due volte al giorno 9 mg/kg due volte al giorno (una dose massima di
350 mg due volte al giorno)

Nota: basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta in

112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e in 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa; la somministrazione per via orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di

9 mg/kg somministrata per via orale.

Tutti gli altri adolescenti (da 12 a 14 anni e ≥50 kg; da 15 a 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

Voriconazolo deve essere somministrato alle stesse dosi degli adulti.

Aggiustamento del dosaggio (bambini [da 2 a <12 anni] e giovani adolescenti con basso peso corporeo [da 12 a 14 anni e <50 kg])

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose endovenosa può essere aumentata di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose endovenosa di 1 mg/kg per volta .

L’uso nei pazienti pediatrici di età da 2 a <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafì 4.8 e 5.2).

La profilassi deve essere iniziata nel giorno del trapianto e può essere somministrata per un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in funzione del rischio di sviluppare infezione fungina invasiva (IFI), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere continuata fino ad un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD)

(vedere paragrafo 5.1).

Dosaggio

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è identico a quello per il trattamento nelle rispettive fasce d’ età. Vedere le tabelle relative al trattamento riportate sopra.

Durata della profilassi

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state studiate adeguatamente nell’ambito di studi clinici.

L’uso di voriconazolo nella profilassi per periodi superiori a 180 giorni (6 mesi) richiede un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere paragrafì

4.4 e 5.1). Sono disponibili dati clinici limitati per stabilire la sicurezza di idrossipropilbetadex somministrato per via endovenosa nel trattamento al lungo termine (vedere paragrafo 5.2).

Le seguenti istruzioni si applicano sia al trattamento sia alla profilassi

Aggiustamento del dosaggio

Per un uso a scopo profilattico, non sono raccomandati aggiustamenti della dose in caso di mancanza di efficacia o di eventi avversi correlati al trattamento. In caso di eventi avversi correlati al trattamento, si devono prendere in considerazione l’interruzione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Aggiustamenti del dosaggio in caso di somministrazione concomitante Rifabutina o fenitoina possono essere somministrate in concomitanza con voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato in concomitanza con voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz viene ridotta del 50%, ovvero a 300 mg una volta al giorno.

Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinato il dosaggio iniziale di efavirenz (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (clearance della creatinina <50 ml/min), si verifica un accumulo del vettore endovenoso idrossipropilbetadex. A questi pazienti deve essere somministrato voriconazolo

orale, a meno che una valutazione del rapporto rischio-beneficio del paziente giustifichi l’uso di voriconazolo endovenoso. I livelli di creatinina sierica devono essere monitorati attentamente in questi pazienti e, in caso di aumento, si deve prendere in considerazione il passaggio alla terapia con voriconazolo orale (vedere paragrafo 5.2). L’uso in pazienti non emodializzati non è raccomandato.

Voriconazolo viene emodializzato con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non elimina una quantità di voriconazolo tale da richiedere un aggiustamento della dose.

Il vettore endovenoso idrossipropilbetadex viene emodializzato con una clearance di 37,5 ± 24 ml/min.

Compromissione epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi di carico standard ma di dimezzare la dose di mantenimento (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo non è stato studiato in pazienti con cirrosi epatica cronica grave (Child-Pugh C).

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato transaminasi [AST], alanina transaminasi [ALT], fosfatasi alcalina [ALP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di v oriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica e a segni clinici di danno epatico, come ittero; nei pazienti con compromissione epatica grave deve essere utilizzato solo se il beneficio supera il rischio potenziale. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere monitorati attentamente perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi

4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Sono disponibili dati clinici limitati per stabilire la sicurezza di idrossipropilbetadex somministrato per via endovenosa nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Voriconazolo Xellia 200 mg polvere per soluzione per infusione deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione come infusione endovenosa. Non per iniezione in bolo.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina, poiché un aumento dele concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento del QTc e rari episodi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché questi medicinali riducono probabilmente in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz da 400 mg una volta al giorno o superiori è controindicata perché a queste dosi efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei soggetti sani.

Voriconazolo aumenta inoltre significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5; per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4).

Somministrazione concomitante con una dose elevata di ritonavir (400 mg e oltre due volte al giorno), poiché a questa dose ritonavir riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.5; per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4).

Somministrazione concomitante con alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché le concentrazioni plasmatiche aumentate di questi medicinali possono causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus poiché probabilmente il voriconazolo aumenta in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ipersensibilità

Occorre prestare cautela nel prescrivere voriconazolo ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedere anche paragrafo 4.8).

Durata del trattamento

La durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).

Patologie cardiovascolari

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Si sono verificati rari casi di torsioni di punta in pazienti trattati con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokaliemia e uso concomitante di medicinali che potrebbero aver contribuito all’effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con

cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, quali

Prolungamento congenito o acquisito del QTc

Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca

Bradicardia sinusale

Aritmie sintomatiche esistenti

Uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc

.Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato condotto uno studio in volontari sani durante il quale è stato valutato l’effetto sull’intervallo QTc di dosi singole di voriconazolo fino a 4 volte la dose giornaliera abituale. Nessun soggetto ha mostrato un intervallo superiore alla soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni correlate all’infusione

Durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo sono state osservate reazioni correlate all’infusione, prevalentemente rossore e nausea. A seconda della gravità dei sintomi, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Epatotossicità

Negli studi clinici, sono stati segnalati casi non comuni di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente malignità ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, inclusi epatite e ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Nei pazienti trattati con voriconazolo deve essere monitorata attentamente la tossicità epatica.. La gestione clinica deve includere la valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (nello specifico AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo e almeno ogni settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio-beneficio, il trattamento viene proseguito (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a una cadenza mensile se non sono presenti alterazioni delle prove di funzionalità epatica.

Se le prove di funzionalità epatica diventano marcatamente elevate, voriconazolo deve essere interrotto, a meno che il giudizio medico sul rapporto rischio-beneficio del trattamento per il paziente non ne giustifichi l’uso prolungato.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere eseguito sia nei bambini sia negli adulti.

Reazioni avverse a carico della vista

Sono stati segnalati casi di reazioni avverse prolungate a carico della vista, compresi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse renali

È stata osservata insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati in concomitanza con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che potrebbero determinare una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzionalità pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Reazioni avverse dermatologiche

Durante il trattamento con voriconazolo i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di voriconazolo dovrà essere interrotta.

Inoltre, l’impiego di voriconazolo è stato associato a reazioni di fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce del sole diretta durante il trattamento con voriconazolo e utilizzino misure di protezione, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF).

Trattamento a lungo termine

Nel caso di un’esposizione (trattamento o profilassi) a lungo termine superiore a 180 giorni (6 mesi) il rapporto rischio-beneficio richiede un’attenta valutazione e i medici devono tenere conto della necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafì 4.2 e 5.1). Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi in relazione al trattamento a lungo termine con voriconazolo:

Carcinoma a cellule squamose (CCS) della cute è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito precedenti reazioni fototossiche, . Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo. Si deve prendere in considerazione l’interruzione di voriconazolo e l’uso di agenti

antimicotici alternativi. Se si prosegue il trattamento con voriconazolo nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Il trattamento con voriconazolo deve essere interrotto qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o carcinoma a cellule squamose.

La periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati . Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve prendere in considerazione l’interruzione di voriconazolo dopo un consulto multidisciplinare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei soggetti pediatrici di età inferiore ai due anni non sono state stabilite (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato per i pazienti pediatrici di età pari e superiore ai due anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età che presentano malassorbimento e un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

La frequenza delle reazioni di fototossicità è più elevata nella popolazione pediatrica. Poiché è stata segnalata un’evoluzione verso l’CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie misure rigorose di protezione dalla luce. Nei bambini che manifestano lesioni da fotoinvecchiamento, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di eseguire valutazioni dermatologiche anche dopo l’interruzione del trattamento.

Profilassi

In caso di eventi avversi correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee inclusi fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), si deve prendere in considerazione l’interruzione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando la fenitoina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso

concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato con efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (potente induttore del CYP450)

Quando la rifabutina viene somministrata con voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dell’emocromo completo e delle reazioni avverse alla rifabutina (per es. uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché si prevede che voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per consentire raccomandazioni posologiche in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme a voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei a breve durata d’azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati con voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita dell’alfentanile viene prolungata di 4 volte quando l’alfentanile viene somministrato con voriconazolo e, in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con fentanile ha determinato un aumento dell’AUC media0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga durata d’azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e altri oppiacei a lunga d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati con voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo in soggetti sani. Non sono state determinate la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possano eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e ne inibisce l’attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni

plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT corretto. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere dì seguìto e paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (una volta al giorno è indicato come “QD”, due volte al giorno come “BID”, tre volte al giorno come “TID” e non determinato come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80- 125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCτ, AUCt e AUC0-∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine somministrazioni concomitanti che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che potrebbero avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale Interazione Raccomandazioni
[Meccanismo di interazione] Variazioni della media geometrica (%) sulla somministrazione concomitante
Astemizole, cisapride, Sebbene questa interazione
pimozide, chinidina e non sia stata studiata, Controindicata
terfenadina l’aumento delle (vedere paragrafo 4.3)
[substrati del CYP3A4] concentrazioni plasmatiche
di questi medicinali può
causare prolungamento del
QT corretto e rari episodi di
torsioni di punta.
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d’azione (per es. Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che la Controindicata
(vedere paragrafo 4.3)

fenobarbital, carbamazepina e i

Medicinale
[Meccanismo di interazione]
Interazione
Variazioni della media geometrica (%)
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
mefobarbital)
[potenti induttori del CYP450]
barbiturici a lunga durata d’azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
Efavirenz (un inibitore non
nucleosidico della
trascrittasi inversa)
[induttore del CYP450;
inibitore e substrato del
CYP3A4]
Efavirenz Cmax ↑ 38% L’uso di dosi standard di
Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Voriconazolo Cmax ↓ 61% Voriconazolo AUCτ ↓ 77%
voriconazolo con dosi di efavirenz di 400 mg QD o superiori è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con
Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 23% Voriconazolo AUCτ ↓ 7%
efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz viene ridotta
a 300 mg QD.
Quando il
trattamento con
voriconazolo viene
interrotto, deve essere
ripristinata la dose
iniziale di efavirenz
(vedere paragrafi 4.2 e
4.4).
Alcaloidi della segale Sebbene questa interazione
cornuta (per es. non sia stata studiata, è Controindicata
ergotamina e probabile che voriconazolo (vedere paragrafo 4.3)
diidroergotamina) aumenti le concentrazioni
[substrati del plasmatiche degli alcaloidi
CYP3A4] della segale cornuta e causi
ergotismo.
Rifabutina
[potente induttore del
CYP450] Voriconazolo Cmax ↓ 69% L’uso concomitante di
voriconazolo e
300 mg QD Voriconazolo AUCτ ↓ 78% rifabutina deve essere
evitato a meno che i
benefici superino i
Medicinale
[Meccanismo di interazione]
Interazione
Variazioni della media geometrica (%)
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Rispetto a voriconazolo rischi.
La dose di
300 mg QD 200 mg BID, mantenimento di
(somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* Voriconazolo Cmax ↓ 4% Voriconazolo AUCτ ↓ 32% voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID o da 200 mg a 350 mg
300 mg QD
(somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*
Rifabutina Cmax ↑ 195% Rifabutina AUCτ ↑ 331% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 104% Voriconazolo AUCτ ↑ 87%
per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore ai

40 kg) (vedere
paragrafo 4.2).
Quando la rifabutina viene somministrata con voriconazolo si

raccomanda un attento
monitoraggio
dell’emocromo
completo e delle
reazioni avverse alla
rifabutina (per es.
uveite).
Rifampicina (600 mg QD)
[potente induttore del CYP450]
Voriconazolo Cmax ↓ 93% Voriconazolo AUCτ ↓ 96% Controindicata
(vedere paragrafo 4.3)
Ritonavir (inibitore della proteasi)

[potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]

Dose alta (400 mg BID)

Dose bassa (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax ↓ 66% Voriconazolo AUCτ ↓ 82% La somministrazione concomitante di voriconazolo e dosi
elevate di ritonavir
(400 mg e oltre BID) è
Ritonavir Cmax ↓ 25% controindicata (vedere
Ritonavir AUCτ ↓13% paragrafo 4.3).
Voriconazolo Cmax ↓ 24%
Voriconazolo AUCτ La somministrazione
39% concomitante di
voriconazolo e basse
dosi di ritonavir (100 mg
BID) deve essere
evitata, a meno che la
valutazione del rapporto
rischio/beneficio
giustifichi l’uso di
voriconazolo.
Erba di S.
Giovanni
[induttore del
Medicinale
[Meccanismo di interazione]
Interazione
Variazioni della media geometrica (%)
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
CYP450; induttore della P-gp]
300 mg TID
(somministrato in concomitanza con
400 mg in dose singola)
In uno studio indipendente pubblicato, voriconazolo AUC0−∞ ↓ 59% Controindicata
(vedere paragrafo 4.3)
Everolimus Sebbene questa interazione La somministrazione
[substrato del CYP3A4, non sia stata studiata, è concomitante di
substrato della P-gp] probabile che voriconazolo voriconazolo con
aumenti significativamente everolimus non è
le concentrazioni raccomandata, poiché si
plasmatiche di everolimus. prevede che
voriconazolo aumenti
significativamente le
concentrazioni di
everolimus (vedere
paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) Voriconazolo Cmax ↑ 57% Non sono state
[inibitore del CYP2C9, Voriconazolo AUCτ ↑ 79% determinate la
CYP2C19 e CYP3A4] Fluconazolo Cmax ND riduzione della dose e/o
Fluconazolo AUCτ ND la frequenza di
somministrazione di
voriconazolo e di
fluconazolo che
possano eliminare
questo effetto.
Si
raccomanda il
monitoraggio delle
reazioni avverse
associate a
voriconazolo se
somministrato di
seguito a fluconazolo.
Fenitoina L’uso concomitante di
[substrato del CYP2C9 e voriconazolo e fenitoina
potente induttore del deve essere evitato a
CYP450]
300 mg QD
Voriconazolo Cmax ↓ 49%
Voriconazolo AUCτ ↓ 69%
meno che i benefici superino i rischi.
Si raccomanda un attento
300 mg QD
(somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*
Fenitoina Cmax ↑ 67% Fenitoina AUCτ ↑ 81% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 34% Voriconazolo AUCτ ↑ 39%
monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.
La fenitoina può essere somministrata in concomitanza con voriconazolo se la
dose di mantenimento
di voriconazolo viene
aumentata a 5 mg/kg
Medicinale
[Meccanismo di interazione]
Interazione
Variazioni della media geometrica (%)
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
EV BID o da 200 mg a 400 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Anticoagulan ti

Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9]
Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es. fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9 e CYP3A4]

L’incremento massimo del Si raccomanda un
tempo di protrombina è attento monitoraggio del
stato circa il doppio. tempo di protrombina o
l’esecuzione di altri test
della coagulazione
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo potrebbe determinare un incremento appropriati; la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
delle concentrazioni
plasmatiche degli
anticoagulanti cumarinici, il
che potrebbe causare un
aumento del tempo di
protrombina.
Benzodiazepine Sebbene questa interazione Una riduzione della dose
(per es. non sia stata studiata delle benzodiazepine
midazolam, clinicamente, è probabile deve essere considerata.
triazolam, che voriconazolo aumenti le
alprazolam) concentrazioni plasmatiche
[substrati del CYP3A4] delle benzodiazepine che
vengono metabolizzate dal
CYP3A4 e causi un effetto
sedativo prolungato.
Immunosoppressori
[substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose In uno studio indipendente La somministrazione
singola) pubblicato, concomitante di
Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte voriconazolo e sirolimus
Sirolimus AUC0−∞ ↑ è controindicata
11 volte (vedere paragrafo 4.3).
Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Ciclosporina Cmax ↑ 13% Ciclosporina AUCτ ↑ 70% Quando il trattamento con voriconazolo viene iniziato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si
Medicinale
[Meccanismo di interazione]
Interazione
Variazioni della media geometrica (%)
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
raccomanda di
dimezzare la dose di
ciclosporina e di
monitorare
attentamente i livelli
della stessa.
L’aumento
dei livelli di ciclosporina
è stato associato a
Tacrolimus (0,1 mg/kg
in dose singola)
Tacrolimus Cmax ↑ 117%
Tacrolimus AUCt ↑ 221%
nefrotossicità.
Quando la somministrazione di
voriconazolo viene
interrotta, i livelli di
ciclosporina devono
essere attentamente
monitorati e la dose
deve essere aumentata
in base alle necessità
del caso.
Quando il trattamento
con voriconazolo viene
iniziato in pazienti che
sono già in terapia con
tacrolimus, si
raccomanda di ridurre a
un terzo la dose
originale di tacrolimus e
di monitorare
attentamente i livelli
dello stesso.
L’aumento
dei livelli di tacrolimus è
stato associato a
nefrotossicità.
Quando
la somministrazione di
voriconazolo viene
interrotta, i livelli di
tacrolimus devono
essere attentamente
monitorati e la dose
deve essere aumentata
in base alle necessità
del caso.
Oppiacei a lunga durata d’azione
[substrati del CYP3A4]
Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di
Ossicodone (10 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato,
Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte
ossicodone e di altri oppiacei a lunga d’azione metabolizzati
dal CYP3A4 (per es.

Medicinale [Meccanismo di interazione]

Metadone (32-100 mg QD)

[substrato del CYP3A4]

Interazione Variazioni della media geometrica (%)

Ossicodone AUC0−∞ ↑ 3,6 volte

R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31%

R-metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%

Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante idrocodone). In questi casi potrebbe essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei.

Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate

R- S-metadone Cmax ↑ 65% al metadone, incluso il

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9]

Ibuprofene (400 mg in dose singola)

Diclofenac (50 mg in dose singola)

Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e CYP3A4]

S- S-metadone AUCτ ↑ 103%

S-Ibuprofene Cmax ↑ 20% S-Ibuprofene AUC0−∞ ↑ 100%

Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac AUC0−∞ ↑ 78% Omeprazolo Cmax ↑ 116% Omeprazolo AUCτ ↑ 280% Voriconazolo Cmax ↑ 15% Voriconazolo AUCτ ↑ 41%

Altri inibitori della pompa

prolungamento del QT corretto. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di metadone.

Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dei FANS.

Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo.

Quando il trattamento con voriconazolo viene

protonica, che sono substrati iniziato in pazienti che del CYP2C19, possono essere sono già in terapia con

inibiti da voriconazolo, con conseguente aumento delle

dosi di omeprazolo pari o superiori a 40 mg, si

concentrazioni plasmatiche diraccomanda di

Contraccettivi orali* [substrati del CYP3A4; inibitori del CYP2C19]

questi medicinali.

Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61% Noretisterone Cmax ↑ 15% Noretisterone AUCτ ↑ 53%

dimezzare la dose di omeprazolo.

Si raccomanda un monitoraggio delle reazioni avverse correlate ai contraccettivi

Noretisterone/etinilestradi Voriconazolo Cmax ↑ 14% orali, oltre a quelle

olo (1 mg/0,035 mg QD)

Voriconazolo AUCτ ↑ 46%

relative a voriconazolo.

Oppiacei a breve durata Deve essere presa in

Medicinale
[Meccanismo di interazione]
Interazione
Variazioni della media geometrica (%)
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
[substrati del CYP3A4] riduzione della dose di
In uno studio indipendente alfentanile, fentanile e
Alfentanile (20 μg/kg in pubblicato, alfentanile altri oppiacei a breve
dose singola, con AUC0−∞ ↑ 6 volte durata d’azione con
naloxone concomitante) struttura simile a quella
In uno studio indipendente di alfentanile e
Fentanile (5 μg/kg in dose pubblicato, fentanile metabolizzati dal CYP3A4
singola) AUC0−∞ ↑ 1,34 volte (per es.
sufentanil).
Si
raccomanda un
frequente e accurato
monitoraggio della
depressione respiratoria
e delle altre reazioni
avverse associate agli
oppiacei.
Statine (per es.
lovastatina)
[substrati del CYP3A4]
Sebbene tale interazione non sia stata studiata clinicamente, è probabile che voriconazolo aumenti le Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose delle statine.
concentrazioni plasmatiche
delle statine che vengono
metabolizzate dal CYP3A4 e
causi rabdomiolisi.
Sulfoniluree (per es. Sebbene questa interazione Si raccomanda un
tolbutamide, glipizide e non sia stata studiata, è attento monitoraggio del
gliburide) probabile che voriconazolo glucosio ematico.
Si
[substrati del CYP2C9] aumenti le concentrazioni deve prendere in
plasmatiche delle considerazione una
sulfoniluree e causi riduzione della dose
ipoglicemia. delle sulfoniluree.
Alcaloidi della vinca (per Sebbene questa interazione Si deve prendere in
es.
vincristina e
non sia stata studiata, è considerazione una
vinblastina) probabile che voriconazolo riduzione della dose
[substrati del CYP3A4] aumenti le concentrazioni degli alcaloidi della
plasmatiche degli alcaloidi vinca.
della vinca e causi
neurotossicità.
Altri inibitori della Interazioni non studiate Possono essere
proteasi dell’HIV (per es.
saquinavir, amprenavir e nelfinavir)*
[substrati e inibitori del CYP3A4]
clinicamente.
Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo potrebbe inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi
necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o di mancanza di
dell’HIV, inoltre il efficacia, nonché un
metabolismo di voriconazolo aggiustamento della
potrebbe essere inibito dagli dose.
inibitori delle proteasi
dell’HIV.
Altri inibitori non Interazioni non studiate Possono essere
Medicinale
[Meccanismo di interazione]
Interazione
Variazioni della media geometrica (%)
Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es.
delavirdina, nevirapina)*
[substrati del CYP3A4, inibitori o induttori del CYP450]
clinicamente.
Gli studi in vitro mostrano che il metabolismo di voriconazolo potrebbe essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo potrebbe inibire il metabolismo degli NNRTI.
I risultati degli effetti di efavirenz su voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo potrebbe essere indotto da un NNRTI.
necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o di mancanza di efficacia, nonché un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID)
[inibitore aspecifico del CYP450 con azione di aumento del pH gastrico]
Voriconazolo Cmax ↑ 18% Voriconazolo AUCτ ↑ 23% Nessun aggiustamento della dose
Digossina (0,25 mg QD)
[substrato della P-gp]
Digossina Cmax Digossina AUCτ Nessun aggiustamento della dose
Indinavir (800 mg TID)
[inibitore e
substrato del CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax ↔ Voriconazolo AUCτ Nessun aggiustamento della dose
Antibiotici macrolidici
Eritromicina (1 g BID)
[inibitore del CYP3A4]
Azitromicina (500 mg QD)
Voriconazolo Cmax e AUCτ
Voriconazolo Cmax e AUCτ
L’effetto di voriconazolo sia sull’eritromicina che sull’azitromicina non è noto.
Nessun aggiustamento della dose
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP- glucoronil transferasi] Acido micofenolico Cmax ↔ Acido micofenolico AUCt Nessun aggiustamento della dose
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] Prednisolone Cmax ↑ 11% Prednisolone AUC0−∞ ↑ 34% Nessun aggiustamento della dose
Ranitidina (150 mg BID)
[aumenta il pH gastrico]
Voriconazolo Cmax e AUCτ Nessun aggiustamento della dose

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i rischi potenziali per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento al seno deve essere interrotto quando viene iniziato il trattamento con voriconazolo.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Voriconazolo altera moderatamente la capacità di guidare o di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo a oltre 2.000 soggetti (compresi 1.655 pazienti arruolati in sperimentazioni terapeutiche e 279 arruolati in sperimentazioni sulla profilassi). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con malignità ematologiche, pazienti positivi all’HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Settecentocinque (705) pazienti sono stati sottoposti a terapia con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.

Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono stati disturbi visivi, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, prove di funzionalità epatica anormali, sofferenza respiratoria e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, etnia o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella

sottostante sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti

da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270),suddivise per classificazione sistemica organica.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000);

Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificaz e per
e organi
Molto Comune Non Raro Non nota frequenz non può
essere definita base dei disponibi
(≥ 1/10) (≥ 1/100, < (≥ (≥
1/10) < 1/100) <
1/1.000)
Infezioni sinusite colite
ed pseudomembr
infestazi anosa
oni
Tumori carcino
benigni, ma a
maligni e cellule
non squamos
specificati e*
(cisti e
polipi
compresi)
Patologie del sistema emolinfop oieti co Agranulocitosi¹, pancitopenia, trombocitope nia², leucopenia, insufficienz a midollare, linfoadenop atia, eosinofilia coagulazi one intravasa le
Disturbi ipersensibilità reazione
del anafilatt
sistema oide
immunit
ario
Patolog ie insufficie nza ipertiroidis mo
endocr surrenalic
ine a,
ipotiroidis
Classificaz e per
e organi
Molto
(≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non (≥
< 1/100)
Raro (≥
< 1/1.000)
Non nota frequenz non può
essere definita base dei disponibi
Disturbi del metabolis mo e della nutrizione edema periferi co ipoglice mia, ipokalie mia, iponatrie mia
Disturbi psichiat rici depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie cefalea convulsioni, Edema encefalop
del sistema nervoso sincope, tremore, ipertonia³, parestesia, sonnolenza, capogiri cerebrale,
encefalopati a4, disturbo extrapiramid ale5
, neuropatia periferica,
atia epatica, sindrome di Guillain- Barre, nistagmo
atassia,
ipoestesia,
disgeusia
Patologi e dell’occ hio compromis sion e della vista6 emorragia retinica disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, atrofia ottica, opacità della cornea
sclerite,
Patologie ipoacusia,
dell’orecch vertigini,
io e del tinnito
labirinto
Classificaz e per
e organi
Molto
(≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non (≥
< 1/100)
Raro (≥
< 1/1.000)
Non nota frequenz non può
essere definita base dei disponibi
Patolo aritmia fibrillazione torsioni di
gie sopraventric ventricolare, punta,
cardia olare, extrasistoli blocco
che tachicardia, ventricolari, atrioventri
brachicardia tachicardia cola re
ventricolare, completo,
QT blocco di
dell’elettrocar diogramma prolungato, branca,
ritmo nodale
tachicardia
Patolo gie ipotensione, flebite trombofle bite,
vascol linfangite
ari
Patologie distress sindrome da
respiratori e, respirato rio9 distress respiratorio
toraciche acuto, edema
e polmonare
Patologie diarrea, cheilite, peritonite,
gastrointe vomito, dispepsia, pancreatite,
stinali dolore costipazione, edema della
addominale gengivite lingua,
, nausea duodenite,
gastroenterit
e, glossite
Patologi test di ittero, insufficien
e epatobil iari funziona lità epatica anormal ittero colestati co, epatite10 za epatica, epatomeg alia,
e colecistite
,

sopraventricol

Classificaz e per
e organi
Molto
(≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non (≥
< 1/100)
Raro (≥
< 1/1.000)
Non nota frequenz non può
essere definita base dei disponibi
Patologie rash dermatite sindrome di necrolisi lupus
della esfoliativa, Stevens- epidermic eritemat
cute e alopecia, Johnson, a tossica, oso
del rash fototossicità, angioede cutaneo
tessuto maculopapu porpora, ma, *,
sottocuta lare, orticaria, cheratosi efelidi*,
neo prurito, dermatite attinica*, lentiggin
eritema allergica, rash pseudopor i*
papulare, firia
rash ,
maculare, eritema
eczema multifor
me,
psoriasi,
eruzione
Patologie del dolore alla schiena artrite periostite*
sistema
muscolosc
heletrico e
del
Patolo insufficienza necrosi
gie renale acuta, tubulare
renali ematuria renale,
e proteinuria,
Patologie piressia dolore Reazione in
sistemich e e condizioni relative alla sede toracico, edema della faccia11, astenia, sede di infusione, malattia simil- influenzale
di brividi
somminist
Esami creatinina urea ematica
diagnos ematica aumentata,
tici aumentata ipercolesterol
emia

*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing.

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Include porpora trombicitopenica immune.

3 Include rigidità nucale e tetania.

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Include acatisia e parkinsonismo.

6 Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8.

7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing.

Vedere paragrafo 4.4.

8 Vedere paragrafo 4.4.

9 Include dispnea e dispnea da sforzo.

10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.

11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Compromissione della vistaNegli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili; per la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. Si è osservato un attenuamento con dosi ripetute di voriconazolo. La compromissione della vista sono stati generalmente lievi, raramente hanno richiesto l’interruzione del trattamento e non sono stati associati a conseguenze a lungo termine. I disturbi visivi potrebbero essere associati a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato in volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato dell’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate nell’ERG non sono peggiorate nell’arco di

29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Sono stati segnalati casi post-marketing di eventi avversi prolungati a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo

negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed erano trattati in concomitanza con altri medicinali. La maggior parte delle eruzioni cutanee è stata di gravità da lieve e moderata. Durante il trattamento con voriconazolo i pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (non comune), necrolisi tossica epidermica(rara) ed eritema multiforme (raro).

Se un paziente sviluppa eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di voriconazolo dovrà essere interrotta. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso del trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della cute in pazienti trattati con voriconazolo per lunghi periodi di tempo; il meccanismo non è

stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Prove di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3

xULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli

adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico

e profilattico aggregato..

Le alterazioni degli indici difunzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate nelle prove di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa l’interruzione della terapia. Voriconazolo è stato raramente associato a casi di tossicità epatica grave in pazienti con altre condizioni gravi pre-esistenti. Sono compresi casi di ittero e casi rari di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni correlate all’infusione

Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani, si sono verificate reazioni di tipo anafilattoide, compresi rossore, febbre, sudorazione, tachicardia, costrizione toracica, dispnea, malore, nausea, prurito ed eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi immediatamente dopo l’inizio dell’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo, multicentrico nel quale venivano confrontati voriconazolo e itraconazolo come profilassi primaria in pazienti adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), senza una precedenteinfezioni micotiche invasive (IFI) certa o probabile, è stata segnalata l’interruzione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi (EA) nel 39,3% dei soggetti rispetto al 39,6% dei soggetti nel braccio di itraconazolo. Gli EA epatici emergenti dal trattamento hanno portato all’interruzione definitiva del medicinale dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni

(169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi

(183) e uso terapeutico

(105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza

maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole,

sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazione di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), bilirubina ematica aumentata (1), enzimi epatici aumentati (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Sono stati segnalati casi post-marketing di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

l’Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Nelle sperimentazioni cliniche si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa a una dose fino a cinque volte superiore alla massima dose raccomandata di voriconazolo. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non esiste nessun antidoto noto per voriconazolo.

Voriconazolo viene emodializzato con una clearance di 121 ml/min. Il vettore endovenoso idrossipropilbetadex viene emodializzato con una clearance di 37,5 ± 24 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare voriconazolo e idrossipropilbetadex dall’organismo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC03

Meccanismo d’azione

Voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino.

L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina di voriconazolo. È risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica/farmacodinamica

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato

rispettivamente pari a 2.425 ng/ml (intervallo inter-quartile da 1.193 a

4.380 ng/ml) e 3.742 ng/ml (intervallo inter-quartile da 2.027 a 6.302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata osservata una correlazione positiva tra la concentrazione plasmatica media, massima o minima di voriconazolo e l’efficacia; tale correlazione non è stata valutata nel corso di studi sulla profilassi.

Le analisi di farmacocinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinicihanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le anormalità delle prove di funzionalità epatica sia i disturbi visivi. Gli aggiustamenti della dose non sono stati valutati nel corso degli studi sulla profilassi.

Efficacia e sicurezza clinica

In vitro, voriconazolo mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la

C. krusei resistente al fluconazolo e i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium, che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica, definita come risposta parziale o completa, è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, per Candida spp., tra cui C. albicans, C. glabrata, C. krusei,

C. parapsilosis e C. tropicalis e per un numero limitato di C. dubliniensis, C. inconspicua, e C. guilliermondii, per Scedosporium spp., tra cui S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (spesso con risposta parziale o completa) includevano casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. tra cui P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L’attività in vitro nei confronti di isolati clinici è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibita da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml.

È stata mostrata attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non se ne conosce la significatività clinica: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoint

I campioni per le colture fungine e per altre importante analisi di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di iniziare la terapia per poter isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. La terapia può essere iniziata prima che i risultati delle colture e delle altre analisi di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono

Le specie più frequentemente responsabili delle infezioni nell’uomo comprendono

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/l nei confronti di voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro di voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC di voriconazolo degli isolati resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative agli isolati sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione delle specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità agli antifungini, i risultati delle MIC potrebbero essere interpretati utilizzando i breakpoint stabiliti dallo European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST, Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici).

Breakpoint EUCAST

Specie di Candida Breakpoint delle MIC (mg/l)
≤S (sensibile) >R (resistente)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Evidenza insufficiente
Candida krusei3 Evidenza insufficiente
Altre Candida spp.4 Evidenza insufficiente
1 Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati.
I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi isolati devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, l’isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento.
2 Negli studi clinici, la risposta a voriconazolo nei pazienti con infezioni da C glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C.
albicans, C.
parapsilosis e C.
tropicalis.
I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C.
glabrata al voriconazolo.3 Negli studi clinici, la risposta a voriconazolo nei pazienti con infezioni da C.
krusei è stata simile a quella nei pazienti con infezioni da C.
albicans, C.
parapsilosis e C.
tropicalis.
Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoint clinici per C.
krusei.

4EUCAST non ha determinato breakpoint non correlati ad altre specie per voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da

Aspergillus

– efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Voriconazolo possiede attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza di voriconazolo rispetto all’amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi invasiva acuta sono stati dimostrati in uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico effettuato in 277 pazienti immunocompromessi trattati per

12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia poteva

successivamente essere sostituita con la formulazione per via orale, a una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via EV è stata di 10 giorni (intervallo 2-85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via EV, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (intervallo 2-232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza a 84 giorni per il voriconazolo è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto e un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino all’interruzione del trattamento a causa di tossicità.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite, e, in particolare, infezioni cerebrali (normalmente associate a una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con malignità ematologiche, cancro e AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio comparativo, in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 soggetti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micologicamente comprovata nel tessuto profondo. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni in entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria, il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di revisione dei dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo la fine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo la fine del trattamento sono stati considerati come insuccessi. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, nella quale sono state utilizzate le valutazioni del CRD all’ultimo momento temporale valutabile (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), voriconazolo e il regime di amfotericina B seguita da fluconazolo hanno conseguito tassi di risposta positiva rispettivamente del 65% e del 71%. La valutazione del successo clinico eseguita dallo sperimentatore in ciascuno dei momenti temporali è

illustrata nella seguente tabella.

Momento temporale Voriconazolo
(N=248)
Amfotericina B
fluconazolo
(N=122)
Fine del trattamento 178 (72%) 88 (72%)
2 settimane dopo la fine del trattamento 125 (50%) 62 (51%)
6 settimane dopo la fine del trattamento 104 (42%) 55 (45%)
12 settimane dopo la fine del trattamento 104 (42%) 51 (42%)

Infezioni gravi da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale).

Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3/3 infezioni da C. krusei (risposta completa) e 6/8 infezioni da C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium

Voriconazolo ha mostrato di essere efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette infezioni rare era stata intollerante o refrattaria a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria delle infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche senza infezioni micotiche invasive precedenti accertate o probabili

Voriconazolo è stato confrontato con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico condotto in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), che non presentavano infezioni micotiche invasive (IFI) precedenti accertate o probabili. Il successo era definito come capacità di

continuare la profilassi farmacologica dello studio per 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (senza interruzioni per >14 giorni) e sopravvivenza senza infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Il gruppo intent-to-treat modificato (MITT) comprendeva 465 soggetti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT); il 45% dei pazienti presentava leucemia mielogena acuta (LMA).

Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche: a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio Voriconazol o
N=224
Itraconazo lo
N=241
Differenza tra le percentuali e intervallo di confidenza (IC) al 95% Valore P
Successo al 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7% – 0,0002
giorno 180* 25,1%)** **
Successo al giorno 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6% – 0,0006
24,2%)** **
Completati almeno 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6% – 0,0015
100 giorni di profilassi 23,5%)
con il farmaco dello
studio
Sopravvivenza al 184 (82,1%) 197 0,4% (-6,6% – 7,4%) 0,9107
giorno 180 (81,7%)
Infezione micotica 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1% – 0,5390
invasiva certa o 1,6%)
probabile sviluppata
prima del giorno 180
Infezione micotica 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8% – 0,4589
invasiva certa o 1,3%)
probabile sviluppata
prima del giorno 100
Infezione micotica 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6% – 0,0813
invasiva certa o 0,2%)
probabile sviluppata
durante il trattamento
con il farmaco dello
studio

*Endpoint primario dello studio

**Differenza tra le percentuali, IC al 95% e valori P ottenuti dopo l’aggiustamento per la randomizzazione

Il tasso di insorgenza di infezione micotica invasiva (IFI) prima del giorno 180 e l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal successo al giorno 180, per i pazienti rispettivamente con leucemia mielogena acuta (LMA) e sottoposti a regimi di condizionamento mieloablativo, è riportato nella seguente tabella:

Leucemia mielogena acuta

Endpoint dello studio Voriconazolo
(N=98)
Itraconazol o
(N=109)
Differenza tra le percentuali e intervallo di
Insorgenza infezione micotica invasiva (IFI) – giorno 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0% – 2,4%)**
Successo al giorno 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7% – 27,7%)***

*Endpoint primario dello studio

**Non inferiorità dimostrata con un margine del 5%

***Differenza tra le percentuali e IC al 95% ottenuti dopo l’aggiustamento per la randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio Voriconazolo
(N=125)
Itraconazol o
(N=143)
Differenza tra le percentuali e intervallo di
Insorgenza infezione micotica invasiva (IFI) – giorno 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7% – 2,7%)**
Successo al giorno 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5% – 31,7%)***

*Endpoint primario dello studio

**Non inferiorità dimostrata con un margine del 5%

***Differenza tra le percentuali e IC al 95% ottenuti dopo l’aggiustamento per la randomizzazione

Profilassi secondaria delle infezioni micotiche invasive (IFI) – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), che presentavano precedenti infezioni micotiche invasive (IFI) accertate o probabili Voriconazolo è stato studiato come profilassi secondaria in uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico condotto in pazienti adulti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che presentavano infezioni micotiche invasive precedenti accertate o probabili. L’endpoint primario era il tasso di insorgenza IFI certa o probabile durante il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Il gruppo MITT comprendeva

40 pazienti con precedente IFI , tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altra infezione micotica invasiva. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni nel gruppo MITT.

IFI certe o probabili si sono sviluppate nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, tra cui una candidemia, una scedosporiosi (entrambe recidive di infezioni micotiche invasive precedenti) e una zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza al giorno 180 è stato dell’80,0% (32/40) e a 1 anno del 70,0% (28/40).

Durata del trattamento

Nelle sperimentazioni cliniche, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Cinquantatre pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non

comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva comprovata o probabile, sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia e candidiasi dell’esofago, che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con aspergillosi invasiva i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale è stato 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni. Per i pazienti con candidemia, il tasso di risposta globale alla fine del trattamento è stato 85,7% (6/7) e per i pazienti con candidiasi all’esofago il tasso di risposta globale alla fine dello studio è stato 70% (7/10).

Il tasso di risposta complessiva (candidemia e candidiasi all’esofago combinate) è stato 88,9% (8/9) per i pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni.

Studi clinici sull’intervallo QTc

È stato condotto uno studio controllato con placebo, randomizzato, con dose singola, crossover, per valutare l’effetto sull’intervallo QTcin volontari sani con tre dosi orali di voriconazolo e ketoconazolo. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc, aggiustati per il placebo dopo la somministrazione di 800, 1.200 e 1.600 mg di voriconazolo, è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QT c ≥60 msec rispetto al basale. Nessun soggetto ha mostrato un intervallo superiore alla soglia potenzialmente clinicamente rilevante di 500 msec.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in popolazioni particolari e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici o emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Quando si aumentano le dosi si osserva un incremento dell’esposizione maggiore di quello proporzionale. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti a un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCτ). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore ai 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via EV. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via EV. Quando si somministrano le dosi di carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady state vengono raggiunte entro le prime

24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose di carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

La sicurezza a lungo termine di idrossipropilbetadex nell’uomo è limitata a 21 giorni (250 mg/kg/giorno).

Assorbimento

Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo la somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo pari al 96% dopo la somministrazione orale. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme a un pasto ricco di grassi, la Cmax e l’AUCτ si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady state è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%.

I campioni di liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno mostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo hanno indicato che il CYP2C19 interviene significativamente nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, ci si potrebbe attendere che il 15-20% delle popolazioni asiatiche sia costituita da scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti in soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione a voriconazolo 4 volte maggiore (AUCτ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione a voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede un’attività antimicotica minima e non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione

Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene

escreto immodificato nelle urine.

Dopo la somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo la somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo la somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (>94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo la somministrazione orale o endovenosa.

L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo la somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Sesso di appartenenza

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e l’AUCτ in donne giovani sane sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in uomini sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e nell’AUCτ tra uomini sani anziani e donne sane anziane (≥65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili.

Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e l’AUCτ in uomini sani anziani (≥65 anni) sono state rispettivamente del 61% e dell’86% più elevate rispetto a quanto riscontrato in uomini sani giovani (18-45 anni). Non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e nell’AUCτ tra donne sane anziane (≥65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani e anziani è simile, pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e

26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e

<17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte al giorno al 1° giorno, seguite

da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte al giorno, e di 300 mg in compresse per via orale due volte al giorno. Maggiore variabilità inter- soggetto è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha mostrato che l’esposizione totale prevista (AUCτ) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via EV era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via EV. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e

8 mg/kg due volte al giorno per via EV erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e

4 mg/kg per via EV due volte al giorno. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento per via orale di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg per via orale due volte al giorno. Una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento e un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Le esposizioni a voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti sono risultate paragonabili a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa a voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possano metabolizzare voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adolescenti/adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore ai 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In uno studio con dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con funzionalità renale normale e in soggetti con compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 41-60 ml/min) a grave (clearance della creatinina <20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale. Vedere le raccomandazioni di dosaggio e monitoraggio nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Nei pazienti con funzionalità renale normale, il profilo di farmacocinetica di idrossipropilbetadex, un componente di Voriconazolo Xellia 200 mg polvere per soluzione per infusione, mostra un’emivita breve da 1 a 2 ore e non evidenzia accumulo a seguito di dosi giornaliere successive. Nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, la maggior parte

(>85%) di una dose di 8 g di idrossipropilbetadex viene eliminata nelle urine. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, i valori dell’emivita erano maggiori rispetto ai valori normali, rispettivamente di circa due, quattro e sei volte. In questi pazienti, infusioni successive potrebbero determinare un accumulo di idrossipropilbetadex fino al raggiungimento dello steady state. L’idrossipropilbetadex viene eliminato mediante emodialisi, con una clearance di 37,5 ± 24 ml/min.

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), l’AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCτ è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con funzionalità epatica normale trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per pazienti con cirrosi epatica grave (Child-Pugh C) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, voriconazolo ha causato anche alterazioni minime a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e del travaglio, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna e ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Idrossipropilbetadex (HPBCD)

06.2 Incompatibilità

Indice

Voriconazolo non deve essere infuso nella stessa linea di infusione o cannula in concomitanza con altri prodotti per uso endovenoso. Controllare la sacca per assicurarsi che l’infusione sia stata completata. Al termine dell’infusione di voriconazolo, la linea di infusione può essere utilizzata per la somministrazione di altri prodotti per uso endovenoso.

Emoderivati e infusione a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti: alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere corrette prima di iniziare la terapia con voriconazolo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Voriconazolo non deve essere somministrato contemporaneamente a emoderivati o infusioni a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due somministrazioni vengono effettuate in linee di infusione separate.

Nutrizione parenterale totale: non

è necessario che la nutrizione parenterale totale venga interrotta quando prescritta con voriconazolo, ma deve essere somministrata attraverso una linea di infusione diversa. Se l’infusione viene effettuata attraverso un catetere a più vie, la nutrizione parenterale totale deve essere somministrata impiegando una via d’accesso diversa da quella utilizzata per la somministrazione di voriconazolo. Voriconazolo non deve essere diluito con bicarbonato di sodio al 4,2% per infusione. La compatibilità con altre concentrazioni non è nota.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni.

Dopo la ricostituzione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C.

Dal punto di vista microbiologico, dopo la ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per tre ore a 20°C – 25°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I, con tappo in gomma e capsula di chiusura in alluminio dotata di sigillo in plastica.

Confezione da un flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

La polvere deve essere ricostituita con 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili o 19 ml di cloruro di sodio per infusioni 9 mg/ml (0,9%) per ottenere un volume estraibile di 20 ml di concentrato trasparente contenente

10 mg/ml di voriconazolo. Eliminare il flaconcino di voriconazolo se il vuoto non aspira il diluente contenuto nel flaconcino stesso. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml (non automatica) per assicurare che venga dispensata la quantità esatta (19,0 ml) di acqua per preparazioni iniettabili o di cloruro di sodio per infusioni (9 mg/ml [0,9%]). Questo medicinale è esclusivamente monouso e l’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Devono essere utilizzate solo soluzioni trasparenti, incolori o quasi incolori, prive di particelle.

Il volume del concentrato ricostituito necessario per la somministrazione viene aggiunto a una delle soluzioni per infusione compatibili raccomandate (riportate nella tabella di seguito) in modo da ottenere una soluzione finale di voriconazolo contenente 0,5-5 mg/ml.

La soluzione ricostituita può essere diluita con:

Soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)

Composto di sodio lattato per infusione endovenosa

Glucosio al 5% e Ringer lattato per infusione endovenosa

Glucosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,45% per infusione endovenosa Glucosio al 5% per infusione endovenosa

Glucosio al 5% in 20 mEq di cloruro di potassio per infusione endovenosa Cloruro di sodio allo 0,45% per infusione endovenosa

Glucosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,9% per infusione endovenosa

La compatibilità di voriconazolo con diluenti diversi da quelli descritti sopra o nel paragrafo 6.2 non è nota.

Volumi necessari di concentrato di voriconazolo da 10 mg/ml

Peso corpor eo (kg) Volume di concentrato di voriconazolo (10 mg/ml) necessario per:
Dose da 3 mg/kg (numero di flaconcin i) Dose da 4 mg/kg (numero di flaconcin i) Dose da 6 mg/kg (numero di flaconcin i) Dose da 8 mg/kg (numero di flaconcin i) Dose da 9 mg/kg
(numero di flaconcini)
10 4,0 ml (1) 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 6,0 ml (1) 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 8,0 ml (1) 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 10,0 ml 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml 42,0 ml (3)
75 22,5 ml (2) 30,0 ml 45,0 ml (3)
80 24,0 ml (2) 32,0 ml 48,0 ml (3)
85 25,5 ml (2) 34,0 ml 51,0 ml (3)
90 27,0 ml (2) 36,0 ml 54,0 ml (3)
95 28,5 ml (2) 38,0 ml 57,0 ml (3)
10 30,0 ml (2) 40,0 ml 60,0 ml (3)

Ulteriori informazioni per medici e professionisti sanitari sono consultabili nel paragrafo conclusivo del foglio illustrativo.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11

2300 Copenaghen S Danimarca

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

A.I.C. n.043669011200mg Polvere Per Soluzione Per Infusione 1 Flaconcino In Vetro

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 28/09/2016

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice