Valsartan+Idroclorotiazide: Scheda Tecnica del Farmaco

Valsartan+Idroclorotiazide

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Valsartan+Idroclorotiazide: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Valsartan+Idroclorotiazide: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 80 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 320 mg/25 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 80 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con efficacia nota: 51,950 mg di lattosio monoidrato.

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa contiene 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con efficacia nota: 103,900 mg di lattosio monoidrato

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 160 mg/25 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa contiene 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con efficacia nota: 103,900 mg di lattosio monoidrato.

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 320 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa contiene 320 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con efficacia nota: 207,800 mg di lattosio monoidrato

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 320 mg/25 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa contiene 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con efficacia nota: 207,800 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 80/12,5 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film arancione chiaro, ovale, biconvessa (12,5 x 6,4 mm) con stampato “VH1” su un lato e “M” sull’altro lato.

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 160/12,5 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film rossastra, ovale, biconvessa (16,1 x 7,6 mm) con stampato “VH2” su un lato e “M” sull’altro lato.

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 160/25 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film marrone, ovale, biconvessa (16,1 x 7.6 mm) con stampato “VH3” su un lato e “M” sull’altro lato.

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 320/12,5 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film rosa, ovale, biconvessa (21,1 x 10,7 mm) con stampato “VH4” su un lato e “M” sull’altro lato.

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 320/25 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film gialla, ovale, biconvessa (21,1 x 10,7 mm) con stampato “VH5” su un lato e “M” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan è un’associazione fissa indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan è una compressa rivestita con film una volta al giorno. Si raccomanda la titolazione individuale della dose con i singoli componenti. In ciascun caso deve essere curata la titolazione dei singoli componenti alla dose successiva, allo scopo di ridurre il rischio di ipotensione e di altri eventi avversi.

Se clinicamente appropriato, nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla

monoterapia con valsartan o idroclorotiazide, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia

all’associazione fissa, purché venga seguita la sequenza raccomandata di titolazione della dose per i singoli

componenti.

Dopo l’inizio della terapia deve essere valutata la risposta clinica a Valsartan e Idroclorotiazide Mylan e se la pressione arteriosa rimane non controllata può essere aumentata la dose di uno dei due componenti, fino ad una dose massima di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan di 320 mg/25 mg.

L’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane.

Nella maggioranza dei pazienti, l’effetto massimo si osserva entro 4 settimane. Per alcuni pazienti possono

tuttavia essere necessarie 4-8 settimane di trattamento. Questo deve essere tenuto in considerazione durante

la titolazione della dose.

Se dopo 8 settimane di trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Mylan 320 mg/25 mg non si osserva alcun effetto aggiuntivo di rilievo, si deve considerare il trattamento con un medicinale antipertensivo aggiuntivo o alternativo (vedere paragrafo 5.1).

Metodo di somministrazione

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan può essere preso con o senza cibo e deve essere somministrato con acqua.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata

(clearance della creatinina ≥30 ml/min). A causa del componente idroclorotiazide, Valsartan e Idroclorotiazide Mylan è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (VFG < 30 ml/min) e anuria (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

In pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare

gli 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di idroclorotiazide in pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica. Per effetto della componente valsartan. Valsartan e Idroclorotiazide Mylan è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica o cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

L’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

04.3 Controindicazioni

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  • Ipersensibilità ai principi attivi, altri medicinali contenenti derivati della sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1
  • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
  • Grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e colestasi.
  • Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria.
  • Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Modifiche degli elettroliti sierici

Valsartan

L’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti

potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I

livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Idroclorotiazide

Durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata riportata ipokaliemia. Si

raccomanda un monitoraggio frequente del potassio sierico.

La terapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata associata con iponatriemia e alcalosi

ipocloremica. I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio e

pertanto è possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L’escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici

tiazidici e ciò può provocare ipercalcemia.

Come per tutti i pazienti in terapia diuretica, deve essere effettuato un controllo periodico degli elettroliti

sierici, ad intervalli appropriati.

Pazienti sodio e/o volume depleti

I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, devono essere tenuti sotto

osservazione per segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico.

In pazienti fortemente sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può,

in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Valsartan e Idroclorotiazide Mylan. La deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Mylan.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni che stimolino il sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte. La valutazione del paziente con isufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere l’accertamento delle funzioni renali. L’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan nei pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica non è stato stabilito.

Pertanto non può essere escluso che, a causa dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone,

anche la somministrazione di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan possa essere associata con un peggioramento della funzionalità renale. Valsartan e Idroclorotiazide Mylan non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Stenosi dell’arteria renale

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan non deve essere utilizzato come antipertensivo in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di rene unico perchè in questi pazienti possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Valsartan e Idroclorotiazide Mylan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o

mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale con clearance della

creatinina >30 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Quando Valsartan e Idroclorotiazide Mylan è utilizzato in pazienti con insufficienza renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico.

Trapianto renale

Ad oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, Valsartan e Idroclorotiazide Mylan deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poichè minime alterazioni del bilancio idrico ed elettrolitico possono causare il coma epatico.

Precedenti episodi di angioedema

In pazienti trattati con valsartan sono stati segnalati episodi di angioedema, con ingrossamento della laringe e della glottide, che hanno causato ostruzione delle vie respiratorie e/o gonfiore della faccia, delle labbra, della faringe e/o della lingua; alcuni di questi pazienti avevano avuto precedenti episodi di angioedema con altri medicinali, compresi gli ACE inibitori. Nei pazienti che sviluppano angioedema, il trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Mylan deve essere interrotto immediatamente e non deve essere più ripreso (vedere paragrafo 4.8).

Lupus eritematoso sistemico

É stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus

eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i

livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario

l’aggiustamento dalla dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.

Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un aumento lieve e intermittente del

calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può

essere evidenza di un sottostante iperparatiroidismo. Prima di effettuare gli esami sulla funzionalità della

paratiroide si deve interrompere il trattamento con le tiazidi.

Fotosensibilità

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere

paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si

ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte

al sole o ai raggi UVA artificiali.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la

gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento

antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia

considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una

gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere

iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Generali

É necessaria particolare cautela in pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri

antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata con una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono l’insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e compaiono in genere da entro poche ore a una settimana dall’inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può causare la perdita permanente della vista.

Il trattamento primario consiste nell’interrompere la somministrazione di idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Un pronto intervento medico o chirurgico può essere necessario qualora la pressione intraoculare dovesse rimanere non controllata. I fattori di rischio per sviluppare il glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza di Lapp lattasi, e con sindrome di malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni relative sia a valsartan sia a idroclorotiazide

Uso concomitante non raccomandato

Litio

In caso di uso concomitante di ACE inibitori e tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. A causa della mancanza di esperienza sull’impiego contemporaneo di valsartan e litio, tale associazione non è raccomandata. Nel caso l’uso della combinazione risultasse necessaria, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio.

Uso concomitante che richiede cautela

Altri agenti antipertensivi

Valsartan e Idroclorotiazide Mylan può aumentare gli effetti di altri agenti con proprietà antipertensive (ad es. guanetidina, metildopa, vasodilatatori, ACEI, ARBs, betabloccanti, calcio-antagonisti, DRIs).

Amine pressorie
(ad es., noradrenalina, adrenalina)

É possibile una diminuzione della risposta alle amine pressorie. Il significato clinico di questo effetto è incerto ma non sufficiente a precludere il loro utilizzo.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido

acetilsalicilico >3 g/die e FANS non selettivi

Quando somministrati contemporaneamente, i FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia degli

antagonisti dell’angiotensina II che dell’idroclorotiazide. Inoltre, l’uso concomitante di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan e FANS può condurre ad un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. All’inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un’adeguata idratazione del paziente.

Interazioni relative a valsartan

Uso concomitante non raccomandato

Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostitutivi del sale da cucina contenenti

potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio.

Qualora fosse necessario l’uso dell’associazione di valsartan con un medicinale che altera i livelli del potassio, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici del potassio.

Trasportatori

Dati in vitro indicano che il valsartan è un substrato dei trasportatori di captazione epatici OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. La somministrazione contemporanea di inibitori dei trasportatori di captazione (es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (es. ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con questi farmaci.


Nessuna interazione

Negli studi di interazione relativi a valsartan, non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche aventi rilevanza clinica con valsartan o con alcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con la componente idroclorotiazide di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan (vedere le interazioni relative a idroclorotiazide).

Interazioni relative all’idroclorotiazide

Uso concomitante che richiede cautela

Medicinali che influenzano il livello sierico del potassio (ad es. diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi,

ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati).

Se questi medicinali devono essere prescritti con l’associazione valsartan-idroclorotiazide è consigliato il

monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali possono potenziare l’effetto

dell’idroclorotiazide sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che possono indurre torsioni di punta

  • Antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)
  • Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
  • Alcuni antipsicotici (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
  • Altri (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina e.v., alofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina e.v.).

A causa del rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela quando associata a medicinali che potrebbero indurre torsioni di punta, in particolare gli antiaritmici di classe Ia e di classe III e alcuni antipsicotici.

Medicinali che influenzano il livello sierico del sodio

L’effetto iponatriemico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di medicinali come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, etc. Si consiglia cautela nella somministrazione a lungo termine di questi medicinali.

Glicosidi digitalici

Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte da tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo

l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Sali di calcio e vitamina D

La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, con vitamina D o con sali di calcio

può potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso concomitante di alcuni tipi di diuretici tiazidici con sali di calcio può provocare ipercalcemia nei pazienti predisposti per l’ipercalcemia (es. iperparatiroidismo, malignacy o vitamina-D condizioni mediate), aumentando il riassorbimento tubulare di calcio.

Medicinali antidiabetici
(insulina e antidiabetici orali)

Il trattamento con un diuretico tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario

aggiustare il dosaggio dei medicinali antidiabetici.

La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotto dalla possibile

insufficienza renale funzionale associata all’idroclorotiazide.

Beta bloccanti e diazossido

L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il

rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto

iperglicemico del diazossido.

Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta
(probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Può essere necessario aggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può

aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o

sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, può

aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Anticolinergici
(ad es. atropina, biperiden) ed altri medicinali che influenzano la motilità gastrica

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci anticolinergici,

apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento

dello stomaco. Al contrario, si presume che i farmaci procinetici come la cisapride possano diminuire la biodisponibilità dei diuretici tiazidici

Amantadina

Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall’amantadina.

Resine a scambio ionico

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è diminuito dalla colestiramina o dal colestipolo. Questo potrebbe avere come conseguenza effetti sub–terapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia distribuendo il dosaggio dell’idroclorotiazide e della resina in modo di somministrare l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4–6 ore dopo la somministrazione di resine, si potrebbe potenzialmente minimizzare l’interazione.

Agenti citotossici
(ad es.: ciclofosfamide, metotressato)

Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e

potenziare i loro effetti mielosoppressori.

Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti
(ad es. tubocurarina)

Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione dei rilassanti della muscolatura scheletrica come i derivati del curaro.

Ciclosporina

La somministrazione contemporanea di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e

complicazioni di tipo gottoso.

Alcol, barbiturici e narcotici

L’uso concomitante dei diuretici tiazidici con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione pressoria (ad es. sostanze che diminuiscono l’attività del sistema nervoso centrale simpatico o con attività vasodilatatrice diretta) può potenziare un’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica verificatisi in caso di somministrazione contemporanea di

metildopa e idroclorotiazide.

Carbamazepina

I pazienti che ricevono in concomitanza idroclorotiazide e carbamazepina possono sviluppare iponatriemia.

Questi pazienti devono pertanto essere avvisati della possibilità di reazioni iponatriemiche e devono essere

monitorati di conseguenza.

Mezzi di contrasto iodati

In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente

con dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo

trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il

terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante

il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve

aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti

del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di

medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento

antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia

considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza,

il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una

terapia alternativa.

É noto che l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta

funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza

renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un

controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda

l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è

limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al

meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di

gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentale e causare effetti fetali e neonatali come ittero,

disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Allattamento

Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento.

L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano. Non è quindi raccomandato l’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan durante l’allattamento. Si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento a neonati o prematuri.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi relativi all’effetto di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici ed i rilievi di laboratorio verificatisi con maggior frequenza con valsartan e idroclorotiazide rispetto al placebo e le segnalazioni post-marketing individuali sono presentate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. In corso di trattamento con valsartan/idroclorotiazide possono verificarsi anche reazioni avverse note per ogni singolo componente in monoterapia ma che non sono state osservate negli studi clinici.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, a partire da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan/idroclorotiazide

 

Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non conosciuta
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneDisidratazione
Patologie del sistema nervosoParestesiaCapogiriSincope
Patologie dell’occhioVisione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirintoTinnito
Patologie vascolariIpotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosseEdema polmonare non cardiogeno
Patologie gastrointestinaliDiarrea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgiaArtralgia
Patologie renali e urinarieInsufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamento
Esami diagnosticiAumenti dell’acido urico sierico, aumenti della creatinina sierica e della bilirubina sierica, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell’azoto ureico ematico, neutropenia

 

Ulteriori informazioni sui singoli componenti

Le reazioni avverse già riportate per ciascuno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti

indesiderati anche per Valsartan e Idroclorotiazide Mylan, anche se non osservate negli studi clinici o nel periodo di postmarketing.

Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan 

Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non conosciuta
Patologie del sistema emolinfopoieticoDiminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitarioAltre reazioni allergiche/di ipersensibilità, compresa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAumento del potassio sierico, iponatriemia
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertigine
Patologie vascolariVasculite
Patologie gastrointestinaliDolore addominale
Patologie epatobiliariAumento dei valori di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAngioedema, eruzione cutanea, prurito
Patologie renali e urinarieInsufficienza renale

Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è stata ampiamente prescritta per molti anni, spesso a dosi più elevate di quelle somministrate con Valsartan e Idroclorotiazide Mylan. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide:

Molto Comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non conosciuta
Patologie del sistema emolinfopoieticoTrombocitopenia, talvolta con porporaAgranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, insufficienza midollareAnemia aplastica
Disturbi del sistema immunitarioReazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIpokaliemia, aumento dei lipidi ematici (soprattutto ad alte dosi)Iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemiaIpercalcemia, iperglicemia, glicosuria e peggioramento dello stato metabolico diabeticoAlcalosi ipocloremica
Disturbi psichiatriciDepressione, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervosoCefalea, capogiro, parestesia
Patologie dell’occhioCompromissione della vistaGlaucoma acuto ad angolo chiuso
Patologie cardiacheAritmie cardiache
Patologie vascolariIpotensione posturale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDistress respiratorio, comprendente polmonite ed edema polmonare
Patologie gastrointestinaliPerdita di appetito, nausea lieve e vomitoStipsi, malessere gastrointestinale, diarreaPancreatiti
Patologie epatobiliariColestasi intraepatica o ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoOrticaria ed altre forme di eruzione cutaneaFotosensibilitàVasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneoEritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoSpasmi muscolari
Patologie renali e urinarieDisfunzione renale, insufficienza renale acuta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaImpotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionePiressia, astenia

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. In seguito a sovradosaggio di idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad

aritmie cardiache e a spasmi muscolari.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.

In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e si devono somministrare rapidamente soluzioni saline.

Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine plasmatiche, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II in associazione con diuretici, valsartan e diuretici. Codice ATC: C09D A03.

Valsartan/idroclorotiazide

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) e idroclorotiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/ idroclorotiazide 80/12,5 mg (60%) rispetto a idroclorotiazide 12,5 mg (25%) e idroclorotiazide 25 mg (27%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 80 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) rispetto a valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) e valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/ idroclorotiazide 80/12,5 mg (51%) rispetto a valsartan 80 mg (36%) e valsartan 160 mg (37%).

In uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide con i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide

80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) rispetto al placebo(1,9/4,1 mmHg) e sia idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) che valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (64%) rispetto al placebo (29%) e a idroclorotiazide (41%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione arteriosa <140/90 mmHg o riduzione della PS ≥20 mmHg o riduzione della PD ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/ idroclorotiazide 160/12,5 mg (50%) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (25%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 160 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) rispetto a valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg).

Anche la differenza nella riduzione di pressione arteriosa tra il dosaggio da 160/25 mg e da 160/12,5 mg ha raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide

160/25 mg (68%) e 160/12,5 mg (62%) rispetto a valsartan 160 mg (49%). 

In uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide verso i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide

160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) e160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) rispetto al placebo (1,9/4,1 mmHg) e alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (81%) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (76%) rispetto al placebo (29%) ed alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (41%), idroclorotiazide 25 mg (54%) e valsartan 160 mg (59%).

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 320 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica sia con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) che con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) rispetto a valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Anche la differenza nella riduzione di pressione arteriosa tra il dosaggio da 320/25 mg e 320/12,5 mg ha raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 320/25 mg (75%) e 320/12,5 mg (69%) rispetto a valsartan 320 mg (53%).

In uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato diverse dosi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide verso i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni della pressione media sistolica/diastolica significativamente superiori con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) e 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) rispetto al placebo (7,0/5,9 mmHg) ed alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (14,5/10,8 mmHg) e valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 320/25 mg (85%) e 320/12,5 mg (83%) rispetto al placebo (45%) ed alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (60%), idroclorotiazide 25 mg (66%) e valsartan 320 mg (69%).

Negli studi clinici controllati con valsartan + idroclorotiazide si è verificata una riduzione del potassio sierico dosedipendente. La riduzione del potassio sierico si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di idroclorotiazide, rispetto a quelli che ne hanno ricevuto 12,5 mg. Negli studi clinici controllati con valsartan/idroclorotiazide l’effetto sull’abbassamento dei livelli di potassio da parte dell’idroclorotiazide è stato attenuato dall’effetto risparmiatore di potassio del valsartan.

Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell’associazione tra valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che la terapia a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari.


Valsartan

Meccanismo d’azione

Valsartan è uno specifico, potente antagonista dei recettori dell’angiotensina II (Ang II), attivo per via orale.

Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell’angiotensina II.

L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato da valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore per

il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

Effetto farmacodinamico

Valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull’ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05).

Efficacia clinica e sicurezza

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose la massima riduzione della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e viene mantenuta nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all’idroclorotiazide.

La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l’escrezione  urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell’escrezione urinaria dell’albumina (UAE) con valsartan (80-160 mg/od) vs. amlodipina

(5-10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 μmol/l). Dopo 24 settimane, l’UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi.

Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha valutato ulteriormente l’efficacia di valsartan nel ridurre l’escrezione urinaria di albumina (UAE) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 μg/min; 20-700 μg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l’UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell’UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95%CI: 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%CI: 31% a 54%). É risultato che 160-320 mg di valsartan hanno prodotto riduzioni clinicamente significative dell’UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

Idroclorotiazide

Meccanismo d’azione

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. É stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo

d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del trasporto di Na+Cl, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall’angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico è meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Valsartan/idroclorotiazide

La disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica di valsartan non viene influenzata in modo rilevante dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. L’interazione osservata non ha conseguenze sull’uso di valsartan e idroclorotiazide in associazione, in quanto studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con le due sostanze attive somministrate singolarmente, o con il placebo.

Valsartan

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2-4 ore. La sua biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC, area sotto la curva di concentrazione plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94-97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione

Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½β di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente nelle feci (circa l’83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L’emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione sia per le compresse. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%. La somministrazione contemporanea di cibo può aumentare o diminuire la disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide, in confronto ai soggetti a digiuno. L’entità di questi effetti è minima e riveste una limitata importanza clinica. Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose. Non si manifesta alcuna

alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno.

Distribuzione

Le cinetiche di distribuzione ed eliminazione sono state generalmente descritte mediante una funzione a decadimento biesponenziale. Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg.

L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), principalmente all’albumina sierica.

L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 1,8 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.

Eliminazione

Oltre il 95% della dose assorbita di idroclorotiazide viene eliminata come composto immodificato nell’urina. La clearance renale è composta dalla filtrazione passiva e dalla secrezione attiva nel tubulo renale. L’emivita terminale è di 6-15 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un’esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.

Insufficienza renale

Alle dosi raccomandate di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina di 30-70 ml/min.

Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Valsartan e Idroclorotiazide Mylan in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina<30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante emodialisi, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.

In presenza di compromissione renale, i livelli medi di picco nel plasma e i valori di AUC dell’idroclorotiazide aumentano e la velocità di eliminazione urinaria diminuisce. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si è osservato un aumento dell’AUC di 3 volte. Nei pazienti con grave compromissione renale si è osservato un aumento dell’AUC di 8 volte. L’idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).

La clearance renale dell’idroclorotiazide è il risultato di una filtrazione passiva e di una secrezione attiva nel tubulo renale. Come ci si attenderebbe da un composto che venga eliminato quasi esclusivamente per via renale, la funzionalità renale ha un effetto notevole sulla cinetica dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza epatica

In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica lieve (n=6) o moderata (n=5) l’esposizione al valsartan è aumentata di circa 2 volte rispetto ai volontari sani.

Non sono disponibili dati sull’uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La potenziale tossicità dell’associazione valsartan/idroclorotiazide somministrata per via orale è stata esaminata nel ratto e nella scimmia (marmoset) nel corso di studi della durata fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.

Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall’associazione sono state molto probabilmente causate dal valsartan. L’organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nella scimmia che nel ratto. L’associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con

basofilia tubolare, aumenti dall’urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e 10 + 3 mg/kg/die nella scimmia), probabilmente tramite un’alterazione dell’emodinamica renale.

Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Nella scimmia queste dosi rappresentano rispettivamente 0,3 e 1,2 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).

Alte dosi dell’associazione valsartan/idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito da 100 + 31 mg/kg/die nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nella scimmia). Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 3,0 e 12 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Nella scimmia queste dosi rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).

Nella scimmia sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L’associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nella scimmia). Queste dosi nella scimmia rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose

massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Nel ratto queste dosi rappresentano rispettivamente 18 e 73 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).

Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all’azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati sembrano non avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.

L’associazione valsartan-idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenicità.

Nei ratti, dosi di valsartan tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e durante l’allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere

paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana raccomandata in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Risultati simili sono stati osservati per valsartan/idroclorotiazide in ratti e conigli. Negli studi di sviluppo embrio-fetale (segmento II) con valsartan/idroclorotiazide nel ratto e nel coniglio non c’è stata evidenza di teratogenicità, è stata tuttavia osservata fetotossicità associata a tossicità materna.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

silice colloidale anidra

magnesio stearato/sodio laurilsolfato

cellulosa microcristallina

amido di mais pregelatinizzato

lattosio monoidrato

crospovidone

povidone

magnesio stearato

Film di rivestimento:

ipromellosa

titanio diossido (E171)

macrogol

talco

ossido di ferro (E172):

80 mg / 12,5 mg: ossido di ferro giallo e rosso

160 mg / 12,5 mg: ossido di ferro rosso

160 mg / 25 mg: ossido di ferro giallo, rosso e nero

320 mg / 12,5 mg: ossido di ferro rosso e nero

320 mg / 25 mg: ossido di ferro giallo

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non sono richieste particolari condizioni di conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister OPA/Al/PVC-alluminio da 28 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani 20

20124 Milano – Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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041255011 – “80 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

041255023 -“160 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

041255035 -“160 MG/25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

041255062 -“320 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

041255074 -“320 MG/25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Marzo 2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Valsartan id my – 28 Cpr 320+25 mg (Valsartan+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA03 AIC: 041255074 Prezzo: 9 Ditta: Mylan Spa


Valsartan id my – 28 Cpr 320+12,5 (Valsartan+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA03 AIC: 041255062 Prezzo: 9 Ditta: Mylan Spa


Valsartan id my – 28 Cpr80+12,5 mg (Valsartan+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA03 AIC: 041255011 Prezzo: 4,95 Ditta: Mylan Spa


Valsartan id my – 28 Cpr 160+12,5 (Valsartan+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA03 AIC: 041255023 Prezzo: 6,15 Ditta: Mylan Spa


Valsartan id my – 28 Cpr 160+25 mg (Valsartan+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA03 AIC: 041255035 Prezzo: 6,15 Ditta: Mylan Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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