Voncento 1000/2400 UI infusione: Scheda Tecnica

Voncento 1000/2400 UI infusione

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Voncento 1000/2400 UI infusione: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Voncento 1000/2400 UI infusione: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Voncento 1000 UI FVIII /2400 UI VWF (10 ml di solvente) polvere e solvente per soluzione per iniezione/infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascun flaconcino contiene nominalmente:

1000 UI* del fattore VIII** della coagulazione umana (FVIII)

2400 UI*** del fattore di von Willebrand umano** (VWF)

Dopo ricostituzione con 10 ml la soluzione contiene 100 UI/ml di FVIII e 240 UI/ml di VWF. Eccipienti con effetto noto:

Sodio approssimativamente 128,2 mmol/l (2,95 mg/ml).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per soluzione per iniezione/infusione.

Polvere bianca e solvente limpido, incolore per soluzione per iniezione/infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Malattia di von Willebrand (VWD)

Profilassi e trattamento dell’emorragia o del sanguinamento chirurgico in pazienti con VWD, quando il solo trattamento con desmopressina (DDAVP) sia inefficace o controindicato.

Emofilia A (carenza congenita del FVIII)

Profilassi e trattamento dell’emorragia nei pazienti con emofilia A.

* La potenza del FVIII (UI) viene determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di Voncento come FVIII, prima dell’aggiunta dello stabilizzante, è approssimativamente pari a 70 UI di FVIII /mg di proteina.

** Prodotto dal plasma di donatori umani

*** L’attività del VWF:RCo viene determinata usando lo Standard dell’OMS per il VWF. L’attività specifica di Voncento come VWF, prima dell’aggiunta dello stabilizzante, è approssimativamente pari a 100 UI di VWF:RCo/mg di proteina.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento della malattia di VWD e dell’emofilia A deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disordini dell’emostasi.

La decisione che un singolo paziente possa utilizzare il prodotto a domicilio in caso di pazienti con VWD e con emofilia A, deve essere presa dal medico che deve inoltre assicurare al paziente un appropriato addestramento e monitorarne periodicamente la correttezza del trattamento domiciliare.

Il rapporto tra FVIII:C e VWF:RCo in un flaconcino è approssimativamente pari a 1:2.4.

Posologia

Malattia di von Willebrand

È importante calcolare la dose utilizzando il numero di Unità Internazionali (UI) di VWF:RCo specificato.

Generalmente, la somministrazione di 1 UI/kg di VWF:RCo determina un aumento del VWF:RCo in circolo pari a 0,02 UI/ml (2 %).

Devono essere raggiunti livelli di VWF:RCo > 0,6 UI /ml (60 %) e di FVIII:C > 0,4 UI/ml (40 %).

Al bisogno

Di norma, per il conseguimento dell’emostasi si raccomanda la somministrazione di 40-80 UI/kg di Fattore von Willebrand (VWF:RCo) corrispondenti a 20-40 UI di FVIII:C/kg di peso corporeo.

La somministrazione di una dose iniziale di 80 UI/kg di VWF:RCo può risultare necessaria soprattutto per pazienti con VWD di Tipo 3 in cui il mantenimento di livelli adeguati può richiedere il ricorso a dosi più elevate rispetto alle altre tipologie di VWD.

Prevenzione di emorragie in caso di intervento chirurgico

Per prevenire un eccessivo sanguinamento durante o dopo un intervento chirurgico la somministrazione deve iniziare 1-2 ore prima dell’intervento stesso.

Una dose adeguata deve poi essere ripetuta ogni 12-24 ore. La dose e la durata del trattamento dipendono dalla situazione clinica individuale del paziente, dal tipo e dalla gravità dell’emorragia e dai livelli di VWF:RCo e di FVIII:C.

Quando si usano preparati a base di VWF contenenti il FVIII, il medico deve tener presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo di FVIII:C. Per evitare un aumento incontrollato di FVIII:C, dopo 24-48 ore di trattamento sarebbe opportuno ridurre la dose e/o aumentare l’intervallo di tempo fra le somministrazioni oppure deve essere preso in considerazione l’uso di un prodotto a base di VWF contenente un basso livello di FVIII (vedere paragrafo 5.2).

Trattamento in profilassi

Per la profilassi a lungo termine nei pazienti con VWD, una dose di 25 – 40 UI VWF: RCo /kg di peso corporeo dovrebbe essere considerata con una frequenza di 1-3 volte alla settimana. Nei pazienti con sanguinamenti gastrointestinali o menorragia, intervalli più brevi o dosi più elevate possono essere necessari. La dose e la durata del trattamento dipenderanno dalla condizione clinica del paziente, così come dai suoi livelli plasmatici di VWF:RCo e FVIII:C.

Popolazione pediatrica con VWD

Trattamento del sanguinamento

Di solito 40-80 UI / kg di fattore di von Willebrand (VWF:RCo) corrispondente a 20 – 40 UI FVIII:C/kg di peso corporeo (p.c.) sono raccomandati nei pazienti pediatrici per il trattamento di una emorragia.

Trattamento in profilassi

Pazienti di età compresa tra i 12 e i 18 anni: Il dosaggio è basato sulle stesse linee guida usate per gli adulti.

Pazienti di età <12 anni: Sulla base dei risultati di uno studio clinico in cui i pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni hanno mostrato di avere una minore esposizione del VWF, una dose profilattica di 40 – 80 UI VWF: RCo /kg di peso corporeo da 1 a 3 volte a settimana dovrebbe essere considerata. (Vedere paragrafo 5.2).

La dose e la durata del trattamento dipenderanno dalla condizione clinica del paziente, così come dai suoi livelli plasmatici di VWF:RCo e FVIII:C.

Emofilia A

È importante calcolare la dose utilizzando il numero di UI di FVIII:C specificato.

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza di FVIII, dalla localizzazione e dall’entità dell’emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero delle unità di FVIII da somministrare è espresso in UI, con riferimento allo standard attualmente vigente dell’OMS per prodotti a base di FVIII. L’attività del FVIII nel plasma è espressa sia in percentuale (relativa al plasma umano normale) sia in UI (in conformità allo Standard Internazionale per il FVIII nel plasma).

1UI di FVIII è equivalente alla quantità di FVIII contenuta in lml di plasma umano normale. Trattamento su richiesta

Il calcolo della dose necessaria di FVIII è basato sul reperto empirico che 1 UI di FVIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività di FVIII nel plasma di circa il 2% dell’attività normale (recupero in vivo 2 UI/dl). La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula:

Unità richieste = peso corporeo [kg] x aumento desiderato di FVIII [% o UI/dl] x 0,5.

La quantità e la frequenza delle somministrazioni devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nel singolo caso.

Nel caso dei seguenti episodi emorragici, l’attività del FVIII non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (in % normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere impiegata come riferimento per il dosaggio nel caso di eventi emorragici o di interventi chirurgici:

Gravità dell’emorragia/Tipo di intervento chirurgico Livello richiesto di FVIII (% o UI/dl) Frequenza delle dosi (ore)/ Durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartrosi in fase iniziale, emorragia intramuscolare o della cavità orale20 – 40Ripetere l’infusione ogni 12- 24 ore per almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore, l’episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione.
Emartrosi più estesa, emorragia intramuscolare o ematomi30 – 60Ripetere l’infusione ogni 12- 24 ore per 3-4 giorni o più fino alla risoluzione del dolore e dell’invalidità acuta
Emorragie che mettono a rischio la vita60 – 100Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore, fino alla cessazione del rischio.
Chirurgia
Minore, estrazioni dentarie incluse30 – 60Ripetere l’infusione ogni 24 ore per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione.
Maggiore80 – 100 (pre- e postoperatorio)Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino al raggiungimento di un’adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno 7 giorni per mantenere una attività di FVIII compresa tra il 30-60% (UI/dl).

Nel corso del trattamento, è consigliabile eseguire un’appropriata determinazione dei livelli di FVIII per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo dell’analisi della coagulazione (attività plasmatica del FVIII). Singoli pazienti possono presentare variabilità nella propria risposta al FVIII, raggiungendo livelli differenti di recupero in vivo e manifestando differente emivita.

Trattamento in profilassi

Per la profilassi a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono da 20 a 40 UI di FVIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate.

Pazienti precedentemente non trattati

La sicurezza e l’efficacia di Voncento, in pazienti precedentemente non trattati, non sono ancora state stabilite.

Popolazione pediatrica con emofilia A

Il dosaggio, negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni, affetti da emofilia A, si basa sul peso corporeo ed è pertanto generalmente basato sulle stesse linee guida usate per gli adulti. In alcuni casi possono essere necessari intervalli più brevi tra i dosaggi o dosaggi superiori. La frequenza di somministrazione deve sempre essere orientata all’efficacia clinica nel singolo caso.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Voncento nei bambini <12 anni affetti da emofilia

A. Non vi sono dati disponibili.

Persone anziane

Per le persone anziane non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Metodo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Il prodotto deve essere ricostituito come descritto al paragrafo 6.6. La preparazione ricostituita deve essere iniettata/infusa lentamente per via endovenosa, ad una velocità confortevole per il paziente.

La velocità di iniezione o di infusione non deve eccedere i 6 ml/minuto. Tenere sotto osservazione il paziente per la comparsa di qualsiasi reazione immediata. Nel caso abbia luogo una qualsiasi reazione correlabile con la somministrazione di Voncento, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione a seconda delle condizioni cliniche del paziente (vedere anche sezione 4.4).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. . I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, devono interrompere immediatamente l’utilizzo del prodotto e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati di quali siano i primi segni di ipersensibilità, compresi: orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione ed anafilassi. In caso di shock devono essere osservate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

Sicurezza virale

Le misure standard per prevenire infezioni conseguenti all’uso di medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezione e l’adozione di procedure di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Ciò nonostante, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Tale concetto si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) e per il virus non-capsulato dell’epatite A (HAV).

Le misure adottate possono essere di limitato valore verso virus non-capsulati quali il parvovirus B19.

Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (per esempio anemia emolitica).

Per i pazienti che ricevono regolarmente/ripetutamente prodotti derivati da plasma umano contenenti fattore VIII/VWF, deve essere presa in considerazione l’opportunità di procedere ad un’appropriata vaccinazione (epatite A ed epatite B).

Si raccomanda vivamente che ogni volta che Voncento è somministrato ad un paziente sia registrato il nome ed il numero di lotto del prodotto allo scopo di mantenere una correlazione tra il paziente ed il lotto del prodotto somministrato.

Malattia di von Willebrand

Esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, in particolare in quei pazienti in cui sono noti fattori di rischio clinico o laboratoristico. Pertanto, i pazienti a rischio devono essere monitorati per accertare l’insorgenza dei primi segni di trombosi. Se è il caso, deve essere instaurato un regime di profilassi contro la tromboembolia venosa, in conformità alle vigenti raccomandazioni.

In caso di impiego di prodotti a base di VWF contenenti il FVIII, il medico deve tener presente che un trattamento protratto può determinare un aumento eccessivo del livello di FVIII:C. Nei pazienti che ricevono prodotti a base di VWF contenenti FVIII, i livelli plasmatici di FVIII:C devono essere monitorati per evitare un eccessivo aumento dei livelli plasmatici di FVIII:C, con conseguente aumento del rischio di eventi trombotici. Se richiesto, deve essere considerata l’opportunità di attuare provvedimenti antitrombotici (vedere anche paragrafo 5.2).

I pazienti con VWD, specialmente di Tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività plasmatica di VWF:RCo o se la dose necessaria somministrata non è in grado di controllare efficacemente l’emorragia, sarà opportuno effettuare un test appropriato in modo da accertare l’eventuale presenza di inibitori del VWF. Nei

pazienti con un alto titolo di inibitori, la terapia può rivelarsi non solo inefficace ma condurre anche a reazioni anafilattoidi e sarà opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Emofilia A

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il FVIII è una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Questi inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del FVIII e sono misurati in unità Bethesda (BU) per ml di plasma, utilizzando il test modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al FVIII ed è più elevato entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.

Casi di ricorrenza di inibitori (a basso titolo) sono stati osservati dopo il passaggio da un prodotto con FVIII ad un altro, in pazienti precedentemente trattati, con più di 100 giorni di esposizione e con anamnesi positiva allo sviluppo di inibitori. Pertanto, tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di inibitori se si passa ad una terapia alternativa.

In generale, tutti i pazienti trattati con il fattore VIII umano della coagulazione devono essere attentamente monitorati, mediante appropriate osservazioni cliniche e indagini di laboratorio, per lo sviluppo di inibitori. Se non vengono raggiunti i livelli plasmatici attesi di attività di Fattore VIII o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, bisogna testare l’eventuale presenza di inibitori del FVIII. Nei pazienti con elevati livelli di inibitore, la terapia con FVIII può rivelarsi non efficace per cui devono essere prese in considerazione altre misure terapeutiche. Il trattamento di questi pazienti deve essere effettuato sotto la direzione di medici esperti nella cura di pazienti con emofilia A e con inibitori del fattore VIII.

Complicanze da catetere

Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), dev’essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, comprendenti infezioni locali, batteriemia e trombosi della sede del catetere.

Contenuto di Sodio

Questo medicinale contiene fino a 29,50 mg (1,28 mmol) di sodio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in debita considerazione dai pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni indicate si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono state studiate interazioni del VWF e del FVIII con altri medicinali.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Voncento. Malattia di von Willebrand

Non è disponibile alcuna esperienza in merito al trattamento di donne in gravidanza o in allattamento. Voncento deve essere somministrato a donne con deficit di VWF, in gravidanza o durante l’allattamento, solo se espressamente indicato e tenendo in considerazione che la somministrazione conferisce un aumento del rischio di eventi emorragici in queste pazienti.

Emofilia A

Data la scarsa incidenza dell’emofilia A nelle donne, non è disponibile alcuna esperienza in merito al trattamento di donne in gravidanza o in allattamento.

Pertanto, Voncento deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se espressamente indicato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Voncento non influisce sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il trattamento con Voncenton egli adulti e negli adolescenti possono verificarsi i seguenti effetti indesiderati: Ipersensibilità o reazioni allergiche, eventi tromboembolici, piressia, mal di testa, disgeusia e livelli anormali dei test di funzionalità epatica. Inoltre i pazienti possono sviluppare inibitori verso i FVIII e VWF.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella presentata di seguito è stata elaborata secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA.

Le frequenze sono state valutate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione sistemica organica MedDRA Reazione avversa Frequenza
Disturbi del sangue e del sistema linfaticoInibizione FVIIIMolto raro
Inibizione VWFMolto raro
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità (tra cui tachicardia, dolore al petto, sensazione di malessere al torace e mal di schiena)Molto raro
Disturbi del sistema nervosoDisgeusiaMolto raro
Disturbi vascolariEventi tromboemboliciMolto raro
Disturbi in generale e alla sede di somministrazionePiressiaMolto raro
CefaleaMolto raro
IndaginiTest di funzionalità epatica anormaleMolto raro

Descrizione di selezionate reazioni avverse

Ipersensibilità (reazioni allergiche): sono state osservate ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono comprendere: angioedema, sensazione di bruciore e di puntura nel sito dell’iniezione, brividi, flush, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, senso di costrizione toracica (tra cui dolore al petto e sensazione di malessere al torace), dolore alla schiena, formicolio, vomito, dispnea) e in taluni casi può verificarsi un progressivo peggioramento fino ad anafilassi grave (incluso lo shock).

Inibizione FVIII: I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) nei confronti del FVIII. In tal caso, la condizione si manifesterà sotto forma di una risposta clinica insufficiente. Se ciò dovesse verificarsi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Non vi è esperienza derivante dagli studi clinici con Voncento nei pazienti precedentemente non trattati (PUPs). Pertanto, non sono attualmente disponibili dati validi relativi all’incidenza degli inibitori specifici rilevanti dal punto di vista clinico.

Inibizione VWF: I pazienti con VWD, specialmente di Tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori). In tal caso, la loro presenza sarà resa direttamente manifesta dall’inadeguatezza della risposta clinica. Tali anticorpi precipitanti possono presentarsi in concomitanza a reazioni anafilattiche. Pertanto, i pazienti che hanno avuto esperienze di reazioni anafilattiche devono essere valutati per la presenza di inibitori. In tutti i suddetti casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

Eventi tromboembolici: Nei pazienti con VWD, c’è il rischio di insorgenza di eventi tromboembolici, in particolare nei pazienti con fattori di rischio clinici o di laboratorio noti. Nei pazienti che ricevono prodotti a base di VWF contenenti FVIII, la presenza di elevati livelli plasmatici di FVIII:C può determinare il rischio di eventi tromboembolici (vedere anche paragrafo 4.4).

Per la sicurezza sugli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

È atteso che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Cinque casi di sovradosaggio sono stati riportati negli studi clinici. A questi casi non sono state associate reazioni avverse.

Il rischio di eventi tromboembolici non può essere escluso in caso di sovradosaggio maggiore, soprattutto nei pazienti con VWD.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antiemorragici: fattori della coagulazione del sangue, fattore von Willebrand e fattore VIII della coagulazione in combinazione.

Codice ATC: B02BD06

Malattia di von Willebrand

Il VWF derivato da plasma umano somministrato esogenamente si comporta nello stesso modo del VWF endogeno.

La somministrazione del VWF consente la correzione delle anomalie emostatiche nei pazienti che soffrono di deficit di VWF (VWD) a due livelli:

Il VWF ristabilisce l’adesione piastrinica al sub-endotelio vascolare del sito vascolare danneggiato (dato che si lega sia al sub-endotelio vascolare che alla membrana piastrinica), fornendo l’emostasi primaria, come dimostrato dalla riduzione del tempo di emorragia. Questo effetto si verifica immediatamente ed è noto che dipende in larga misura dal livello di polimerizzazione della proteina.

Il VWF produce una correzione ritardata della carenza associata di FVIII. Con la somministrazione endovenosa, il VWF si lega per via endogena al FVIII (che viene normalmente prodotto dal paziente) e, stabilizzando questo fattore, evita la sua rapida degradazione.

È per questo che la somministrazione del VWF puro (prodotto a base di VWF con un basso contenuto di FVIII) riporta il livello di FVIII:C alla normalità come effetto secondario dopo la prima infusione con un leggero ritardo.

La somministrazione di un prodotto a base di VWF contenente FVIII:C ripristina il livello di FVIII:C a livelli normali immediatamente dopo la prima infusione.

Emofilia A

Il FVIII derivato da plasma umano somministrato esogenamente si comporta nello stesso modo del FVIII endogeno.

Il complesso FVIII/VWF consiste di due molecole (FVIII e VWF) con diverse funzioni fisiologiche. Quando viene infuso in un paziente emofilico, il FVIII si lega al VWF nella circolazione sanguigna del paziente

Il FVIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X al fattore X attivato. Il Fattore X attivato converte la protrombina in trombina, che, a sua volta, converte il fibrinogeno in fibrina, consentendo la formazione di un coagulo.

L’emofilia A è una malattia ereditaria, legata al sesso, della coagulazione del sangue dovuta ai ridotti livelli di FVIII e provoca una emorragia profusa nelle articolazioni, muscoli o organi interni, sia spontaneamente sia in seguito a trauma accidentale o chirurgico. Con la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di FVIII aumentano, consentendo una temporanea correzione del fattore carente ed una correzione della tendenza alle emorragie.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Voncento nei pazienti affetti da emofilia A dalla nascita fino ai minori di 12 anni (vedere sezìone 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Fattore von Willebrand

La farmacocinetica di Voncento è stata valutata in pazienti affetti da VWD in condizioni non emorragiche.

Sulla base di uno studio di farmacocinetica con 12 soggetti ≥12 anni affetti da VWD, sono state osservate le seguenti proprietà farmacocinetiche relative a: VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB e FVIII:C:

VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB FVIII:C
parametroNMediaSDrangeNMediaSDrangeNMediaSDrangeNMediaSDrange
Recupero incremental e (kg/mL)120,0170,0020,01- 0,02120,0180,0020,01- 0,02120,0200,0040,02- 0,02120,0250,0060,02- 0,04
Emivita (h)813,79,26,1- 35,11218,34,011,4- 27,01216,04,69,4- 25,11028,015,77,7- 57,5
AUC0-72 (h*UI/mL)1217,79,712,7- 22,71237,813,322,6- 64,71224,88,814,8- 41,11134,016,213,2- 66,8
MRT (h)814,05,08,6- 25,51223,65,015,3- 33,61220,04,411,6- 28,61043,122,115,6- 85,1
Cmax (UI/mL)121,650,630,93- 3,36122,290,591,52- 3,66121,680,501,04- 2,66120,960,250,57- 1,32
Tmax (h)120,25 a0,25- 1,03120,25 a0,25- 1,00120,25 a0,25- 1,00121,00 a0,25- 30,00
Cmin (UI/mL)120,010,010,00- 0,03120,100,050,02- 0,17120,050,020,02- 0,09120,210,180,03- 0,59
Clearance totale (mL/(h*kg))126,091,663,06- 9,32123,570,692,61- 4,78123,530,892,32- 4,77111,330,590,62- 2,47
Vss (ml/kg)874,835,344,7- 158,01282,818,664,5- 128,41268,615,747,5- 93,71048,115,324,8- 72,9

a ediana

AUC = area sotto la curva; Cmax = concentrazione plasmatica massima; Cmin = concentrazione plasmatica minima; UI = unità internazionale; MRT = tempo medio di permanenza; N = numero di soggetti; SD = deviazione standard; Tmax = tempo alla concentrazione massima; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario; VWF: Ag = fattore di von Willebrand: Antigene; VWF: CB = fattore di von Willebrand: legante il collagene; VWF: RCo = fattore di Von Willebrand: cofattore della ristocetina, FVIII: C = Fattore VIII:Coagulante

Il contenuto relativo di multimeri di VWF HMW (ad alto peso molecolare) in Voncento è in media l’86% rispetto al plasma umano normale (NHP).

Emofilia A

La farmacocinetica di Voncento è stata valutata in pazienti affetti da Emofilia A in condizioni non emorragiche.

Sulla base di uno studio di farmacocinetica con 16 soggetti affetti da Emofilia A, sono state osservate le seguenti proprietà farmacocinetiche relative al FVIII:C

parametro FVIII:C
NMediaSDrange
Recupero incrementale (kg/mL)160,0210,0060,011-0,032
Emivita (h)1613,402,538,78-18,51
AUC0-48 (h*UI/mL)1613,793,797,04-21,79
MRT (h)1616,963,6811,29-26,31
Cmax (UI/mL)161,070,280,57-1,57
Tmax (h)160,810,940,42-4,03
Cmin (UI/mL)160,0600,0280,021-0,111
Clearance totale (mL/(h*kg))163,921,222,30-7,11
Vss (ml/kg)1665,3320,6535,07-113,06

AUC = area sotto la curva; Cmax = concentrazione plasmatica massima; Cmin = concentrazione plasmatica minima; UI = unità internazionale; MRT = tempo medio di permanenza; N = numero di soggetti; SD = deviazione standard; Tmax = tempo alla concentrazione massima; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario; FVIII:C = Fattore VIII:Coagulante

Popolazione pediatrica

Malattia di von Willebrand

I dati farmacocinetici nei pazienti con malattia di von Willebrand sono molto simili a quelli osservati nella popolazione adulta.

La PK alla dose singola di 80 UI VWF: RCo /kg di peso corporeo è stata valutata in soggetti pediatrici con meno di 12 anni con grave VWD (vedere tabella di seguito). Dopo l’infusione, le concentrazioni massime dei marcatori del VWF (VWF:RCo, VWF:Ag e VWF:CB) e del FVIII:C sono state raggiunte immediatamente con una media IR di 0,013-0,016 (IU/mL) /(UI/kg) per i marcatori del VWF e 0,017- 0,021 (UI/mL) /(UI/kg) per il FVIII:C. Il tempo di dimezzamento (t1/2) dei marcatori del VWF era tra 9,7 e 12,9 h mentre il FVIII:C aveva un t1/2 più lungo di circa 18 h per effetto plateau che può rappresentare l’effetto netto di diminuzione dei livelli di FVIII esogeno, combinato con l’aumento endogeno dei livelli di FVIII. I parametri farmacocinetici della valutazione ripetuta della PK erano simili a quelli della PK iniziale. L’esposizione e l’eliminazione di Voncento erano confrontabili tra soggetti <6 anni e 6-12 anni.

Parametri farmacocinetici iniziali baseline-adjusted di VWF e FVIII:C in soggetti <6 anni (N = 9) e 6-12 anni (N = 5)

VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB FVIII:C
ParametroNMedia (SD)NMedia (SD)NMedia (SD)NMedia (SD)NMedia (SD)NMedia (SD)NMedia (SD)NMedia (SD)
< 6 years6-12 years< 6 years6-12 years< 6 years6-12 years< 6 years6-12 years
Recupero Incrementale (kg/mL)90.013 (0.003)50.015 (0.003)90.013 (0.003)50.016 (0.003)90.013 (0.002)50.014 (0.002)80.021 (0.012)50.017 (0.007)
Emivita (h)512.9 (8.1)310.4 (1.7)812.0 (4.6)510.8 (1.4)810.6 (2.7)59.7 (2.0)419.4 (1.2)317.0 (13.7)
AUC0-72(h*IU/mL)98.9 (4.6)510.1 (4.7)919.5 (7.1)522.1 (3.6)916.2 (3.9)515.8 (2.8)816.4 (7.7)317.7 (14.5)
MRT (h)517.3 (12.3)311.5 (2.6)815.4 (7.0)513.5 (1.7)813.0 (4.0)512.0 (2.4)426.0 (1.9)322.3 (19.7)
Cmax (IU/mL)91.03 (0.23)51.18 (0.26)91.60 (0.22)51.83 (0.43)91.49 (0.27)51.41 (0.25)80.73 (0.31)50.60 (0.27)
Tmax (h) †90.55 (0.04)50.56 (0.04)90.55 (0.04)50.56 (0.04)90.55 (0.04)50.56 (0.04)84.25 (7.84)50.56 (0.04)
Clearance totale(mL/(h*kg)58.91 (5.79)37.33 (1.24)86.84 (3.60)54.83 (0.25)87.27 (2.42)56.28 (0.74)42.52 (1.13)310.6 (13.5)
Vss (mL/kg)5102.8 (32.2)382.3 (10.5)889.0 (24.4)564.8 (6.6)887.4 (14.4)574.9 (15.9)465.2 (27.9)397.4 (42.6)

AUC = area sotto la curva; Cmax = concentrazione plasmatica massima; Cmin = concentrazione plasmatica minima; UI = unità internazionale; MRT = tempo medio di permanenza; N = numero di soggetti; SD = deviazione standard; Tmax = tempo per raggiungere la concentrazione massima; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario; VWF:Ag = Fattore von Willebrand:Antigene; VWF:CB = Fattore von Willebrand:Legante Collagene; VWF:RCo = Fattore von Willebrand:Cofattore della Ristocetina, FVIII:C = Fattore VIII:Coagulante

Emofilia A

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con emofilia A di età inferiore ai 12 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Voncento contiene come principi attivi il FVIII e il VWF i quali derivano dal plasma umano e la cui azione è analoga a quella dei costituenti plasmatici endogeni. A seguito dello sviluppo di anticorpi conseguenti all’applicazione di proteine umane eterologhe, non è logicamente possibile – nei tradizionali modelli animali – l’effettuazione di studi preclinici (tossicità cronica, cancerogenicità e mutagenicità), basati sulla somministrazione ripetuta del prodotto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polvere:

Calcio cloruro, albumina umana, sodio cloruro, sodio citrato, saccarosio, trometamolo

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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A causa della mancanza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, diluenti, solventi, tranne quelli citati nel paragrafo 6.1.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

Dopo ricostituzione il prodotto ha dimostrato stabilità fisico-chimica per 8 ore a temperatura ambiente (non superiore a 25°C). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Se non somministrato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 ° C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperature superiori ai 25 °C.

Non congelare. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezionamento primario

Polvere (1000 UI/2400UI) in un flaconcino (di vetro tipo I), con tappo (di gomma) un disco (di plastica) e una ghiera (di alluminio).

10 ml di solvente in un flaconcino (di vetro di tipo I), con tappo (di gomma) un disco (di plastica) e una ghiera (di alluminio).

Presentazione

Confezione con 1000 UI/2400 UI: 1 flaconcino con polvere

1 flaconcino con solvente

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni generali

La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Dopo il filtraggio/prelievo (vedere dì seguìto) il prodotto ricostituito, prima della somministrazione, deve essere ispezionato visivamente per individuare l’eventuale presenza di particelle o di alterazioni di colore. Non usare soluzioni torbide o contenenti particelle o depositi. Ricostituzione e prelievo devono essere effettuati in condizioni asettiche.

Ricostituzione

Portare il solvente a temperatura ambiente. Accertarsi che le ghiere di protezione a strappo dei flaconcini con la polvere e con il solvente siano rimossi e che i tappi vengano disinfettati con una soluzione antisettica, attendendo che questa si sia asciugata prima di aprire la confezione di Mix2Vial.

1 1.
Aprire la confezione Mix2Vial staccando il coperchio.
Non estrarre il Mix2Vial
dalla confezione blister!
2 2.
Posizionare il flaconcino del solvente su una superficie piana e pulita, tenendo il flacone ben fermo.
Prendere il Mix2Vial insieme con tutta la confezione e spingere la parte blu terminale nel tappo del flaconcino contenente il solvente.
3 3.
Rimuovere con cura la confezione dal set Mix2Vial tenendola dal bordo, e tirando verticalmente verso l’alto.
Assicurarsi di estrarre solo la confezione blister e non il set Mix2Vial
4 4.
Posizionare il flacone del prodotto su una superficie piana e stabile.
Capovolgere il flaconcino con il solvente Mix2Vial allegato e spingere la punta dell’adattatore trasparente verso il basso attraverso il tappo del flaconcino del prodotto.
Il solvente fluirà automaticamente nel flacone contenente il prodotto.
5 5.
Con una mano afferrare il prodotto dal lato del set Mix2Vial e con l’altra mano afferrare il lato con il solvente e svitare con cura in senso antiorario, in due pezzi, il set al fine di evitare un eccessivo accumulo di schiuma durante la dissoluzione del prodotto.
Eliminare il flaconcino solvente con l’adattatore blu Mix2Vial collegato.
6 6.
Roteare delicatamente il flacone del prodotto con l’adattatore trasparente collegato fino a quando la sostanza è completamente sciolta.
Non agitare.
7 7.
Aspirare aria in una siringa sterile, vuota.
Tenendo il flaconcino del prodotto in posizione verticale, collegare la siringa al raccordo Luer Lock del Mix2Vial avvitando in senso orario.
Iniettare l’aria nel flacone.
8 8.
Mantenendo premuto lo stantuffo della siringa, capovolgere il sistema sottosopra e aspirare la soluzione nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente.
9 9.
Ora che la soluzione è stata trasferita nella siringa, afferrare saldamente il corpo della siringa (tenendo lo stantuffo della siringa rivolta verso il basso) e scollegare l’adattatore trasparente Mix2Vial dalla siringa svitando in senso antiorario.

Per l’iniezione di Voncento devono essere utilizzati solo i set di somministrazione forniti poiché può verificarsi un fallimento del trattamento conseguente all’assorbimento del FVIII alle superfici interne di alcuni dispositivi di iniezione/infusione.

Nel caso siano richiesti grandi volumi di Voncento, è possibile mettere insieme diversi flaconcini di Voncento tramite un set di infusione disponibile in commercio (ad esempio una pompa a siringa per somministrazione endovenosa di farmaci). Tuttavia, in questi casi la soluzione inizialmente ricostituita di Voncento non deve essere ulteriormente diluita.

Somministrare la soluzione lentamente per via endovenosa (vedere paragrafo 4.2), assicurandosi che non penetri sangue nella siringa contenente il prodotto.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Str. 76

35041 Marburg Germany

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/13/857/004

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data di prima autorizzazione: 12 agosto 2013

10.0 Data di revisione del testo

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18/09/2015

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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