Venital: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Venital

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Venital: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Venital: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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VENITAL50 g/l Soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Immunoglobulina umana normale (IVIg). Un ml di soluzione contiene:

Immunoglobulina umana normale………………………..50mg (purezza: almeno il 95% di IgG)

Un flaconcino da 20 ml contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale Un flaconcino da 50 ml contiene: 2,5 g di immunoglobulina umana normale Un flaconcino da 100 ml contiene: 5 g di immunoglobulina umana normale Un flaconcino da 200 ml contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi):

IgG1 62,1 %
IgG2 34,8 %
IgG3 2,5 %
IgG4 0,6 %

Il contenuto massimo di IgA è 50 microgrammi/ml. Prodotto da plasma di donatori umani.

Eccipienti con effetti noti:

Il prodotto contiene 100mg di maltosio per ml.

Questo prodotto medicinale contiene 3 mmol/litro (o 69 mg) di sodio. Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a regime sodico controllato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione per infusione.

La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente, incolore o giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:

Sindromi da immunodeficienza primaria con produzione di anticorpi compromessa (vedere ìl paragrafo 4.4).

Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica che non hanno risposto alla profilassi antibiotica.

Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau che non hanno risposto alla vaccinazione antipneumococcica.

Ipogammaglobulinemia in pazienti che hanno subito un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti. Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni)in:

Trombocitopenia immune primaria (ITP), in pazienti ad alto rischio di sanguinamenti o prima di interventi chirurgici per correggere la conta piastrinica.

Sindrome di Guillain Barrè.

Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP).

Malattia di Kawasaki.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia sostitutiva deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dell’immunodeficienza.

Posologia

La dose e lo schema posologico dipendono dall’indicazione.

Nella terapia sostitutiva la dose deve essere personalizzata per ogni paziente in base alla farmacocinetica ed alla risposta clinica. I seguenti schemi posologici possono essere usati come riferimento.

Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria

Il regime posologico deve indurre il raggiungimento di un livello base di IgG (misurato prima della successiva infusione) di almeno 5 – 6 g/l. Dall’inizio della terapia, sono necessari da 3 a 6 mesi per raggiungere un equilibrio.

La dose iniziale raccomandata è di 0,4 – 0,8 g/kg in unica somministrazione, seguiti da almeno 0,2 g/kg somministrati ogni 3-4 settimane.

La dose richiesta per raggiungere un livello base di 5-6 g/l è nell’ordine di 0,2 – 0,8 g/kg/mese. L’intervallo tra le dosi varia da 3 a 4 settimane dopo che si è raggiunto lo stato stazionario.

I livelli base devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni.

Può essere necessario aumentare la dose e raggiungere livelli base più elevati per ridurre la frequenza di infezioni.

Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica che non hanno risposto alla profilassi antibiotica; ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau che non hanno risposto alla vaccinazione antipneumococcica; AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti.

La dose raccomandata è 0,2 – 0,4 g/kg ogni 3 – 4 settimane.

Ipogammaglobulinemia in pazienti che hanno subito un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

La dose raccomandata è di 0,2 – 0,4 g/kg ogni 3 – 4 settimane. I livelli base devono essere mantenuti superiori a 5 g/l.

Trombocitopenia immune primaria

Esistono due schemi di trattamento alternativi:

• 0,8 – 1 g/kg somministrati il giorno1; questa dose può essere ripetuta una volta entro tre giorni;

• 0,4 g/kg al giorno per 2 – 5 giorni.

Il trattamento può essere ripetuto in caso di ricadute.

Sindrome di Guillain Barré

0,4 g/kg/die per 5 giorni.

Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP)

Dose iniziale: 2g/kg in 4 giorni consecutivi; si raccomanda di somministrare la dose iniziale ogni 3-4 settimane fino a che non viene raggiunto il massimo beneficio.

Dose di mantenimento: viene definita dal medico curante; una volta raggiunto il massimo beneficio, si raccomanda di ridurre la dose e di regolare la frequenza di somministrazione finché la minima dose efficace di mantenimento non viene identificata.

La dose iniziale risulta ben tollerata fino a 7 cicli di trattamento consecutivi effettuati in un periodo di 6 mesi.

Malattia di Kawasaki

1,6 – 2,0 g/kg devono essere somministrati in dosi suddivise nel corso di 2 – 5 giorni o 2,0 g/kg in dose singola. I pazienti devono ricevere un trattamento concomitante con acido acetilsalicilico.

Le dosi raccomandate sono riassunte nella seguente tabella:

Indicazione Dose Frequenza delle iniezioni
Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria– dose iniziale: 0,4 – 0,8 g/kgogni 3 – 4 settimane per ottenere livelli base di IgG di almeno 5 – 6 g/l
– dosi successive: 0,2 – 0,8 g/kg
Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza secondaria0,2 – 0,4 g/kgogni 3 – 4 settimane per ottenere livelli base di IgG di almeno 5 – 6 g/l
AIDS congenito0,2 – 0,4 g/kgogni 3 – 4 settimane ogni 3 – 4 settimane per ottenere un livello base di IgG superiore a 5 g/l
Ipogammaglobulinemia (< 4 g/l) in pazienti che hanno subito un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.0,2 – 0,4 g/kg
Immunomodulazione:
Trombocitopenia immune primaria0,8 – 1 g/kg oppure 0,4 g/kg/dieil giorno 1, possibilmente ripetendo unavolta entro tre giorni per 2 – 5 giorni
Sindrome di Guillain Barré0,4 g/kg/dieper 5 giorni
Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP)*– doseiniziale 2 g/Kgin 4 giorni consecutivi ogni 3-4 settimane Da adattare alle esigenze dei pazienti, vedi sopra in dosi suddivise nel corso di 2 – 5 giorni, in associazione con acido acetilsalicilico
– dose di mantenimento
Malattia di Kawasaki1,6 – 2 g/kg oppure 2 g/kgin dose singola, in associazione con acido acetilsalicilico

*Il dosaggio è basato su quello utilizzato nello studio clinico condotto con Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL. (Si rimanda al paragrafo 5.1)

Anziani

L’esperienza in soggetti di età superiore ai 65 anni è limitata.

Popolazione pediatrica

La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non è diversa da quella degli adulti poiché la posologia per ciascuna indicazione è data per peso corporeo e aggiustata in base all’esito clinico delle suddette condizioni.

CIDP

A causa della rarità della malattia e, conseguentemente, dell’esiguo numero complessivo di pazienti, l’esperienza nell’utilizzo di immunoglobuline endovenose in bambini affetti da CIDP è limitata; pertanto, sono disponibili solo dati di letteratura. Tuttavia, i dati pubblicati sono concordi nel dimostrare che il trattamento con IVIg è ugualmente efficace nell’adulto e nel bambino, in linea con quanto avviene per le indicazioni riconosciute per le IVIg.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

L’immunoglobulina umana normale deve essere infusa per via endovenosa ad una velocità iniziale di 0,46 – 0,92 ml/kg/h (10 – 20 gocce al minuto) per 20 – 30 minuti. Se ben tollerata (vedere il paragrafo 4.4), la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 1,85 ml/kg/h (40 gocce/minuto).

Nei pazienti affetti da PID che tollerano bene la velocità di infusione di 0.92 ml/kg/h, la velocità di amministrazione può essere aumentata gradualmente a 2 ml/kg/h, 4 ml/kg/h, fino ad un massimo di 6 ml/kg/h, ogni 20-30 minuti e solo se il paziente tollera bene l’infusione.

In generale, il dosaggio e la velocità di infusione devono essere singolarmente adattati in base alle esigenze del paziente. A seconda del peso corporeo, del dosaggio e dell’insorgenza di reazioni avverse, il paziente potrebbe non raggiungere la massima velocità di infusione. In caso di reazione avversa, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e deve essere ripresa applicando la velocità più appropriata per il paziente.

Vedere anche il paragrafo 6.6.

Popolazioni speciali

Nei pazienti pediatrici (0-18 anni) and negli anziani (> 64 anni), la velocità iniziale di somministrazione deve essere di 0,46 – 0,92 ml/kg/hr (10 – 20 gocce al minuto) per 20-30 minuti. Se ben tollerata e sulla base delle condizioni cliniche del paziente, la velocità di infusione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 1,85 ml/kg/hr (40 gocce/minuto).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere ìl paragrafo 4.4).

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, specialmente nei pazienti con anticorpi anti-IgA.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Questo prodotto contiene 100 mg di maltosio per ml come eccipiente. L’interferenza del maltosio con i test della glicemia può portare ad una sovrastima dei valori di glucosio e, di conseguenza, ad una non adeguata somministrazione di insulina, che può causare uno stato di ipoglicemia con rischio di vita e la morte del paziente. Inoltre, i casi di reale ipoglicemia possono non essere trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati. Per ulteriori dettagli vedere il paragrafo 4.5. Per l’insufficienza renale acuta vedere sotto.

Alcune gravi reazioni avverse possono essere correlate alla velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata al paragrafo 4.2 deve essere strettamente seguita. I pazienti devono essere rigorosamente monitorati ed attentamente osservati per qualsiasi sintomo durante l’intero periodo dell’infusione.

Alcune reazioni avverse possono manifestarsi più frequentemente:

in caso di alta velocità di infusione

in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta o, in casi rari, quando è stato cambiato il tipo di prodotto a base di immunoglobulina umana normale o quando c’è stato un lungo intervallo dalla precedente infusione.

Potenziali complicazioni possono essere spesso evitate assicurandosi:

che i pazienti non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale somministrando all’inizio il prodotto lentamente (velocità di infusione 0,46 – 0,92 ml/kg/h);

che i pazienti siano controllati attentamente per qualunque sintomo durante il periodo di infusione. In particolare, i pazienti che ricevono per la prima volta immunoglobulina umana normale, i pazienti che hanno cambiato tipo di prodotto a base di IVIg e i pazienti per i quali è trascorso un lungo intervallo di tempo dalla precedente infusione, devono essere controllati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per individuare potenziali segnali di reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

In caso di reazione avversa, la velocità di somministrazione deve essere ridotta o l’infusione deve essere interrotta. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa.

In caso di shock, deve essere eseguito il trattamento medico standard per lo shock.

In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:

una adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IVIg

il controllo del volume urinario

il controllo del livello di creatinina sierica

di evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa.

Ipersensibilità

Vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono verificarsi in pazienti con anticorpi anti-IgA.

VENITAL non è indicato nei pazienti con deficit selettivo di IgA quando il deficit di IgA è l’unica anomalia di interesse.

Raramente, l’immunoglobulina umana normale può causare un calo della pressione del sangue con reazione anafilattica, anche in pazienti che hanno tollerato trattamenti precedenti con immunoglobulina umana normale.

Tromboembolismo

Esistono evidenze cliniche che dimostrano una relazione tra la somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici come infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (incluso l’ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda che si presume siano correlati ad un aumento relativo della viscosità del sangue dovuto ad un elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio. Bisogna essere cauti nella prescrizione e nell’infusione di IVIg in pazienti obesi ed in pazienti con fattori di rischio pre-esistenti per eventi trombotici (come età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattie vascolari o episodi trombotici, pazienti con disordini trombofilici ereditari o acquisiti, pazienti immobilizzati per un periodo prolungato, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con malattie che aumentano la viscosità del sangue).

In pazienti a rischio per reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla minima velocità di infusione e dose praticabili.

Insufficienza renale acuta

In pazienti che hanno ricevuto IVIg sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Nella maggior parte dei casi, i fattori di rischio sono stati identificati ed includono insufficienza renale pre-esistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, somministrazione concomitante di medicinali nefrotossici o età superiore a 65 anni.

In caso di alterazioni della funzione renale deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con IVIg.Anche se casi di disfunzione renale e di insufficienza renale acuta sono stati messi in relazione con l’uso di molti prodotti medicinali a base di IVIg contenenti vari eccipienti come il saccarosio, il glucosio e il maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentano un’altissima percentuale del numero complessivo.Nei pazienti a rischio può essere preso in considerazione l’uso di prodotti a base di IVIg che non contengono questi eccipienti. VENITAL contiene maltosio (vedere glì eccìpìentì al paragrafo 6.1).

Nei pazienti a rischio per insufficienza renale acuta,i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla più bassa velocità di infusione e dose praticabili.

Sindrome da meningite asettica (AMS)

La sindrome da meningite asettica può manifestarsi in combinazione con il trattamento con IVIg. L’interruzione del trattamento con IVIg ha portato alla risoluzione dell’AMS entro alcuni giorni, senza conseguenze. Generalmente la sindrome inizia dopo un periodo che varia da diverse ore a 2 giorni dal trattamento con IVIg. Gli studi sul liquido cerebrospinale spesso sono positivi per pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3, soprattutto granulociti, e livelli di proteine elevati, fino a diverse centinaia di mg/dl.

L’AMS si può manifestare più frequentemente in associazione con alte dosi di IVIg (2 g/kg).

Anemia emolitica

I prodotti a base di IVIg possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che possono agire come emolisine ed indurre il rivestimento in vivo dei globuli rossi con le immunoglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, l’emolisi. L’anemia emolitica può svilupparsi a seguito della terapia con IVIg a causa dell’aumentato sequestro dei globuli rossi. I pazienti che ricevono IVIg devono essere sottoposti a monitoraggio per la rilevazione di segni clinici e sintomi di emolisi. (Vedere ìl paragrafo 4.8).

Interferenze con i test sierologici

Dopo l’infusione di immunoglobulina, l’aumento transitorio di vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può dare risultati falsamente positivi nei test sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari, es. A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi dei globuli rossi, per esempio il test diretto dell’antiglobulina (DAT, test di Coombs diretto).

Agenti trasmissibili

Misure standard per prevenire le infezioni conseguenti all’uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle donazioni individuali e dei pool plasmatici per specifici marcatori di infezione e l’inclusione di step di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus.

Ciò nonostante, quando si somministrano specialità medicinali preparate da sangue o plasma umano non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò si applica anche a virus e altri patogeni emergenti o sconosciuti.

Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus con involucro lipidico come HIV, HBV e HCV e per i virus senza involucro come HAV.

Le misure adottate hanno un valore limitato contro i virus senza involucro lipidico come il parvovirus B19.

C’è un’esperienza clinica rassicurante in merito all’assenza di trasmissione dell’epatite A e del parvovirus B19 con le immunoglobuline e si può presumere che il contenuto di anticorpi apporti un importante contributo alla sicurezza virale.

Si raccomanda fortemente ogni volta che si somministra VENITAL ad un paziente,di registrare il nome ed il numero di lotto, in modo tale da mantenere la tracciabilità tra il paziente ed il lotto del prodotto.

Popolazione pediatrica

Casi di glicosuria sono stati riportati in pazienti pediatrici dopo somministrazione di Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL. Questi eventi sono abitualmente leggeri e transitori senza segni clinici.

Ig VENA, così come VENITAL (stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa), contiene 100 mg di maltosio per ml come eccipiente. Nei tubuli renali, il maltosio è idrolizzato a glucosio, il quale viene riassorbito e, in generale, escreto nelle urine solo in piccola parte. Il riassorbimento del glucosio è un meccanismo dipendente dall’età. L’aumento transitorio del maltosio nel plasma può superare la capacità del rene di riassorbire lo zucchero e risultare in un test positivo del glucosio nelle urine.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Vaccini a virus vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobulina può alterare per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi, l’efficacia dei vaccini a virus vivi attenuati come quelli per il morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo prodotto, deve trascorrere un intervallo di tre mesi prima della vaccinazione con vaccini a virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questo indebolimento della risposta può durare anche fino ad un anno. Quindi nei pazienti che ricevono il vaccino del morbillo deve essere controllato il livello degli anticorpi.

Test della glicemia

Alcuni sistemi di misurazione della glicemia (per esempio, quelli basati sulla glucosio deidrogenasi pirrolochinolina chinone (GDH-PQQ) o sul metodo colorimetrico della glucosio-ossidoreduttasi) riconoscono falsamente il maltosio (100 mg/ml) contenuto in VENITAL come glucosio. Questo può risultare in una lettura di valori di glicemia falsamente elevati durante l’infusione e per un periodo di circa 15 ore successivamente alla fine dell’infusione e, conseguentemente, in una inadeguata somministrazione di

insulina, causando un pericolo di vita o addirittura una fatale ipoglicemia. Inoltre, casi di reale ipoglicemia possono non essere trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati. Di conseguenza, durante la somministrazione di VENITAL o di altri prodotti parenterali contenenti maltosio, la misurazione della glicemia deve essere fatta con metodi glucosio-specifici.

Le istruzioni d’uso del sistema per la misurazione della glicemia, incluse quelle delle strisce reattive, devono essere attentamente controllate per stabilire se il sistema è appropriato per l’utilizzo nei pazienti trattati con prodotti parenterali contenenti maltosio. Qualora ci fossero dubbi, contattare il produttore del sistema di misurazione per determinare l’appropriatezza d’impiego in concomitanza d’uso di prodotti parenterali contenenti maltosio.

Popolazione pediatrica

Sebbene non siano stati condotti studi specifici d’interazione nella popolazione pediatrica, non si attendono differenze rispetto ai pazienti adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

La sicurezza d’uso di questo medicinale durante la gravidanza umana non è stata stabilita in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrato con cautela in donne gravide o in madri che allattano. È stato dimostrato che i prodotti a base di IVIg attraversano la placenta in modo crescente durante il terzo trimestre di gravidanza.

L’esperienza clinica con le immunoglobuline indica che non sono da aspettarsi effetti dannosi sul decorso della gravidanza o sul feto e sul neonato.

Allattamento

Le immunoglobuline sono escrete nel latte e possono contribuire alla protezione del neonato da patogeni che attraversano la mucosa.

Fertilità

L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non si devono attendere effetti dannosi sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere alterata da alcune reazioni avverse associate a VENITAL. I pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono aspettare la loro risoluzione prima di guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Occasionalmente si possono manifestare reazioni avverse come: brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgie, calo della pressione del sangue e dolore lombare di moderata intensità.

Raramente le immunoglobuline umane normali possono causare un improvviso calo della pressione del sangue, ed in alcuni casi isolati, shock anafilattico anche quando il paziente non abbia mostrato ipersensibilità a precedenti somministrazioni.

Casi di meningite asettica reversibile e casi rari di reazioni cutanee transitorie sono stati osservati con l’uso di immunoglobulina umana normale. Reazioni emolitiche reversibili sono state osservate soprattutto in pazienti con gruppi sanguigni A,B, e AB. Raramente, dopo il trattamento con alte dosi di IVIg si può sviluppare anemia emolitica che rende necessaria una trasfusione (vedere anche il paragrafo 4.4).

Sono stati osservati aumento del livello sierico di creatinina e/o insufficienza renale acuta.

Molto raramente: reazioni tromboemboliche come infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda.

La sicurezza relativa all’utilizzo del medicinale è stata valutata in quattro studi clinici, durante i quali è stato somministrato il medicinale Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL, per un totale di 1189 infusioni. Lo studio CIDP ha coinvolto 24 pazienti con Poliradicoloneuropatia Cronica Infiammatoria Demielinizzante (CIDP) che hanno ricevuto Ig VENA, per un totale di 840 infusioni somministrate. Nello studio clinico PID, sono stati reclutati 16 pazienti con Immunodeficienza Primaria (PID), i quali hanno ricevuto un totale di 145 infusioni di Ig VENA. Lo studio ITP ha interessato 15 soggetti con Trombocitopenia Immune Primaria (ITP) per un totale di 80 infusioni di Ig VENA somministrate. Nello studio ID/ITP, 43 pazienti affetti da Immunodeficienza (ID) o Trombocitopenia Immune Primaria (ITP) sono stati arruolati ed hanno ricevuto Ig VENA (stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL) per un totale di 124 infusioni.

Elenco delle Reazioni Avverse

Le tabelle seguenti sono state stilate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e livello termine preferito).

La Tabella 1 presenta le reazioni avverse avvenute durante gli studi clinici (eseguiti con Ig VENA – analogo quali-quantitativo di VENITAL) e la Tabella 2 presenta le reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing.

Le frequenze sono state valutate sulla base delle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1,000, <1/100); raro (≥1/10,000, <1/1,000) e molto raro (<1/10,000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le frequenze delle reazioni avverse avvenute duranti gli studi clinici sono calcolate sulla base della percentuale per numero di infusioni (N° complessivo di infusioni nei 4 studi: 1189).

Tabella 1Frequenza delle Reazioni Avverse durante gli Studi Clinici
Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA(SOC) Termine Preferito secondo MedDRA (PT) Frequenza (N° di ADRs/N° di infusioni)
Patologie gastrointestinaliNauseaRaro
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAsteniaRaro
AffaticamentoRaro
PiressiaRaro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoDolore dorsaleNon Comune
MialgiaRaro
Patologie del sistema nervosoCefaleaRaro
SonnolenzaRaro
Tabella 2Reazioni Avverse durante l’esperienza post-marketing
Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA (SOC) Reazioni avverse (Termine MedDRA Preferito) Frequenza
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheEmbolia polmonarenon nota
Patologie del sistema nervosoAccidente cerebrovascolarenon nota
Cefaleanon nota
Capogironon nota
Patologie cardiacheInfarto miocardiconon nota
Patologie vascolariTrombosi venosa profondanon nota
Embolianon nota
Ipotensionenon nota
Disturbi del sistema immunitarioShock anafilatticonon nota
Ipersensibilitànon nota
Patologie renali e urinarieInsufficienza renaleacutanon nota
Infezioni ed infestazioniMeningite asetticanon nota
Patologie del sistema emolinfopoieticoEmolisinon nota
Anemia emoliticanon nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoReazione della cutenon nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoArtralgianon nota
Dolore dorsalenon nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionePiressianon nota
Brividinon nota
Patologie gastrointestinaliVomitonon nota
Nauseanon nota
Esami diagnosticiPressione arteriosa ridottanon nota
Creatinina ematica aumentatanon nota

Per la sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quelle negli adulti.

Una glicosuria transitoria è stata osservata dopo somministrazione di Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL. Questo evento potrebbe essere dovuto al maltosio contenuto in Ig VENA, così come in VENITAL, ed alla diversa capacità dei tubuli renali di riassorbire il glucosio, che è un meccanismo età-dipendente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web:

www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Il sovradosaggio può portare ad un sovraccarico di liquidi e ad iperviscosità, particolarmente nei pazienti a rischio, inclusi pazienti anziani o pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Popolazione pediatrica

Nessuna differenza è attesa nella popolazione pediatrica (0-18 anni).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline, umane normali, per somministrazione endovascolare.

Codice ATC: J06BA02.

L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi.

L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. E’di solito preparata da un pool di plasma proveniente da non meno di 1000 donazioni. Ha una distribuzione di sottoclassi di immunoglobuline G strettamente proporzionale a quella nel plasma umano nativo. Dosi adeguate di questa specialità medicinale possono riportare alla normalità livelli di immunoglobuline G abnormemente bassi.

Il meccanismo d’azione nelle indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è pienamente chiarito, ma include effetti immunomodulatori.

Popolazione pediatrica

Dati pubblicati relativi a studi di sicurezza ed efficacia non hanno dimostrato differenze significative tra adulti e bambini affetti dalla medesima patologia.

Efficacia clinica e sicurezza

Sono stati condotti 4 studi clinici con Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL: tre studi riguardanti l’efficacia e la sicurezza in pazienti affetti da Immunodeficienza Primaria (PID), Trombocitopenia Immune Primaria (ITP) e Poliradicoloneuropatia Cronica Infiammatoria Demielinizzante (CIDP); e uno studio sulla sicurezza e la tollerabilità di Ig VENA somministrata con velocità di infusione crescenti in pazienti con Immunodeficienza (ID) e ITP.

Uno studio di fase III, prospettico, aperto, in pazienti con sindromi da Immunodeficienza Primaria (KB027) ha valutato il profilo farmacocinetico di Ig VENA (stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL) come obiettivo primario. Efficacia terapeutica, in termini di profilassi per episodi di infezione, e sicurezza, in termini tollerabilità a breve termine, sono stati identificati come obiettivi secondari. Quindici pazienti dei 16 arruolati, di età 28-60 anni, sono stati valutati per l’efficacia e trattati per 24 settimane con Ig VENA (totale di infusioni: 145). Il profilo farmacocinetico di Ig VENA ha mostrato un’emivita, ragionevolmente in accordo ai dati riportati in letteratura, di 26.4 giorni. Un paziente ha sviluppato polmonite dopo 18 settimane di terapia con Ig VENA, avendo, però, sofferto di infezioni polmonari severe anche nei 10 anni precedenti. Nessuna infezione seria è stata riportata negli altri pazienti arruolati.

I dati ottenuti con lo studio KB028 indicano che Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL, è sicuro ed efficace nel trattamento di sindromi da Immunodeficienza Primaria.

Lo studio ITP (KB027) è stato uno studio di fase III, aperto, prospettico, per la valutazione dell’efficacia e della tollerabilità di Ig VENA (stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL) in pazienti adulti con porpora trombocitopenica cronica idiopatica. L’obiettivo primario è stato la valutazione dell’incremento della conta piastrinica. Gli obiettivi secondari sono stati: la riduzione degli eventi emorragici, la durata della risposta piastrinica e l’incidenza degli eventi avversi. Quindici pazienti hanno ricevuto una dose totale di 2 g/kg ciascuno, suddivisa in 5 infusioni giornaliere di 400 mg/kg su giorni consecutivi. Un secondo ciclo di 2 g/kg per peso corporeo è stato dato ad un paziente nei primi 14 giorni. Il numero totale di infusioni applicate è stato di 80 infusioni.

Tutti i pazienti arruolati hanno raggiunto una conta piastrinica di ≥ 50×109/L, eccetto uno che ha ricevuto il secondo ciclo di terapia ma che non ha raggiunto la conta piastrinica in obiettivo (tasso di risposta 93.3%, 90% CI da 68.1 a 99.8). Nessun evento avverso è stato riportato.

I risultati ottenuti dallo studio KB027 hanno fornito evidenze di tollerabilità ed efficacia terapeutica di Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL, in pazienti con ITP.

Nello studio di fase III KB057 per la valutazione della tollerabilità e della sicurezza di Ig VENA(stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL) somministrato a velocità crescenti, sono stati arruolati43 pazienti adulti: 38 con ID e 5 con ITP, i quali hanno ricevuto Ig VENA a dosaggi approvati, in accordo ad entrambe le indicazioni.

Trentasette pazienti con ID sono stati osservati per 3 infusioni e 1 paziente con ID per 2 infusioni. Quattro pazienti con ITP hanno ricevuto la dose pianificata per loro su 2 infusioni giornaliere, mentre ad 1 paziente la dose è stata somministrata su 3 giorni (totale di infusioni: 124). Alla seconda infusione, ventotto pazienti dei 43 arruolati sono stati trattati alla velocità massima di 8 ml/kg/h; tredici pazienti dei 43 arruolati hanno raggiunto una velocità massima di infusione di 6 ml/kg/h, perché l’infusione è stata terminata prima che la velocità potesse essere aumentata allo step successivo di incremento. Durante lo studio clinico, due pazienti non hanno raggiunto gli 8 ml/kg/h poiché hanno sviluppato 3 reazioni avverse in seguito all’infusione con velocità più basse.

I risultati ottenuti dallo studio suggeriscono che Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL, somministrato a velocità di infusione aumentata è stato ben tollerato sia in pazienti con ID sia in pazienti con ITP e che si è potuto aumentare la velocità di infusione fino ad un massimo di 6 ml/kg/h e, per un numero limitato, fino a 8 ml/kg/h.

Reazioni avverse sono state riportate in meno del 10% dei pazienti e sono state reazioni associate, generalmente, alla somministrazione di IVIg (esempio: piressia, dolore alla schiena, mialgia, astenia, sonnolenza e affaticamento).

Nessuna reazione avversa seria è stata riportata così come non state riportate reazioni locali al sito di infusione.

Studio clinico condotto con Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL, in pazienti affetti da Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP) :

Lo studio in doppio cieco, controllato di Fase III sulla tollerabilità ed efficacia del trattamento a lungo termine con alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa versus alte dosi di metilprednisolone per via endovenosa (IVMP) nella CIDP (KB034) è stato condotto su un totale di 46 pazienti adulti affetti da CIDP, randomizzati per ricevere Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL (dose: 2g/Kg/mese in 4 giorni consecutivi per 6 mesi) oppure IVMP (dose: 2g/mese in 4 giorni consecutivi per 6 mesi).

Dieci dei 21 pazienti trattati con IVMP (47,6%) hanno completato i 6 mesi dello studio contro i 21/24 pazienti trattati con Ig VENA, (87,5%) (p=0,0085). La probabilità cumulativa dell’interruzione del trattamento è stata significativamente più elevata con IVMP rispetto a Ig VENA, a 15 giorni, 2 mesi e 6 mesi.11 pazienti hanno interrotto il trattamento con IVMP: otto per un progressivo peggioramento dopo l’inizio del trattamento o per mancato miglioramento dopo due cicli di terapia (rispettivamente 5 e 3 pazienti), uno per evento avverso (gastrite) (9,1%) e due per ritiro volontario (18,2%). Tre pazienti hanno interrotto il trattamento con Ig VENA, a causa di un progressivo peggioramento dopo l’inizio della terapia oppure per mancato miglioramento dopo due cicli di terapia (rispettivamente 2 ed 1 paziente). Tutti i pazienti che hanno mostrato peggioramento o mancato miglioramento a seguito del trattamento con IVMP o IVIg sono passati alla terapia alternativa, mentre i tre pazienti che hanno interrotto IVMP a seguito di evento avverso o per ritiro volontario hanno rifiutato di ricevere ulteriore terapia.

Nella seguente tabella sono riassunti i risultati riguardanti gli endpoints secondari dello studio (le differenze statisticamente significative sono riportate in grassetto):

Popolazione Intention To Treat (ITT) Popolazione Per Protocol (PP)
Endpoint secondari IgVENA 10 g/200 ml MPIV p IgVENA 10 g/200 ml MPIV p
Tasso di recidiva*45.8% (n 11/24)52.4% (n 11/21)0.768338.1% (n 8/21)0% (n 0/10) 0.0317
Scala MRC [delta (p)]+4.7 (0.0078)+1.8 (0.1250)0.6148+4.0 (0.0469)+2.0 (0.5000)0.5473
Scala INCAT (p) 0.00040.18770.3444 0.00570.26220.9065
Soglia vibratoria – malleolo mediale destro (p)<0.00010.6515 0.0380 0.00090.21600.4051
Forza del pugno destro [delta (p)]+19.4 (0.0005)+5.4 (0.6169)0.0641+16.5 (0.0044)+14.7 (0.0156)0.5012
Forza del pugno sinistro [delta (p)]+16.9 (0.0011)+8.8 (0.1170)0.1358+12.7 (0.0014)+10.5 (0.0156)0.3330
Tempo di percorrenza 10 metri [delta (p)]-3.2 (0.0025)-0.5 (0.2051)0.0800-3.5 (0.0043)-2.0 (0.4453)0.2899
Scala ONLS (p) 0.00060.08760.4030 0.00330.06610.8884
Scala Rankin (p) 0.00060.02200.3542 0.01320.25430.8360
Scala Rotterdam [delta (p)]+1.4 (0.0071)+1.3 (0.0342)0.6465+1.1 (0.0342)+1.1 (0.0859)0.4056
SF-36 Qualità della vita+14.2 (0.0011)+16.7 (0.0008)0.3634+11.1 (0.0091)+16.0 (0.1094)0.6518

*ITT: durante lo studio (12 mesi); PP: nella fase di follow-up (6 mesi)

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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L’immunoglobulina umana normale risulta immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo la somministrazione endovenosa.

Si distribuisce in modo relativamente rapido fra il plasma ed il fluido extravascolare; dopo circa 3-5 giorni viene raggiunto un equilibrio fra i compartimenti intra ed extravascolare.

L’immunoglobulina umana normale ha un’emivita di circa 26giorni. Questa emivita può variare da paziente a paziente, particolarmente nelle immunodeficienze primarie.

Le IgG ed i complessi di IgG sono catabolizzati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale. Popolazione pediatrica

Dati pubblicati relativi a studi di farmacocinetica non hanno rilevato differenze significative tra adulti e bambini affetti dalla medesima patologia.

Non sono disponibili dati riguardanti le proprietà farmacocinetiche in pazienti pediatrici affetti da CIDP.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Le immunoglobuline sono costituenti normali dell’organismo umano. Inoltre, dato che negli studi su animali la somministrazione di immunoglobuline può portare alla formazione di anticorpi, i dati sulla sicurezza preclinica sono limitati. Tuttavia, i pochi studi su animali non hanno mostrato rischi speciali per l’uomo, sulla base di studi di tossicità acuta e subacuta.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Maltosio.

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali.

06.3 Periodo di validità

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anni per la confezione da 20 ml.

anni per le confezioni da 50 ml, 100 ml e 200 ml.

Una volta che il contenitore per l’infusione è stato aperto, il contenuto deve essere usato immediatamente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C- 8°C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno.

Prima dell’utilizzo e dentro la data di scadenza,i flaconcini da 50, 100 e 200 ml possono essere conservati a temperatura ambiente, non superiore ai 25°C, per un massimo di 6 mesi consecutivi. Dopo questo periodo il prodotto deve essere smaltito. In ogni caso, il prodotto non può più essere riposto in frigorifero se conservato a temperatura ambiente.

La data di inizio della conservazione a temperatura ambiente deve essere riportata sulla scatola esterna. Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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20 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma in alobutile); confezione da un flaconcino.

50 ml, 100 ml e 200 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma in alobutile); confezione da un flaconcino + appendino estendibile.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell’uso.

La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente, incolore o giallo pallido. Non usare soluzioni torbide o che presentano depositi.

Prima della somministrazione ispezionare visivamente la soluzione per rilevare corpuscoli o alterazioni cromatiche.

Istruzioni d’uso dell’appendino estendibile

Ruotare il bordo inferiore dell’etichetta, in modo da creare l’appendino. (fig. A)

Eventualmente estendere l’appendino (max 300%). (fig. B)

Utilizzare l’appendino per sospendere il flacone. (fig. C)

(fig. A) (fig. B) (fig. C)

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Kedrion S.p.A. – Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca), Italia.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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VENITAL50 g/l soluzione per infusione 1 flaconcino da 20 ml n° 037254012
VENITAL 50 g/l soluzione per infusione 1 flaconcino da 50 ml + appendino estendibile n. 037254024
VENITAL 50 g/l soluzione per infusione 1 flaconcino da 100 ml + appendino estendibile n. 037254036
VENITAL50 g/l soluzione per infusione 1 flaconcino da 200 ml + appendino estendibile n. 037254048

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data di prima autorizzazione: Settembre 2007

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Venital – Ev fl 50 ml 50 G/l+Set (Immunoglobulina Umana Normale)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Prontuario terapeutico regionale, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: J06BA02 AIC: 037254024 Prezzo: 207,95 Ditta: Kedrion Spa


Venital – Ev fl 20 ml 50 G/l (Immunoglobulina Umana Normale)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Prontuario terapeutico regionale ATC: J06BA02 AIC: 037254012 Prezzo: 83,18 Ditta: Kedrion Spa


Venital – Ev fl 200 ml 50 G/l+Set (Immunoglobulina Umana Normale)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Prontuario terapeutico regionale, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: J06BA02 AIC: 037254048 Prezzo: 831,8 Ditta: Kedrion Spa


Venital – Ev fl 100 ml 50 G/l+Set (Immunoglobulina Umana Normale)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Prontuario terapeutico regionale, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: J06BA02 AIC: 037254036 Prezzo: 415,9 Ditta: Kedrion Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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