Vastat: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Vastat

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Vastat: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Vastat: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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VASTAT 10 mg compresse rivestite con film VASTAT 20 mg compresse rivestite con film VASTAT 40 mg compresse rivestite con film VASTAT 80 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (equivalente a 10,36 mg di atorvastatina-calcio).

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (equivalente a 20,73 mg di atorvastatina-calcio).

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (equivalente a 41,45 mg di atorvastatina-calcio).

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (equivalente a 82,90 mg di atorvastatina-calcio).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

VASTAT 10 mg sono compresse rivestite con film, da bianche a biancastre, ellittiche, biconvesse con “10” impresso su un lato.

VASTAT 20 mg sono compresse rivestite con film, da bianche a biancastre, ellittiche, biconvesse con linea di incisione da un lato e con “20” impresso sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

VASTAT 40 mg sono compresse rivestite con film, da bianche a biancastre, ellittiche, biconvesse con linea di incisione da un lato e con “40” impresso sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

VASTAT 80 mg sono compresse rivestite con film, da bianche a biancastre, ellittiche, biconvesse, con linea di incisione da un lato e con “80” impresso sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia

Atorvastatina è indicata in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi nei pazienti adulti, adolescenti e bambini di età minima di 10 anni, affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Atorvastatina è anche indicata per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL nei pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

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Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere VASTAT e deve continuare la dieta durante il trattamento con VASTAT.

La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia combinata (mista)

La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di atorvastatina una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con atorvastatina 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrata un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Posologia in pazienti con insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).

Posologia in pazienti con insufficienza epatica

VASTAT deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). VASTAT è controindicato in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Impiego negli anziani

L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia

L’uso nei bambini deve essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica e i pazienti devono essere ricontrollati su base regolare per verificare il progresso.

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Per i pazienti di età da 10 anni in su, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg per giorno con titolazione fino a 20 mg per giorno. La titolazione deve essere condotta conformemente alla risposta e alla tollerabilità individuale nei pazienti pediatrici. Le informazioni sulla sicurezza nei pazienti pediatrici trattati con dosaggio superiore a 20 mg, corrispondenti a ca. 0,5 mg/kg sono limitate.

L’esperienza nei bambini di età compresa fra 6 e 10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). L’atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni.

Altre forme/altri dosaggi farmaceutici potrebbero essere più appropriati in questa popolazione. Modo di somministrazione

VASTAT è per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la

somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

04.3 Controindicazioni

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VASTAT è controindicata nei seguenti casi:

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore.

Gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Effetti sul fegato

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di VASTAT (vedere paragrafo 4.8).

VASTAT deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 – 6.9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con

precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

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Effetti sulla muscolatura scheletrica

L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente ed un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con le statine.

Prima del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

Compromissione della funzionalità renale

Ipotiroidismo

Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche

Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi

Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).

In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è stata diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri medicinali

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Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, eritromicina, niacina ed ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico non è raccomandato e pertanto la sospensione temporanea di atorvastatina può essere presa in considerazione durante la terapia con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5).

Malattia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di atorvastatina nella popolazione pediatrica non è stata provata (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di altri medicinali su atorvastatina

L’atorvastatinaè metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine ditrasporto, ovvero il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinaliinibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatichedi atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe ancheaumentare con lasomministrazione concomitante all’atorvastatina di altri medicinali che potrebbero indurre miopatia,qualii derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe(vedere paragrafo 4.4).

Inibitori delCYP3A4

I potentiinibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcatiaumenti delleconcentrazioni diatorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito).La somministrazione concomitante deipotenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delleproteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali più basse e dosi massime e si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).

Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentate le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazioni che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina.

Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co- sommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a VASTAT. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando VASTAT colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Il rischio di miopatie, incluso rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di statine con acido fusidico usato in via sistemica. Il meccanismo di questa interazione (di natura farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambi) non è ancora conosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (incluso alcuni casi fatali) in pazienti a cui veniva somministrato acido fusidico in combinazione con statine.

Se il trattamento con acido fusidico somministrato in via sistemica è considerato necessario, la terapia a

base di atorvastatina deve essere interrotta per la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo 4.4.

Colchicina

Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina cosomministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.

Effetti di atorvastatina su altri medicinali

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg non ha alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di VASTAT e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significantivi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atrovastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.

Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Co-somministrazione di medicinali e dosaggioAtorvastatina
Dose (mg)Variazioni AUC&Raccomandazioni cliniche#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 – 21 giorni)40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20↑ 9,4 volteNei casi in cui è necessaria la co- somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Telaprevir 750 mg ogni 8ore, 10 giorni20 mg, SD↑ 7, 9 volte
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile10 mg OD per 28 giorni↑8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni20 mg OD per 4 giorni↑5,9 volteNei casi in cui è necessaria la co- somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atovastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni80 mg OD per 8 giorni↑4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 5-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina40 mg OD per 4 giorni↑3,9 volteNei casi in cui è necessaria la co- somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse.Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni10 mg OD per 4 giorni↑3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni40 mg SD↑3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni10 mg OD per 4 giorni↑2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni10 mg OD per 4 giorni↑2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni10 mg OD per 28 giorni↑1,7 volte ^Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD *40 mg, SD↑37%L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni40 mg, SD↑51%Dopo aver iniziato o a seguito di un’aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni10 mg, SD↑33%^Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, dose singola80 mg, SD↑18%Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane10 mg OD per 4 settimane↓meno di 1%^Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 2 settimane10 mg OD per 4 settimane↓35%^Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni10 mg per 3 giorni↓41%Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione)40 mg SD↑30%Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico.
Rifampina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)40 mg SD↓80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni40 mg SD↑35%Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni40 mg SD↑3%Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni40 mg SD↑ 2,3 volteSi raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti..La dose di atorvastatina non deve supeare i 20 mg al giorno durante la cosomministrazione di boceprevir

& Dati di variazione espresso in x-volte rappresentano una semplice ratio tra co-somministrazione e atorvastatina da sola (es., 1-volta = nessuna variazione). Dati di variazione come % rappresentano la % di differenza relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione).

# Vedere sezione 4.4 and 4.5 per evidenze cliniche.

* contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolica ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumenta l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti).

^ attività equivalente di atorvastatina totale

Aumento è indicato con "↑", diminuzione con "↓"

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e posologiaMedicinali co-somministrati
Medicinale/Dose (mg)Variazioni AUC&Raccomandazioni cliniche
80 mg OD per 10 giorniDigossina 0,25 mg OD, 20 giorni↑15%I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorniContraccettivi orali OD, 2 mesiNessuna raccomandazione specifica
– noretindrone 1 mg↑28%
– etinil estradiolo 35 mcg↑19%
80 mg OD per 15 giorni* Fenazone, 600 mg SD↑3%Nessuna raccomandazione specifica
10 mg, SDTipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorniNessuna variazioneNessuna raccomandazione specifica
10 mg, OD per 4 giorniFosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni↓ 27%Nessuna raccomandazione specifica
10 mg OD per 4 giorniFosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14Nessuna variazioneNessuna raccomandazione specifica

& Dati delle variazioni in % rappresentano la differenza % relativa a atorvastatina da sola (i.e., 0% = nessuna variazione)

* Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone

Aumento è indicato con "↑", diminuzione con "↓"

OD = una volta al giorno; SD = dose singola

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione fra i medicinali solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Le interazioni indicate per gli adulti e le avvertenze del paragrafo 4.4. devono essere considerate per l’uso nella popolazione pediatrica.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Pazienti in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

VASTAT è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

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Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione del medicinale per abbassarlo durante la gravidanza, ha un piccolo impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Per tali ragioni, VASTAT non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con VASTAT deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato

se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3.).

Allattamento

Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti sia escreta nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati le donne che assumono VASTAT non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

VASTAT altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo.

Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di VASTAT, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.

Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); noncomune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Infezioni ed infestazioni: Comune: nasofaringite

Disturbi del sistema sanguigno e linfatico Raro: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia

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Disturbi psichiatrici

Non comune: incubi, insonnia.

Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia Raro: neuropatia periferica.

Patologie dell’occhio:

Non comune: visione offuscata Raro: disturbi della vista

Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito

Molto raro: perdita dell’udito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite

Patologie epatobiliari Non comune: epatite Raro: colestasi.

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Molto raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson e epidermolisi necrotica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendonopatia complicata talvolta da rottura Frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinfosfochinasi Non comune: test delle urine positivo ai leucociti

Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con VASTAT sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con VASTAT. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

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Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con VASTAT, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con VASTAT sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di statine:

Effetti di classe

Disfunzione sessuale

Depressione

Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica

Il database sulla sicurezza clinica include dati di sicurezza su 249 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, di cui 7 pazienti di età < a 6 anni, 14 pazienti di età compresa fra 6 e 9 anni e 228 pazienti di età compresa fra 10 e 17 anni.

Disturbi del sistema nervoso comuni: cefalea

Disturbi gastrointestinali

comuni: dolore addominale

Esami diagnostici

comuni: aumento dei valori dell’alanina aminotransferasi e della creatinfosfochinasi ematica

Sulla base dei dati disponibili, è prevedibile che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano paragonabili a quanto evidenziato negli adulti. Attualmente sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare trattamento sintomatico ed istituire misure di supporto secondo necessità. Si dovranno eseguire test di funzionalità epatica e i livelli sierici di CPK dovranno essere monitorati. A causa dell’elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei lipidi, Inibitori della HMG-CoA riduttasi.

Codice ATC: C10AA05.

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C, e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stata di circa il 20%. L’atorvastatina era atata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno.

Aterosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state -0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L’effetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stato investigato in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%).

Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento Riduzione rischio relativo (%) N. di eventi (atorvastatina vs placebo) Riduzione del rischio assoluto¹(%) Valore p
CHD fatale e IM non fatale36%100 vs 1541.1%0.0005
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione20%389 vs 4831.9%0.0008
Eventi coronarici totali29%178 vs 2471.4%0.0006

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.

CDH= malattia coronaria; IM= infarto del miocardio

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio:

ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento Riduzione rischio relativo (%) N. di eventi (atorvastatina vs placebo) Riduzione del rischio assoluto¹(%) Valore p
Eventi cardiovascolari maggiori[IM acuto fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus]37%83 vs 1273.2%0.0010
IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente)42%38 vs 641.9%0.0070
Ictus (fatale e non-fatale)48%21 vs 391.3%0.0163

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

IMA = infarto acuto del miocardio, CHD = coronaropatia, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea

Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3.4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1.9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3.3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4.9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0.85; 95% IC, 0.72-1.00; p=0.05 o 0.84; 95% IC, 0.71-0.99; p=0.03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9.1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8.9% (211/2366) del placebo.

Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9.2% versus 274/2366, 11.6%, p=0.01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2.3% versus 33/2366, 1.4%, p=0.02) rispetto a placebo.

• Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4.06; 95% IC, 0.84 – 19.57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1.64; 95% IC, 0.27 – 9.82).

• Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4.99; 95% IC, 1.71-14.61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0.76; 95% IC, 0.57-1.02). E’ possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.

La mortalità da tutte le cause è stata del 15.6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10.4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10.9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9.1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 17 anni.

È stato condotto uno studio open-label della durata di 8 settimane per la valutazione della farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote geneticamente confermata e con colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/l. In questo studio sono stati arruolati complessivamente 39 bambini e adolescenti di età compresa fra 6 e 17 anni. La coorte A includeva 15 bambini di età compresa fra 6 e 12 anni, con stadio 1 Tanner. La coorte B includeva 24 bambini di età compresa fra 10 e 17 anni con stadio ≥ 2 Tanner.

Il dosaggio iniziale di atorvastatina era di 5 mg/die sotto forma di compresse masticabili nella coorte A e di 10 mg/die sotto forma di formulazione in compresse nella coorte B. Il dosaggio di atorvastatina poteva essere raddoppiato nei casi in cui un paziente non raggiungeva il target di colesterolo LDL <3.35 mmol/l alla settimana 4 e se l’atorvastatina era ben tollerata.

I valori medi di LDL-C, TC, VLDL-C e Apo B sono diminuiti in tutti i pazienti nel corso della settimana 2. In tutti i pazienti con dosaggio raddoppiato, alla prima valutazione, dopo l’aumento del dosaggio è stato osservato un’ulteriore diminuzione prima di 2 settimane. La percentuale media di riduzione dei parametri lipidici era simile in entrambe le coorti, sia nei pazienti che continuavano ad assumere il dosaggio iniziale che in quelli in cui questo era stato raddoppiato. Alla settimana 8, il cambiamento percentuale dalla basale di LDL-C e CT era pari a ca. 40% e 30% rispettivamente, attraverso il range di esposizioni.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età compresa fra 10 e 17 anni.

In uno studio in doppio-cieco, placebo controllato, seguito da una fase open-label, 187 ragazzi e ragazze post menarca di età compresa fra 10 e 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o ipercolesterolemia grave sono stati randomizzati ad atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente trattati tutti con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) era di 10 mg nelle prime 4 settimane ed è stato aumentato a 20 mg nei casi in cui il livello di LDL-C era > a 3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici del colesterolo totale, del colesterolo LDL, dei trigliceridi e dell’apolipoproteina B durante le 26 settimane della fase in doppio-cieco. Il valore LDL-C medio ottenuto era di 3,38 mmol/l (range: 1,81-6,26 mmol/l) nel gruppo atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/l (range: 3,93-9,96 mmol/l) nel gruppo placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane.

Un ulteriore studio pediatrico su atorvastatina vs colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa fra 10 e 18 anni ha evidenziato che l’atorvastatina (n=5) ha causato una netta riduzione del colesterolo LDL alla settimana 26 (p<0.05) rispetto al colestipolo (n=31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti con grave ipercolesterolemia (compresa ipercolesterolemia omozigote) che comprendeva 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, titolata in base alla risposta (alcuni pazienti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina/die). Lo studio ha avuto una durata di 3 anni. I livelli di colesterolo LDL si sono ridotti del 36%.

L’efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina nell’infanzia per ridurre la morbidità e la mortalità in età adulta non è ancora stata stabilità.

L’Agenzia Europea di Medicinali ha derogato l’obbligo di inviare i risultati di studi con atorvastatina nei bambini di età compresa da 0 a 6 anni per il trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa fra 0 e meno di 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, nell’ipercolesterolemia mista, nell’ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso in pediatria).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax ) si raggiungono entro 1 – 2 ore. L’entità dell’assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Metabolismo

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e para- idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Escrezione

L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, il tempo medio di dimezzamento per l’eliminazione dell’atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani: le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Pazienti pediatrici: in uno studio open-label di 8 settimane, stadio 1 Tanner (n=15) e stadio ≥ 2 Tanner (n=24) i pazienti pediatrici (età 6-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e valori LDL-C alla basale ≥ 4 mmol/l sono stati trattati con 5 o 10 mg di compresse di atorvastatina masticabili o con 10 o 20 mg di compresse di atorvastatina rivestite con film, rispettivamente una volta al giorno. Il peso

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corporeo era l’unica covariata significativa nel modello PK della popolazione trattata con atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei pazienti pediatrici era apparentemente simile a quella degli adulti con uso della scala allometrica in relazione al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni significative dei valori LDL-C e CT nel range di esposizioni di atorvastatina e o-idrossiatorvastatina.

Sesso di appartenenza:

le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Insufficienza renale:l’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Insufficienza epatica

: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmaxe circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1: L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’ HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipo (c.521TT). Un assorbimento geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possible in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguente sull’efficacia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 tests in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC0-24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Da studi sperimentali negli animali, è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrato teratogenico, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stato ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metabolliti siano escreti nel latte.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Sodio carbonato anidro Maltosio

Croscarmellosa sodica Magnesio stearato

Film di rivestimento ipromellosa (E464) idrossipropilcellulosa

17

trietilcitrato (E1505) polisorbato 80

titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister PA/Al/PVC-Al.

VASTAT è disponibile in confezioni da 10, 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BENEDETTI & Co. S.p.A.

Via Bolognese, 250

51100 Pistoia, Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 041325010 VASTAT 10 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC n. 041325022 VASTAT 10 mg compresse rivestite con film – 30 compresse AIC n. 041325034 VASTAT 20 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC n. 041325046 VASTAT 20 mg compresse rivestite con film – 30 compresse AIC n. 041325059 VASTAT 40 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC n. 041325061 VASTAT 40 mg compresse rivestite con film – 30 compresse AIC n. 041325073 VASTAT 80 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC n. 041325085 VASTAT 80 mg compresse rivestite con film – 30 compresse

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Prima autorizzazione: 5 dicembre 2011

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10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Vastat – 30 Cpr Riv 10 mg (Atorvastatina Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA05 AIC: 041325022 Prezzo: 4,35 Ditta: S.f. Group Srl


Vastat – 30 Cpr Riv 20 mg (Atorvastatina Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA05 AIC: 041325046 Prezzo: 7,96 Ditta: S.f. Group Srl


Vastat – 30 Cpr Riv 40 mg (Atorvastatina Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA05 AIC: 041325061 Prezzo: 9,56 Ditta: S.f. Group Srl


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