Valganciclovir Teva: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Valganciclovir Teva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Valganciclovir Teva: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Valganciclovir Teva: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Valganciclovir Teva 450 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 496,3 mg di valganciclovir cloridrato che corrisponde a 450 mg di valganciclovir.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 6,365 mg di lattosio (come lattosio monoidrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Compresse ovali rivestite con film, di colore rosa con bordi smussati con impresso "93" su un lato e "5465" sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Valganciclovir Teva è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in adulti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Valganciclovir Teva è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in adulti e bambini (dalla nascita ai 18 anni di età) CMV-negativi che hanno ricevuto un trapianto di organo solido da un donatore CMV- positivo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Attenzione – Per evitare il sovradosaggio è fondamentale attenersi rigorosamente alle raccomandazioni posologiche; vedere paragrafi 4.4 e 4.9.

Dopo somministrazione orale, valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir. Una dose di valganciclovir 900 mg due volte al giorno (bid) per via orale è terapeuticamente equivalente a una dose di ganciclovir 5 mg/kg bid per via endovenosa.

Trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV)

Adulti

Trattamento di induzione della retinite da CMV:

Nei pazienti con retinite da CMV attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Teva 450 mg) due volte/die per 21 giorni, da assumere ove possibile a stomaco pieno. Un trattamento di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di mantenimento della retinite da CMV:

Dopo il trattamento di induzione, o nei pazienti con retinite da CMV inattiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Teva 450 mg) una volta/die, da assumere ove possibile a stomaco pieno. I pazienti in cui la retinite va incontro a peggioramento possono ripetere il trattamento di induzione; è tuttavia necessario considerare la possibilità di una resistenza virale al farmaco.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto di organo solido: Adulti

Per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata è di 900 mg (due compresse di Valganciclovir Teva 450 mg) una volta/die, da iniziare entro 10 giorni dal trapianto e proseguire per i 100 giorni successivi al medesimo. È possibile continuare la profilassi fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.1).

Per i pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi diversi dal rene, la dose raccomandata è di 900 mg (due compresse di Valganciclovir Teva 450 mg) una volta/die, da iniziare entro 10 giorni dal trapianto e proseguire per i 100 giorni successivi al medesimo.

Ove possibile, le compresse devono essere assunte a stomaco pieno.

Popolazione pediatrica

In pazienti pediatrici, a partire dalla nascita, sottoposti a trapianto di organo solido che sono a rischio di sviluppare la malattia da CMV, la dose raccomandata di Valganciclovir Teva in singola somministrazione giornaliera si basa sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (CrCl) derivata dalla formula di Schwartz (CrCLS), e si calcola usando l’equazione sotto riportata:

Dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x CrCLS (vedere la formula dì Mosteller per la BSA e la formula dì Schwartz per la clearance della creatìnìna rìportate sotto).

Se la clearance della creatinina calcolata con la formula di Schwartz supera i 150 ml/min/1,73 m2, nell’equazione si dovrà utilizzare un valore massimo di 150 ml/min/1,73 m2:

dove k = 0,45* per i pazienti di età < 2 anni, 0,55 per i maschi di età compresa tra i 2 e < 13 anni e le femmine di età compresa tra i 2 e i 16 anni, e 0,7 per i maschi di età compresa tra i 13 e i 16 anni. Per i pazienti di età superiore ai 16 anni, fare riferimento al dosaggio per gli adulti. I valori di k forniti si basano sul metodo di Jaffe per la misurazione della creatinina sierica e possono richiedere una correzione quando si utilizzano metodi enzimatici.

*Per appropriate sottopopolazioni può essere richiesta anche una riduzione del valore di k (ad esempio in pazienti pediatrici con basso peso alla nascita).

Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata in mg (7 x BSA x CrCLS) una volta al giorno deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 200 giorni dopo il trapianto.

Per i pazienti pediatrici sottoposti a un trapianto di organo solido diverso dal rene, la dose raccomandata in mg (7 x BSA x CrCLS) una volta al giorno deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 100 giorni dopo il trapianto.

Tutte le dosi calcolate devono essere arrotondate al più vicino incremento da 25 mg per la dose effettivamente erogabile. Se la dose calcolata supera i 900 mg, si dovrà somministrare una dose massima di

900 mg. La soluzione orale è la formulazione da preferire poiché consente di somministrare una dose calcolata in base alla formula sopra riportata; è tuttavia possibile utilizzare Valganciclovir Teva se le dosi calcolate risultano comprese in un intervallo pari al 10% delle dosi disponibili per le compresse e il paziente è in grado di ingerire le compresse. Ad esempio, se la dose calcolata è compresa tra 405 mg e 495 mg, si potrà assumere una compressa da 450 mg.

Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di creatinina sierica e valutare le modifiche di altezza e peso corporeo e adattare la dose appropriata durante il periodo di trattamento profilattico.

Istruzioni particolari riguardanti la dose

Danno renale:

I livelli di creatinina sierica o la clearance della creatinina devono essere monitorati con attenzione. Sono richiesti aggiustamenti della dose in base alla clearance della creatinina, come indicato nella tabella sotto riportata (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

La clearance della creatinina (mL/min) può essere stimata in base alla creatinina sierica, applicando la seguente formula:

Sesso maschile = (140 − età[anni]) × (peso corporeo [kg])

(72) × (0,011 × creatinina sierica [micromoli/L]) Sesso femminile = 0,85 × valore maschile

CrCl (mL/min) Dose di induzione di valganciclovir Dose di mantenimento/prevenzione di valganciclovir
≥60 900 mg (2 compresse) due volte/die 900 mg (2 compresse) una volta/die
40-59 450 mg (1 compressa) due volte/die 450 mg (1 compressa) una volta/die
25-39 450 mg (1 compressa) una volta/die 450 mg (1 compressa) ogni due giorni
10-24 450 mg (1 compressa) ogni due giorni 450 mg (1 compressa) due volte alla settimana
<10 non raccomandata non raccomandata

Emodialisi:

Per i pazienti emodializzati (CrCl <10 mL/min) non è possibile fornire raccomandazioni riguardanti la dose; Valganciclovir Teva non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica:

La sicurezza e l’efficacia di Valganciclovir nei pazienti con compromissione epatica non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di Valganciclovir nel trattamento della retinite da CMV in pazienti pediatrici non sono state determinate nell’ambito di studi clinici adeguati e ben controllati. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Il dosaggio in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido (SOT) deve essere personalizzato in base alla funzionalità renale del paziente, insieme con l’ altezza edil peso.

Anziani:

La sicurezza e l’efficacia in questa popolazione di pazienti non sono state determinate.

Pazienti con leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia gravi:

Prima di iniziare la terapia, vedere il paragrafo 4.4.

In caso di peggioramento significativo delle conte ematiche durante la terapia con Valganciclovir Teva, si dovrà prendere in considerazione un trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della somministrazione (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Modo di somministrazione

Valganciclovir Teva è somministrato per via orale e, ove possibile, deve essere assunto a stomaco pieno (vedere paragrafo 5.2).

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Poiché Valganciclovir Teva è considerato un potenziale teratogeno e cancerogeno nell’uomo, si deve prestare attenzione durante la manipolazione di compresse rotte (vedere paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto di compresse rotte o frantumate con cute o mucose. In caso di contatto, lavare accuratamente con acqua e sapone; sciacquare accuratamente gli occhi con acqua sterile o con acqua normale qualora la prima non fosse disponibile.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a valganciclovir, ganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Per via della somiglianza tra la struttura chimica di valganciclovir (il principio attivo di Valganciclovir Teva) e quella di aciclovir e valaciclovir, è possibile che si verifichi una reazione di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. Valganciclovir Teva è pertanto controindicato in pazienti che mostrano ipersensibilità ad aciclovir e valaciclovir.

Valganciclovir Teva è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Prima di avviare il trattamento con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi con ganciclovir, condotti sull’animale, sono stati riscontrati gli effetti mutageni, teratogeni, aspermatogeni, cancerogeni e soppressori della fertilità femminile. Valganciclovir Teva va pertanto considerato un agente potenzialmente teratogeno e cancerogeno nell’uomo, che può provocare difetti di nascita e tumori (vedere paragrafo 5.3). Si ritiene inoltre probabile che valganciclovir provochi un’inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi. Si deve indicare alle donne potenzialmente fertili di fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Si deve indicare agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno i 90 giorni successivi, salvo nel caso in cui il rischio di gravidanza per la partner sia escluso con certezza (vedere paragrafì 4.6 , 4.8 e 5.3).

Nel lungo termine, valganciclovir può provocare cancerogenicità e tossicità riproduttiva.

Nei pazienti trattati con valganciclovir (e ganciclovir) sono state osservate leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressione del midollo osseo e anemia aplastica gravi. La terapia non deve essere avviata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/μL, se la conta

piastrinica è inferiore a 25.000/μL, oppure se il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dL (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Nei casi in cui la profilassi si protragga oltre i 100 giorni, si deve tenere in considerazione il possibile rischio per il paziente di sviluppare leucopenia e neutropenia (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1).

Valganciclovir Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con preesistente citopenia o anamnesi positiva per citopenia farmaco-correlata, e nei pazienti sottoposti a radioterapia.

Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine Nei pazienti con danno renale ed in quelli pediatrici deve essere garantita un più frequente monitoraggio ematologico, quantomeno ogni volta che il paziente si reca presso il centro trapianti. Nei pazienti che sviluppano leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia gravi si raccomanda di prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della somministrazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

La biodisponibilità di ganciclovir dopo una dose singola da 900 mg di valganciclovir è pari a circa il 60%, rispetto a circa il 6% dopo somministrazione di 1.000 mg di ganciclovir (in capsule) per via orale. Un’eccessiva esposizione a ganciclovir può essere associata a reazioni avverse potenzialmente letali. Si consiglia pertanto di attenersi scrupolosamente alle raccomandazioni riguardanti la dose quando si istituisce la terapia, si passa dalla terapia di induzione a quella di mantenimento e nei pazienti che possono passare da ganciclovir per via orale a valganciclovir in quanto Valganciclovir Teva non può sostituire in modo biunivoco ganciclovir in capsule. I pazienti che sostituiscono la terapia con ganciclovir in capsule devono essere informati del rischio di sovradosaggio nel caso in cui dovessero assumere un numero di compresse di Valganciclovir Teva superiore a quanto prescritto (vedere paragrafì 4.2 e 4.9).

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, sono necessari aggiustamenti della dose in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Valganciclovir Teva non deve essere utilizzato in pazienti emodializzati (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

In pazienti che assumono imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni. Valganciclovir Teva non deve essere utilizzato in concomitanza con imipenem-cilastatina salvo nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con Valganciclovir Teva e (a) didanosina, (b) farmaci che inducono mielosoppressione (ad es. zidovudina), o (c) sostanze che esercitano effetti sulla funzione renale devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni di ulteriore tossicità (vedere paragrafo 4.5).

Lo studio clinico controllato in cui è stato utilizzato valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto non comprendeva pazienti sottoposti a trapianto di polmone e intestino, come indicato nel paragrafo 5.1; l’esperienza nei pazienti sottoposti a questi tipi di trapianto è pertanto limitata.

Valganciclovir Teva contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari quali intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacologiche con valganciclovir

Non sono stati eseguiti studi di interazione in vivo con valganciclovir. Poiché valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir, si attendono le stesse interazioni farmacologiche associate a ganciclovir.

Effetti di altri medicinali su ganciclovir

Imipenem-cilastatina

In pazienti che assumono ganciclovir in concomitanza con imipenem-cilastatina sono state riferite convulsioni. Questi farmaci non devono essere usati in concomitanza salvo nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Probenecid

La somministrazione di probenecid con ganciclovir per via orale ha determinato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir (20%) con conseguente aumento statisticamente significativo dell’esposizione (40%). Queste variazioni sono risultate in linea con un meccanismo di interazione che prevede una competizione per la secrezione tubulare renale. I pazienti che assumono probenecid e Valganciclovir Teva devono pertanto essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare un’eventuale tossicità da ganciclovir.

Effetti di ganciclovir su altri medicinali

Zidovudina

In caso di somministrazione di zidovudina in presenza di ganciclovir per via orale è stato rilevato un aumento lieve (17%), ma statisticamente significativo, dell’AUC della zidovudina. È stata inoltre rilevata una tendenza, benché non statisticamente significativa, verso concentrazioni inferiori di ganciclovir quando quest’ultimo veniva somministrato con zidovudina. Tuttavia, poiché zidovudina e ganciclovir possono entrambi provocare neutropenia e anemia, è possibile che alcuni pazienti non tollerino una terapia concomitante a dosi piene (vedere paragrafo 4.4).

Didanosina

In caso di somministrazione con ganciclovir (per via endovenosa e orale), le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate sistematicamente aumentate. A dosi di ganciclovir per via orale di 3 e 6 g/die, è stato osservato un aumento dell’AUC della didanosina compreso fra l’84 e il 124%; a dosi di ganciclovir per via endovenosa di 5 e 10 mg/kg/die, è stato osservato un aumento dell’AUC della didanosina compreso fra il 38 e il 67%. Non è stato rilevato alcun effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare un’eventuale tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).

Micofenolato mofetile

In base ai risultati di uno studio con somministrazione a dose singola di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e ganciclovir per via endovenosa alle dosi raccomandate e in base agli effetti noti del danno renale sulla farmacocinetica di MMF e ganciclovir, si prevede che la somministrazione concomitante di questi agenti (che possono competere per la secrezione tubulare renale) determini aumenti della concentrazione del glucuronide fenolico dell’acido micofenolico (MPAG) e di ganciclovir. Non è prevista alcuna alterazione sostanziale della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA) e non sono richiesti aggiustamenti della dose di MMF. Nei pazienti con danno renale sottoposti a trattamento concomitante con MMF e ganciclovir, si devono rispettare le raccomandazioni riguardanti la dose di ganciclovir e si deve eseguire un attento monitoraggio. Poiché MMF e ganciclovir possono entrambi provocare neutropenia e leucopenia, i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio per rilevare un’eventuale tossicità additiva.

Stavudina

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative in caso di somministrazione combinata di stavudina e ganciclovir per via orale.

Trimetoprim

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in caso di somministrazione combinata di trimetoprim e ganciclovir per via orale. Tuttavia, poiché è possibile che la tossicità risulti aumentata per via delle proprietà mielosoppressive note di entrambi i farmaci, si dovrà ricorrere a un loro utilizzo combinato solo quando i potenziali benefici superano i rischi.

Altri antiretrovirali

A concentrazioni clinicamente rilevanti è improbabile che si verifichi un effetto sinergico o antagonistico sull’inibizione dell’HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di diversi farmaci antiretrovirali. Le interazioni metaboliche con gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi

inversa (NNRTI), ad esempio, sono improbabili per via del mancato coinvolgimento del P450 nel metabolismo di valganciclovir o ganciclovir.

Altre potenziali interazioni farmacologiche

La tossicità può risultare aumentata quando valganciclovir è somministrato immediatamente prima o dopo, oppure in concomitanza con altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della cute e della mucosa gastrointestinale. Tra questi farmaci rientrano, ad esempio, dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, doxorubicina, amfotericina B, associazioni di trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea.

Poiché ganciclovir viene escreto attraverso i reni (paragrafo 5.2), la tossicità può risultare aumentata anche durante la somministrazione concomitante di valganciclovir con farmaci che potrebbero ridurre la clearance renale di ganciclovir e, quindi, aumentarne l’esposizione. La clearance renale di ganciclovir potrebbe essere inibita attraverso due meccanismi: (a) nefrotossicità, provocata da farmaci quali cidofovir e foscarnet, e (b) inibizione competitiva della secrezione tubulare attiva nel rene, ad esempio, da parte di altri analoghi nucleosidici.

La somministrazione di tutti questi farmaci in concomitanza con valganciclovir deve pertanto essere presa in considerazione solamente se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso di valganciclovir nelle donne in gravidanza. Il suo metabolita attivo, ganciclovir, diffonde facilmente attraverso la placenta umana. In base al meccanismo farmacologico d’azione e alla tossicità riproduttiva osservata in studi sull’animale con ganciclovir (vedere paragrafo 5.3) esiste un rischio teorico di teratogenicità nell’uomo.

Valganciclovir Teva non deve essere usato in gravidanza, salvo nel caso in cui il beneficio terapeutico per la madre superi il rischio potenziale di teratogenicità per il nascituro.

Allattamento

Benché non sia noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, non si può escludere la possibilità che ciò avvenga e provochi reazioni avverse serie nel lattante. È pertanto necessario interrompere l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Si deve indicare alle donne potenzialmente fertili di fare uso di un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento. Si deve indicare ai pazienti di sesso maschile di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento con Valganciclovir Teva e per almeno i 90 giorni successivi, salvo nel caso in cui il rischio di gravidanza per la partner sia escluso con certezza (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Con l’impiego di Valganciclovir Teva e/o ganciclovir sono state riferite convulsioni, sedazione, capogiri, atassia e/o confusione. Tali effetti, se presenti, possono incidere sull’esecuzione di attività che richiedono reattività, tra cui la capacità del paziente di guidare veicoli e usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir, che viene rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir dopo somministrazione orale. È prevedibile che gli effetti indesiderati notoriamente associati a ganciclovir si verifichino anche con l’uso di valganciclovir. Tutti gli effetti indesiderati osservati con valganciclovir nell’ambito degli studi clinici erano stati in precedenza osservati con ganciclovir. Le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza in seguito alla somministrazione di valganciclovir sono neutropenia, anemia e diarrea

.

Valganciclovir è associato a un rischio più elevato di diarrea rispetto ganciclovir per via endovenosa; è inoltre associato a un rischio più elevato di neutropenia e leucopenia rispetto a ganciclovir per via orale.

La presenza di neutropenia grave (<500 CAN/μL) si osserva più frequentemente nei pazienti con retinite da CMV sottoposti a trattamento con valganciclovir rispetto a quanto avviene nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati con lo stesso farmaco.

La frequenza di reazioni avverse riferita negli studi clinici con valganciclovir, ganciclovir per via orale o ganciclovir per via endovenosa è indicata nella tabella sotto riportata. Le reazioni avverse elencate sono state riferite in studi clinici su pazienti con AIDS per il trattamento di induzione o mantenimento della retinite da CMV, o in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene o cuore per la profilassi della malattia da CMV. Il termine “(grave)” riportato tra parentesi nella tabella indica che la reazione avversa è stata riferita nei pazienti sia a un’intensità lieve/moderata sia a un’intensità grave/potenzialmente letale per quella frequenza specifica.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di serietà.

Classificazione per Molto comune Comune Non comune Raro
sistemi e organi (≥1/10) (≥1/100,<1/10) (≥1/1.000, <1/100) (≥1/10.000,
<1/1.000)
Infezioni ed Candidosi orale,
infestazioni sepsi (batteriemia,
viremia), cellulite,
infezione delle vie
urinarie
Patologie del Neutropenia Anemia grave Insufficienza Anemia aplastica
sistema (grave), anemia (grave), midollare
emolinfopoietico trombocitopenia
(grave), leucopenia
(grave),
pancitopenia
(grave)
Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito, anoressia
Disturbi psichiatrici Depressione, ansia, confusione, pensiero anormale Agitazione, disturbo psicotico, allucinazioni
Patologie del sistema nervoso Cefalea, insonnia, disgeusia (alterazione del senso del gusto), ipoestesia, parestesia, neuropatia periferica, capogiri, convulsioni Tremore
Patologie dell’occhio Edema maculare, distacco della retina, miodesopsie, dolore oculare Disturbi visivi, congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Dolore auricolare Sordità
Patologie cardiache Aritmia
Patologie vascolari Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Tosse
Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea, vomito, dolore addominale, dolore addominale superiore, dispepsia, stipsi, flatulenza, disfagia Distensione addominale, ulcere orali, pancreatite
Patologie epatobiliari Anomalie della funzionalità epatica (gravi), fosfatasi alcalina ematica aumentata, aspartato aminotransferasi aumentato Alanina aminotransferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite, sudorazione notturna, prurito Alopecia, orticaria, pelle secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto Dolore di schiena, mialgia, artralgia, spasmi muscolari
connettivo e delle ossa
Patologie renali e urinarie Riduzione della clearance renale della creatinina, danno renale Ematuria, insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Infertilità maschile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, piressia, brividi, dolore, dolore toracico, malessere, astenia
Esami diagnostici Peso diminuito, creatininemia aumentata

La trombocitopenia grave può essere associata a sanguinamenti potenzialmente letali.

E’ stato segnalato distacco della retina solo in pazienti affetti da AIDS trattati con valganciclovir per retinite da CMV.

Popolazione pediatrica

Valganciclovir è stato studiato in 179 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido che sono a rischio di sviluppare malattia da CMV (di età compresa tra le 3 settimane e i 16 anni) e in 133 neonati con malattia da CMV congenita sintomatica (di età compresa tra i 2 e i 31 giorni), con una durata diesposizione al ganciclovir compresa tra i 2 e i 200 giorni.

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento negli studi clinici pediatrici sono state diarrea, nausea, neutropenia, leucopenia e anemia.

In soggetti sottoposti a trapianto di organo solido, il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello degli adulti. Tuttavia, l’incidenza di alcuni eventi avversi, quali infezione delle vie aeree superiori, piressia, dolore addominale e disuria, che possono essere caratteristici della popolazione pediatrica, è risultata superiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Anche l’incidenza di neutropenia è risultata lievemente superiore nei due studi condotti su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido rispetto agli adulti, ma non è emersa una correlazione tra neutropenia ed eventi avversi infettivi nella popolazione pediatrica.

In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, il prolungamento dell’esposizione al valganciclovir fino a 200 giorni non è stato associato ad un aumento complessivo dell’incidenza di eventi avversi. L’incidenza di neutropenia grave (ANC < 500/µl) è risultata superiore nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 200 giorni rispetto ai pazienti pediatrici trattati fino a 100 giorni e rispetto a pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 100 o fino a 200 giorni (vedere paragrafo 4.4).

Sono disponibili soltanto dati limitati relativi a neonati o lattanti con infezione da CMV congenita sintomatica trattati con valganciclovir; tuttavia, la sicurezza sembra in linea con il profilo di sicurezza noto di valganciclovir/ganciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Esperienza relativa al sovradosaggio di valganciclovir

Un adulto ha sviluppato una depressione del midollo osseo (aplasia midollare) fatale dopo aver assunto per diversi giorni una dose almeno 10 volte superiore a quella raccomandata per il grado di danno renale del paziente (clearance della creatinina ridotta).

Si prevede che un sovradosaggio di valganciclovir possa inoltre essere associato a un aumento della tossicità renale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Nei pazienti che hanno assunto valganciclovir in sovradosaggio, l’emodialisi e l’idratazione possono contribuire a ridurre i livelli plasmatici del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

Esperienza relativa al sovradosaggio di ganciclovir per via endovenosa

Nel corso di studi clinici e dell’esperienza post-marketing sono stati riferiti sovradosaggi di ganciclovir per via endovenosa. In alcuni di questi casi non sono stati riportati eventi avversi; la maggior parte dei pazienti ha manifestato uno o più dei seguenti eventi avversi:

Tossicità ematologica: pancitopenia, depressione del midollo osseo, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

Epatotossicità: epatite, disturbi della funzionalità epatica.

Tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con preesistente danno renale, insufficienza renale acuta e livelli elevati di creatinina.

Tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito.

Neurotossicità: tremore generalizzato, convulsioni.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: codice ATC: J05A B14 (antinfettivi per uso sistemico, antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta).

Meccanismo d’azione:

Valganciclovir è un L-valil estere (profarmaco) di ganciclovir. Dopo somministrazione orale, valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir dalle esterasi intestinali ed epatiche. Ganciclovir è un analogo sintetico della 2′-deossiguanosina in grado di inibire, sia in vitro che in vivo la replicazione di herpes virus. I virus umani sensibili comprendono: citomegalovirus umano (HCMV), herpes simplex virus tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), herpes virus umano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) e virus dell’epatite B (HBV).

Nelle cellule infettate dal CMV, ganciclovir è inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato dalla protein-chinasi virale pUL97. Un’ulteriore fosforilazione da parte delle chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato, che è sua volta lentamente metabolizzato a livello intracellulare. È

stato dimostrato che, dopo la rimozione di ganciclovir extracellulare, il metabolismo del trifosfato avviene nelle cellule infettate da HSV e HCMV con emivite pari rispettivamente a 18 ore e 6-24 ore. Poiché la fosforilazione dipende in ampia misura dalla chinasi virale, la fosforilazione di ganciclovir si verifica preferenzialmente nelle cellule infettate dal virus.

L’attività virustatica di ganciclovir è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA virale mediante: (a) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina-trifosfato nel DNA a opera della DNA polimerasi virale, e (b) l’incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale che determina l’arresto o una considerevole limitazione dell’ulteriore allungamento del DNA virale.

Attività antivirale

L’attività antivirale in vitro, misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV, è compresa tra 0,08 μM (0,02 μg/mL) e 14 μM (3,5 μg/mL).

L’effetto antivirale clinico di valganciclovir è stato dimostrato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi (studio clinico WV15376). Dopo quattro settimane di trattamento con valganciclovir la presenza del CMV nelle urine è diminuita, passando dal 46% (32/69) dei pazienti al momento dell’ingresso nello studio al 7% (4/55).

Efficacia clinica

Adulti

Trattamento della retinite da CMV:

Nell’ambito di uno studio, pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati randomizzati alla terapia di induzione con valganciclovir 900 mg bid o ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg bid. La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla settimana 4 è risultata comparabile in entrambi i gruppi di trattamento: 7/70 pazienti nel braccio in trattamento con ganciclovir per via endovenosa e 7/71 pazienti nel braccio valganciclovir.

Dopo il trattamento di induzione, tutti i pazienti nello studio sono stati sottoposti a trattamento di mantenimento con valganciclovir alla dose di 900 mg/die. Il tempo medio (mediana) intercorso tra la randomizzazione e la progressione della retinite da CMV è stato di 226 (160) giorni nel gruppo sottoposto a trattamento di induzione e mantenimento con valganciclovir e di 219 (125) giorni nel gruppo sottoposto a induzione con ganciclovir e mantenimento con valganciclovir.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto:

È stato condotto uno studio in doppio cieco, double dummy, con comparatore attivo in pazienti sottoposti a trapianto di cuore, fegato e rene (i pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale non sono stati inclusi nello studio) ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) trattati con valganciclovir (900 mg una volta/die) o ganciclovir per via orale (1.000 mg tid), iniziando entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo per i 100 giorni successivi al medesimo. L’incidenza di malattia da CMV (sindrome da CMV

+ malattia tissutale invasiva) nei primi 6 mesi successivi al trapianto è stata pari al 12,1% nel braccio in trattamento con valganciclovir (n = 239) rispetto al 15,2% nel braccio in trattamento con ganciclovir per via orale (n = 125). I casi si sono per la maggior parte verificati in seguito all’interruzione della profilassi (dopo il giorno 100) e, nel braccio in trattamento con valganciclovir, si sono manifestati mediamente più tardi che nel braccio in trattamento con ganciclovir per via orale. L’incidenza di rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata pari al 29,7% nei pazienti randomizzati a ricevere valganciclovir e pari al 36,0% nei pazienti in trattamento con ganciclovir per via orale; l’incidenza di perdita del trapianto è stata equivalente e ha interessato lo 0,8% dei pazienti in ciascun braccio.

È stato condotto uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo su 326 pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) per verificare l’efficacia e la sicurezza del prolungamento della profilassi del CMV con valganciclovir da 100 a 200 giorni post-trapianto. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere valganciclovir in compresse (900 mg una volta/die), iniziando il

trattamento entro 10 giorni dal trapianto e proseguendolo fino al giorno 200 dopo il trapianto, o fino al giorno 100 dopo il trapianto seguiti da 100 giorni di placebo.

La percentuale di pazienti che hanno sviluppato malattia da CMV nei primi 12 mesi successivi al trapianto è riportata nella tabella seguente.

Percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene con malattia da CMV1, popolazione ITT a 12 mesiA

Valganciclovir 900 mg 1 volta/die
100 giorni
(n = 163)
Valganciclovir 900 mg 1 volta/die
200 giorni
(n = 155)
Differenza fra i gruppi di trattamento
Pazienti con malattia da 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3%
CMV confermata o presunta2 [35,8% ; 51,5%] [16,8% ; 30,7%] [9,9% ; 30,8%]
Pazienti con malattia da 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7%
CMV confermata [29,4% ; 44,7%] [10,7% ; 22,9%] [10,9% ; 30,4%]

1 La malattia da CMV è definita come sindrome da CMV o malattia tissutale invasiva da CMV.2 Per malattia da CMV confermata si intende un caso clinicamente confermato di malattia da CMV. La malattia da CMV è stata considerata presunta nei pazienti non sottoposti a valutazione alla settimana 52 e in cui non era stata rilevata la presenza della malattia prima di tale momento.

A I risultati a 24 mesi sono stati in linea con quelli riscontrati a 12 mesi: la percentuale di pazienti con malattia da CMV confermata o presunta è stata pari al 48,5% nel braccio di trattamento di 100 giorni vs. il 34,2% nel braccio di trattamento di 200 giorni, con una differenza tra i gruppi del 14,3% [3,2 %; 25,3%].

In seguito alla profilassi con valganciclovir fino al giorno 200 post-trapianto, il numero di pazienti sottoposti a trapianto renale ad alto rischio che hanno sviluppato malattia da CMV è stato significativamente inferiore rispetto a quanto osservato nei pazienti sottoposti a profilassi con valganciclovir fino al giorno 100 post-trapianto.

Il tasso di sopravvivenza dell’organo trapiantato e l’incidenza di rigetto acuto confermato dalla biopsia sono risultati simili nei due gruppi di trattamento. Il tasso di sopravvivenza dell’organo trapiantato a 12 mesi dal trapianto è stato del 98,2% (160/163) per il regime di somministrazione di 100 giorni e del 98,1% (152/155) per quello di 200 giorni. A 24 mesi dal trapianto, sono stati riferiti quattro ulteriori casi di perdita dell’organo trapiantato, tutti nel gruppo di trattamento di 100 giorni. L’incidenza di rigetto acuto confermato dalla biopsia a 12 mesi dal trapianto è stata del 17,2% (28/163) per il regime di somministrazione di 100 giorni e dell’11,0% (17/155) per quello di 200 giorni. A 24 mesi dal trapianto, è stato riferito un ulteriore caso nel gruppo di trattamento di 200 giorni.

Resistenza virale

In seguito alla somministrazione cronica di valganciclovir possono svilupparsi virus resistenti a ganciclovir per effetto della selezione di mutazioni del gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione di ganciclovir, e/o del gene della polimerasi virale (UL54). I virus che presentano mutazioni del gene UL97 sono resistenti solamente a ganciclovir, mentre i virus con mutazioni del gene UL54 oltre a essere resistenti a ganciclovir possono mostrare una resistenza crociata ad altri antivirali che hanno come bersaglio la polimerasi virale.

Trattamento della retinite da CMV:

L’analisi genotipica del CMV in isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) di 148 pazienti con retinite da CMV arruolati in uno studio clinico ha mostrato che, dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir, erano presenti mutazioni di UL97 rispettivamente nel 2,2%, nel 6,5%, nel 12,8% e nel 15,3% dei casi.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto:

Studio con comparatore attivo

La resistenza è stata studiata mediante analisi genotipica del CMV in campioni di PMNL prelevati i) il giorno 100 (termine della profilassi con il farmaco in studio) e ii) in casi di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Nei 245 pazienti randomizzati a ricevere valganciclovir, erano disponibili per il test 198 campioni prelevati il giorno 100, nei quali non sono state osservate mutazioni conferenti resistenza a ganciclovir. Nei 103 campioni testati nel braccio in trattamento con ganciclovir per via orale, sono invece state rilevate due mutazioni conferenti resistenza al farmaco (1,9%).

Nei 245 pazienti randomizzati a ricevere valganciclovir, sono stati sottoposti a test i campioni prelevati da 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni conferenti resistenza. Nei 127 pazienti randomizzati al braccio in trattamento con il comparatore ganciclovir, sono stati sottoposti a test i campioni prelevati da 29 pazienti con sospetta malattia da CMV: sono state osservate due mutazioni conferenti resistenza, la cui incidenza è risultata pari al 6,9%.

Studio sull’estensione della profilassi da 100 a 200 giorni dopo il trapianto

L’analisi genotipica è stata eseguita nei geni UL54 e UL97 derivati dal virus estratto da 72 pazienti che rispondevano ai criteri per l’analisi riguardante la resistenza: pazienti con carica virale positiva (>600 copie/mL) al termine della profilassi e/o pazienti con malattia da CMV confermata fino a 12 mesi (52 settimane) post-trapianto. Tre pazienti in ciascun gruppo di trattamento presentavano una mutazione nota conferente resistenza a ganciclovir.

Popolazione pediatrica

Trattamento della retinite da CMV

L’agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con valganciclovir in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da CMV in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Prevenzione della malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto

Uno studio di fase II di farmacocinetica e sicurezza condotto in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido (età: 4 mesi-16 anni, n = 63) in trattamento con valganciclovir una volta/die per un periodo massimo di 100 giorni in base a un algoritmo di somministrazione ha provocato esposizioni simili a quelle osservate negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è stato di 12 settimane. Lo stato sierologico D/R per il CMV al basale era D+/R- nel 40% dei casi, D+/R+ nel 38%, D-/R+ nel 19% e D-/R- nel 3%. La presenza del CMV è stata riferita in 7 pazienti. Le reazioni avverse al farmaco sono state di natura simile a quelle osservate negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Da uno studio di tollerabilità di fase IV, condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene (di età compresa tra 1 e 16 anni, n = 57) in trattamento con valganciclovir una volta al giorno per un massimo di 200 giorni in base all’algoritmo di dosaggio (vedere paragrafo 4.2), è emersa una bassa incidenza di CMV. Il follow-up dopo il trattamento è avvenuto a 24 settimane. La condizione sierologica CMV D/R al basale è stata D+/R+ nel 45%, D+/R- nel 39%, D-/R+ nel 7% e ND-/R+ nel 2% dei casi. Viremia da CMV è stata segnalata in 3 pazienti e vi è stato un caso di sospetta sindrome da CMV in un paziente, non confermata però dall’esame PCR per il CMV condotto dal laboratorio centrale. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state di natura simile a quelle riscontrate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 4.8)

Questi dati avvalorano l’estrapolazione dei dati di efficacia dagli adulti ai bambini e consentono la formulazione di raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici.

Uno studio di fase I di farmacocinetica e di sicurezza, condotto su pazienti sottoposti a trapianto di cuore (di età compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14) trattati per 2 giorni consecutivi con una singola

dose giornaliera di valganciclovir in base all’algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2), ha rilevato esposizioni analoghe a quelle degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è avvenuto a 7 giorni. Il profilo di sicurezza è risultato in linea con altri studi condotti su pazienti pediatrici e adulti, sebbene in questo studio il numero di pazienti e l’esposizione al valganciclovir siano stati limitati.

CMV congenito

L’efficacia e la sicurezza di ganciclovir e/o di valganciclovir sono state studiate in neonati e lattanti con infezione da CMV congenita e sintomatica nell’ambito di due studi.

Nel primo studio, la farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di valganciclovir (intervallo della dose 14-16-20 mg/kg/dose) è stata studiata in 24 neonati (età da 8 a 34 giorni) con malattia sintomatica congenita da CMV (vedere paragrafo 5.2). I neonati hanno ricevuto 6 settimane di trattamento antivirale, laddove 19 dei 24 pazienti hanno ricevuto fino a 4 settimane di trattamento con valganciclovir orale e, nelle 2 settimane rimanenti, hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa. I 5 pazienti rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa per la maggior parte del tempo del periodo di studio.

Nel secondo studio sono state studiate l’efficacia e la sicurezza di 6 settimane vs. 6 mesi di trattamento con valganciclovir in 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni con malattia da CMV congenita sintomatica. Tutti i neonati hanno ricevuto valganciclovir orale alla dose di 16 mg/kg bid per 6 settimane. Dopo 6 settimane di trattamento i neonati sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a proseguire il trattamento con valganciclovir alla stessa dose o a ricevere placebo per completare i 6 mesi di trattamento.

Questa indicazione di trattamento non è attualmente raccomandata per valganciclovir. Il disegno degli studi ed i risultati ottenuti sono troppo limitati per consentire conclusioni appropriate sull’efficacia e la sicurezza di valganciclovir.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di valganciclovir sono state valutate in pazienti sieropositivi per HIV e CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.

Assorbimento

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. È ben assorbito nel tratto gastrointestinale ed è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir a livello della parete intestinale e del fegato. L’esposizione sistemica a valganciclovir è bassa e transitoria. La biodisponibilità assoluta di ganciclovir derivato da valganciclovir è pari all’incirca al 60% in tutte le popolazioni di pazienti studiate e la conseguente esposizione a ganciclovir è simile a quella successiva alla somministrazione endovenosa (vedere oltre). A titolo di confronto, la biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione di 1.000 mg di ganciclovir per via orale (in capsule) è pari al 6-8%.

Valganciclovir in pazienti HIV+ e CMV+:

L’esposizione sistemica dei pazienti HIV+ e CMV+ dopo bisomministrazione giornaliera di ganciclovir e valganciclovir per una settimana è:

Parametro Ganciclovir (5 mg/kg, ev) n = 18 Valganciclovir (900 mg, per os) n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
AUC0-12 h (μg∙h/mL) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (μg/mL) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06

È stato dimostrato che l’efficacia di ganciclovir nell’aumentare il tempo alla progressione della retinite da CMV correla con l’esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido:

L’esposizione sistemica a ganciclovir allo stato stazionario in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido dopo somministrazione orale giornaliera di ganciclovir e valganciclovir è:

Parametro Ganciclovir (1.000 mg tid)
n = 82
Valganciclovir (900 mg, una volta/die) n = 161
Ganciclovir
AUC0-24 h (μg∙h/mL) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
Cmax (μg/mL) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

L’esposizione sistemica a ganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto di cuore, rene e fegato è risultata simile dopo somministrazione orale di valganciclovir in base all’algoritmo di somministrazione secondo la funzionalità renale.

Effetto dei cibi:

La proporzionalità della dose relativamente all’AUC di ganciclovir in seguito a somministrazione di valganciclovir a dosi nell’intervallo compreso tra 450 e 2.625 mg è stata dimostrata solamente in pazienti a stomaco pieno. Quando valganciclovir veniva somministrato con cibo alla dose raccomandata di 900 mg, sono stati osservati aumenti dei valori medi dell’AUC (di circa il 30%) e della Cmax di ganciclovir (circa il 14%) rispetto allo stato a digiuno. Inoltre, quando valganciclovir è assunto con cibo anche la variazione interindividuale nell’esposizione a ganciclovir diminuisce. Nell’ambito degli studi clinici, valganciclovir è stato somministrato solamente con cibo; si raccomanda pertanto di somministrarlo in questo modo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Per via della rapida conversione di valganciclovir a ganciclovir, il legame proteico di valganciclovir non è stato determinato. Il legame alle proteine plasmatiche di ganciclovir è stato pari all’1-2% a concentrazioni di 0,5 e 51 μg/mL. Il volume di distribuzione di ganciclovir allo stato stazionario dopo somministrazione per via endovenosa è stato di 0,680 ± 0,161 L/kg (n = 114).

Biotrasformazione

Valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati rilevati altri metaboliti. Nessun metabolita di ganciclovir radiomarcato somministrato per via orale (1.000 mg in dose singola) ha rappresentato più dell’1-2 % della radioattività recuperata nelle feci o nelle urine.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di valganciclovir, l’escrezione renale sotto forma di ganciclovir per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva rappresenta la principale via di eliminazione del farmaco. La clearance renale è responsabile dell’81,5% ± 22% (n = 70) della clearance sistemica di ganciclovir. L’emivita di ganciclovir derivato da valganciclovir nei pazienti sieropositivi per HIV e CMV è di 4,1 ± 0,9 ore.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Danno renale

La riduzione della funzionalità renale ha determinato una diminuzione della clearance di ganciclovir derivato da valganciclovir e un corrispondente aumento dell’emivita terminale. Nei pazienti con danno renale è pertanto necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Emodialisi

Non è possibile fornire raccomandazioni in merito alla dose di valganciclovir 450 mg compresse rivestite con film per i pazienti in emodialisi, poiché essi richiedono una singola dose di valganciclovir inferiore al dosaggio di 450 mg della compressa. Valganciclovir non deve pertanto deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir in compresse non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica. Tale condizione non dovrebbe incidere sulla farmacocinetica di ganciclovir poiché il farmaco viene escreto per via renale; non sono pertanto state formulate raccomandazioni specifiche riguardanti la dose.

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase II sulla farmacocinetica e la sicurezza in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido (età: 4 mesi-16 anni, n = 63), valganciclovir è stato somministrato una volta/die per un massimo di 100 giorni. I parametri farmacocinetici sono risultati simili per tipo di organo trapiantato e fascia di età e sono comparabili a quelli osservati negli adulti. Il modello farmacocinetico di popolazione ha indicato che la biodisponibilità era pari a circa il 60%. La clearance è stata influenzata in modo positivo dall’area di superficie corporea e dalla funzionalità renale.

In uno studio di farmacocinetica e sicurezza di fase I condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore (di età compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14), valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per due giorni di studio. Dall’analisi di farmacocinetica di popolazione è emersa una stima della biodisponibilità media pari al 64%

Confrontando i risultati di questi due studi con i risultati di farmacocinetica ottenuti dalla popolazione adulta, emerge che gli intervalli dei valori di AUC0-24h sono stati molto simili in tutte le fasce d’età, inclusi gli adulti. Anche i valori medi di AUC0-24h e Cmax sono risultati simili tra i due gruppi di età pediatrica < 12 anni, sebbene sia stata osservata la tendenza a valori medi più bassi per AUC 0-24h e Cmax in tutte le fasce d’età pediatriche, e ciò è parso correlato all’aumento dell’età. Tale tendenza è stata più evidente per i valori medi di clearance ed emivita (t1/2); questo dato era comunque prevedibile poiché la clearance è influenzata dalle variazioni di peso, altezza e funzionalità renale associate alla crescita del paziente, come indica il modello di farmacocinetica di popolazione.

La tabella seguente riassume gli intervalli di AUC0-24h per ganciclovir, stimati secondo il modello e derivanti dai risultati dei due studi sopraccitati, nonché i valori medi e di deviazione standard di AUC 0-24h,Cmax, CL e t1/2 per i gruppi di età pediatrica rilevanti, confrontati con i dati osservati nella popolazione adulta:

Parametro farmacocinetico Adulti* Pazienti pediatrici
≥18 anni (n = 160) < 4 mesi (n=14) 4 mesi – ≤2 anni (n = 17) > 2 – < 12 anni
(n = 21)
≥12 anni – 16 anni
(n = 25)
AUC0-24h
(μgh/mL)
46,3 ± 15,2 68.1 ± 19.8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Intervallo di AUC0-24h 15.4 – 116.1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – 93
Cmax (μg/mL) 5,3 ± 1,5 10.5 ± 3.36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (L/h) 12,7 ± 4,5 1.25 ± 0.473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1.97 ± 0.185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* Tratto dal report dello studio PV 16000

La monosomministrazione giornaliera di valganciclovir in entrambi gli studi sopradescritti è stata basata sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (CrCl) derivata dalla formula modificata di Schwartz, ed è stata calcolata usando l’algoritmo di dosaggio illustrato al paragrafo 4.2.

È stata anche valutata la farmacocinetica di ganciclovir dopo la somministrazione di valganciclovir in due studi condotti su neonati e lattanti affetti da malattia sintomatica congenita da CMV.Nel primo studio, 24

neonati di età compresa tra 8 e 34 giorni con malattia sintomatica congenita da CMV hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa 6mg/kg due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi trattati con valganciclovir orale, dove la dose della polvere per soluzione orale di valganciclovir variava da 14 mg/kg a 20 mg/kg due volte al giorno; la durata totale del trattamento era pari a 6 settimane. Una dose di 16 mg/kg due volte al giorno di polvere per soluzione orale di valganciclovir ha determinato esposizioni a ganciclovir sovrapponibili a quelle osservate per ganciclovir 6 mg/kg somministrato per via endovenosa due volte al giorno nei neonati, e ha anche raggiunto esposizioni di ganciclovir simili a quelle determinate dalla dose efficace di 5 mg/kg somministrata per via endovenosa negli adulti.

Nel secondo studio, 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni hanno ricevuto 16 mg/kg di valganciclovir polvere per soluzione orale due volte al giorno per 6 settimane e, successivamente, 96 dei 109 pazienti arruolati sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con valganciclovir o placebo per 6 mesi. Il valore medio di AUC0-12h è risultato tuttavia inferiore rispetto ai valori medi di AUC0-12h emersi nel primo studio. Nella tabella che segue sono illustrati i valori medi di AUC, Cmax e t1/2 e relative deviazioni standard confrontati con i dati degli adulti:

Parametro farmacocinetico Adulti Pazienti pediatrici (Neonati e infanti)
5 mg/kg GAN Dose singola (n = 8) 6 mg/kg GAN Due volte/die (n = 19) 16 mg/kg VAL Due volte/die (n = 19) 16 mg/kg VAL Due volte/die (n=100)
AUC0-∞ (mg∙h/L) 25,4 ± 4,32
AUC12h (mg∙h/L) 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20.85 ± 5.40
Cmax (μg/mL) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04
t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2.98 ± 1.12

GAN = Ganciclovir, ev VAL = Valganciclovir, orale

Questi dati sono troppo limitati per poter trarre conclusioni riguardanti l’efficacia o formulare raccomandazioni sulla posologia per i pazienti pediatrici con infezioni congenite da CMV.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir e, pertanto, gli effetti osservati con ganciclovir si applicano anche a valganciclovir. La tossicità di valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza è stata pari a quella osservata con ganciclovir ed è stata indotta a livelli di esposizione comparabili o inferiori a quelli nell’uomo alla dose di induzione.

I risultati riscontrati sono stati: gonadotossicità (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) irreversibili; mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.

Ulteriori studi hanno dimostrato che ganciclovir è mutageno in vitro al test di mutazione genica su cellule di linfoma di topo e al test dei micronuclei. Ganciclovir ha aumentato l’incidenza di tumori delle ghiandole prepuziali nei topi di sesso maschile, del prestomaco nei topi di entrambi i sessi, e dei tessuti riproduttivi e del fegato nei topi di sesso femminile.

Nel topo e nel coniglio, ganciclovir ha inoltre determinato un aumento dell’incidenza di riassorbimenti e malformazioni fetali (ad es. palatoschisi, anoftalmia/microftalmia e idrocefalo).

Ganciclovir ha inoltre provocato una compromissione della fertilità maschile nel topo e ipospermatogenesi nel cane. Questi effetti cancerogeni e tossici sulla funzione riproduttiva si sono verificati a livelli di esposizione sistemica inferiori o solo lievemente superiori rispetto a quelli attesi clinicamente.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460 (i)) Mannitolo (E421)

Magnesio stearato (E572) Silice colloidale anidra (E551) Crospovidone, tipo A (E1202)

Film di rivestimento della compressa Opadry II 32K54870 rosa contenente: Ipromellosa (E464)

Biossido di titanio (E171) Lattosio monoidrato Triacetina (E1518)

Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

Flaconi:

Il medicinale deve essere utilizzato entro 9 mesi dopo la prima apertura del flacone.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blisters di alluminio PVC/ACLAR/PVC. Confezioni: 10, 30 e 60 compresse

Flacone bianco (HDPE) di polietilene ad alta densità da 60 ml, con un contenitore con disseccante (3 g) e chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP).

Flacone bianco (HDPE) di polietilene ad alta densità da 100 ml, con un contenitore con disseccante (3 g) e chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP).

Confezioni:

Flaconi HDPE da 60 ml: 30 compresse rivestite con film Flaconi HDPE da 100 ml: 60 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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042545018 ‐ "450 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL

042545020 ‐ "450 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVADI BAMBINO

042545032 ‐ "450 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVADI BAMBINO

042545044 ‐ "450 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL

042545057 ‐ "450 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 09 Gennaio 2015

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Valganciclovir tev – Fl60 Cpr 450 (Valganciclovir Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Prontuario terapeutico regionale, Concedibile SSN su autorizzazione ASL e copia Piano Terapeutico allegata ATC: J05AB14 AIC: 042545032 Prezzo: 929,44 Ditta: Teva Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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