Valcyte

Valcyte

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Valcyte: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Valcyte: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Pubblicità

Valcyte 50 mg/ml polvere per soluzione orale.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flacone contiene 5,5 g di valganciclovir cloridrato in 12 g di polvere per soluzione orale.

Ogni ml di soluzione ricostituita contiene 50 mg di valganciclovir (come cloridrato).

Eccipienti con effetto noto:

Questo prodotto medicinale contiene un totale di 0,188 mg/ml di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Polvere per soluzione orale.

La polvere è un granulato di colore da bianco a leggermente giallo.

Quando la polvere viene disciolta, si forma una soluzione limpida da incolore a marrone.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Valcyte è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti adulti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).

Valcyte è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in adulti e bambini (dalla nascita ai 18 anni di età) negativi al CMV, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Attenzione – Al fine di evitare possibili sovradosaggi si raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni sui dosaggi (vedere i paragrafi 4.4 e 4.9).

Il valganciclovir è metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale. Una dose di valganciclovir 900 mg somministrata per via orale due volte al giorno è terapeuticamente equivalente al ganciclovir 5 mg/kg somministrato due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione sistemica al ganciclovir dopo somministrazione di 900 mg di valganciclovir soluzione orale è equivalente a una dose di 900 mg di valganciclovir in compresse.

Trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV)

Pazienti adulti

Trattamento di induzione della retinite da CMV

Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir due volte al giorno per 21 giorni. Un periodo di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere il paragrafo 4.4).

Trattamento di mantenimento della retinite da CMV

In seguito al trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir una volta al giorno. I pazienti per i quali si osserva un peggioramento della retinite, possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente che si deve prestare attenzione alla possibilità di resistenza virale al farmaco.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Valcyte nel trattamento della retinite da CMV non sono state stabilite da studi clinici adeguati e ben controllati condotti su pazienti pediatrici.

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organo solido

Pazienti adulti

Per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, iniziando entro i 10 giorni successivi al trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Si può continuare la profilassi fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Per pazienti sottoposti a trapianto di organo solido escluso il rene, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, iniziando entro i 10 giorni successivi al trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto.

Popolazione pediatrica

In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido, a partire dalla nascita, e a rischio di sviluppare la malattia da CMV, la dose raccomandata di Valcyte, in singola somministrazione giornaliera, si basa sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (CrCl) derivata dalla formula di Schwartz (CrCLS) e si calcola usando l’equazione sotto riportata:

Dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x CrCLS (vedere formula per la BSA di Mosteller e formula per la clearance della creatinina di Schwartz riportate sotto).

Se la clearance della creatinina calcolata con la formula di Schwartz supera i 150 ml/min/1,73 m², nell’equazione si dovrà utilizzare un valore massimo di 150 ml/min/1,73 m²:

BSA di Mosteller (m²) = √ Altezza (cm) x peso (kg)
3600
Clearance della creatinina di Schwartz (ml/min/1,73 m²) = k x Altezza (cm)
Creatinina sierica (mg/dl)

dove k = 0,45* per i pazienti di età < 2 anni; 0,55 per i maschi di età compresa tra i 2 e < 13 anni e le femmine di età compresa tra i 2 e i 16 anni, e 0,7 per i maschi di età compresa tra i 13 e i 16 anni. Per i pazienti di età superiore ai 16 anni, fare riferimento al dosaggio per gli adulti.

I valori di k forniti si basano sul metodo di Jaffe per la misurazione della creatinina sierica e potrebbero richiedere una correzione quando si utilizzano metodi enzimatici.

*Per appropriate sottopopolazioni potrebbe essere richiesta anche una riduzione del valore di k (ad esempio in pazienti pediatrici di basso peso alla nascita).

Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, la somministrazione della dose raccomandata in mg per la monosomministrazione giornaliera (7 x BSA x CrCLS) deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 200 giorni dopo il trapianto.

Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido diverso dal rene, la somministrazione della dose raccomandata in mg per la monosomministrazione giornaliera (7 x BSA x CrCLS) deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 100 giorni dopo il trapianto.

Tutte le dosi calcolate devono essere arrotondate al più vicino incremento da 25 mg per la dose effettivamente erogabile. Se la dose calcolata supera i 900 mg, si dovrà somministrare una dose massima di 900 mg. La soluzione orale è la formulazione da preferire poiché consente di somministrare una dose calcolata in base alla formula sopra riportata; è tuttavia possibile utilizzare Valcyte compresse rivestite con film se le dosi calcolate risultano comprese in un intervallo del 10% delle dosi disponibili per le compresse e il paziente è in grado di ingerire le compresse. Ad esempio, se la dose calcolata è compresa tra 405 mg e 495 mg, si potrà assumere una compressa da 450 mg.

Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di creatinina sierica e valutare le modifiche di altezza e peso corporeo, adattando la dose secondo il caso durante il periodo di trattamento profilattico.

Istruzioni per dosaggi particolari

Pazienti con alterata funzionalità renale

I livelli di creatinina sierica e di clearance della creatinina devono essere attentamente controllati. Sono richiesti aggiustamenti della dose in base ai livelli di clearance della creatinina, come riportato nella tabella sottostante (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).

La clearance della creatinina stimata (ml/min) può essere correlata alla creatinina sierica applicando la seguente formula:

Per gli uomini = (140 – età [anni]) x (peso corporeo [kg])
(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])

Per le donne = 0,85 x valore degli uomini

CrCl (ml/min) Dose di induzione di valganciclovirDose di mantenimento/prevenzione di valganciclovir
≥ 60900 mg due volte al giorno900 mg una volta al giorno
40 – 59450 mg due volte al giorno450 mg una volta al giorno
25 – 39450 mg una volta al giorno225 mg una volta al giorno
10 – 24225 mg una volta al giorno125 mg una volta al giorno
< 10200 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi100 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi

Pazienti sottoposti a emodialisi

Per pazienti in emodialisi (CrCl < 10 ml/min) è necessario effettuare un aggiustamento della dose (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Le raccomandazioni relative alla dose sono riportate nella tabella sopra.

Pazienti con alterata funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di Valcyte non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere il paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Il dosaggio nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido deve essere personalizzato sulla base della funzionalità renale, del peso e dell’altezza del paziente.

Pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia di Valcyte non sono state determinate in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia

Vedere il paragrafo 4.4 prima di iniziare la terapia. Se si verificasse una significativa riduzione della conta delle cellule ematiche durante la terapia con Valcyte, si dovrà prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita delle cellule emopoietiche e/o l’interruzione del trattamento (vedere il paragrafo 4.4).

Metodo di somministrazione

Valcyte è somministrato per via orale e, quando possibile, deve essere assunto con il cibo (vedere il paragrafo 5.2).

Precauzioni da prendere prima del trattamento o della somministrazione del prodotto medicinale

Valcyte polvere per soluzione orale deve essere ricostituito prima della somministrazione orale. Vengono forniti due dispensatori per la somministrazione orale, graduati da 25 mg a 500 mg. Si raccomanda l’uso del dispensatore da parte dei pazienti. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafi 4.4 e 6.6.

04.3 Controindicazioni

Valcyte è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al valganciclovir, al ganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Data la stretta somiglianza di struttura chimica tra valganciclovir (il principio attivo di Valcyte), l’aciclovir e il valaciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. Pertanto Valcyte è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità all’aciclovir e al valaciclovir.

Valcyte è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere ìl paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

A causa delle caratteristiche teratogene, Valcyte polvere e la soluzione ricostituita devono essere manipolati con attenzione. Si deve evitare l’inalazione. Se la polvere o la soluzione vengono a contatto con la pelle, l’area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone. Se la soluzione viene a contatto con gli occhi, si devono lavare immediatamente e accuratamente gli occhi con acqua.

Prima di iniziare il trattamento con il valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi condotti sugli animali il ganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, aspermatogeno, carcinogeno e soppressore della fertilità femminile. Valcyte, pertanto, deve essere considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l’uomo con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere ìl paragrafo 5.3). È molto probabile che Valcyte causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere ì paragrafì 4.6, 4.8 e 5.3).

Valganciclovir può potenzialmente causare carcinogenicità e tossicità riproduttiva nel lungo termine.

In pazienti trattati con Valcyte (e con il ganciclovir) sono state osservate leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalità del midollo osseo e anemia aplastica. Pertanto la terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/pl o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/pl o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.8).

Quando la profilassi si estende oltre i 100 giorni, si deve considerare la possibilità che si sviluppi leucopenia e neutropenia (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1).

Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.

Durante la terapia si raccomanda di effettuare periodicamente un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalità renale e in quelli pediatrici deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche, quantomeno ogni volta che il paziente si reca presso il centro trapianti. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l’impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.8).

In pazienti con alterata funzionalità renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere ì paragrafì 4.2 e 5.2).

In pazienti in terapia con l’imipenem-cilastatina e il ganciclovir sono stati riportati casi di convulsioni. Valcyte non deve essere usato insieme all’imipenem-cilastatina a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi (vedere ìl paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con Valcyte e a) didanosina, b) farmaci dal noto effetto mielosoppressore (ad esempio la zidovudina), o c) sostanze che alterano la corretta funzionalità renale, devono essere attentamente monitorati per le manifestazioni di ulteriore di tossicità (vedere ìl paragrafo 4.5).

Lo studio clinico controllato che ha utilizzato il valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, come riportato in dettaglio al paragrafo 5.1, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. L’esperienza in questi pazienti trapiantati è pertanto limitata.

Per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio: questo medicinale contiene un quantitativo di sodio pari a 0,188 mg/ml.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni di farmaci con il valganciclovir

Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo con Valcyte. Poiché Valcyte è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese per il vanganciclovir le stesse interazioni farmacologiche osservate con il ganciclovir.

Interazioni di farmaci con il ganciclovir
Imipenem-cilastatina

Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente il ganciclovir e l’imipenem-cilastatina. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere ìl paragrafo 4.4).

Probenecid

II probenecid somministrato insieme al ganciclovir in forma orale determina una riduzione statisticamente significativa della clearance renale del ganciclovir (20%) con conseguente aumento statisticamente significativo della concentrazione plasmatica (40%). Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tabulare renale. Pertanto, pazienti che assumono contemporaneamente il probenecid e Valcyte devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir.

Trimetoprim

Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando il trimetoprim e il ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia è possibile un potenziamento della tossicità, poiché entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi.

Micofenolato mofetile

Dal momento che sia il micofenolato mofetile (MMF) che il ganciclovir possono causare neutropenia e leucopenia, è necessario un monitoraggio dei pazienti per controllare la tossicità additiva.

Stavudina

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra la stavudina e il ganciclovir orale quando somministrati in associazione.

Zidovudina

Quando la zidovudina è stata somministrata in presenza del ganciclovir orale si è osservato un lieve (17%) ma statisticamente significativo incremento dell’AUC della zidovudina. Quando somministrato con zidovudina, si osservavano inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori, anche se non in modo statisticamente significativo. Tuttavia, poiché sia il ganciclovir che la zidovudina hanno la potenzialità di causare neutropenia e anemia, alcuni pazienti potrebbero non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dose piena (vedere ìl paragrafo 4.4).

Didanosina

Le concentrazioni plasmatiche della didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato contemporaneamente al ganciclovir (sia per via orale che endovenosa). Un aumento dell’AUC della didanosina compreso tra l’84% e il 124% è stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 e 6 g/die; analogamente con dosi per via endovenosa di 5 e

10 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell’AUC della didanosina tra il 38% e il 67%. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni del ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per la tossicità da didanosina (vedere ìl paragrafo 4.4).

Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).

Altri antiretrovirali (inclusa la terapia per HIV, HBV/HCV)

A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti di ganciclovir e altri antivirali per l’inibizione del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o HBV/HCV, è improbabile che vi sia un effetto sinergico o antagonistico sull’attività sia del ganciclovir che degli altri antivirali.

11 potenziale di interazione metabolica di valganciclovir o ganciclovir è basso, a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo sia del valganciclovir che del ganciclovir.

Inoltre, ganciclovir non è un substrato della glicoproteina -P, né ha effetti sull’enzima UDP-glucuronosiltransferasi (enzima UGT). Pertanto le interazioni metaboliche e dei trasportatori del farmaco del valganciclovir o del ganciclovir con le seguenti classi di farmaci antivirali sono considerate improbabili:

• inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI), ad esempio rilpivirina, etravirina, efavirenz

• inibitori della proteasi (IP), ad esempio darunavir, boceprevir e telaprevir

• inibitori Entry (inibitore della fusione e del co-recettore antagonista CCR5), ad esempio enfuvirtide e maraviroc

• inibitori dell’integrasi dell’HIV(INSTI) ad esempio raltegravir

Dal momento che ganciclovir è escreto per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (paragrafo 5.2), la co-somministrazione di valganciclovir con farmaci antivirali che condividono il percorso di secrezione tubulare può modificare le concentrazioni plasmatiche di valganciclovir e/o del farmaco co-somministrato. Alcuni esempi includono inibitori nucleos(t)idici analoghi della trascrittasi inversa (NRTI) (compresi quelli utilizzati per la terapia HBV), ad esempio lamivudina, emtricitabina, tenofovir, adefovir ed entecavir. La clearance renale di ganciclovir può essere inibita a causa della nefrotossicità causata da farmaci quali cidofovir, foscernet, NRTI (ad esempio tenofovir, adefovir). L’uso concomitante di valganciclovir con uno qualsiasi di questi farmaci deve essere considerato solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Altre potenziali interazioni farmacologiche

La tossicità può essere aumentata quando il valganciclovir è somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione, come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempi di tali farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, combinazioni di trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici, idrossiurea e interferoni peghilati/ribavirina (con o senza boceprevir e telaprevir).

L’uso concomitante di valganciclovir con tutti questi farmaci deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere ìl paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Valcyte in donne in gravidanza. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologica e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con il ganciclovir sugli animali (vedere il paragrafo 5.3) vi è il rischio teorico di teratogenesi nell’uomo.

L’uso di Valcyte in gravidanza deve essere evitato, a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto.

Allattamento

Non è noto se il ganciclovir sia escreto con il latte materno, ma non è possibile escludere la possibilità che questo avvenga e che causi gravi reazioni avverse nel lattante. Pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere ìl paragrafo 4.3).

Fertilità

Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono essere informati sulla necessità di impiegare contraccettivi di barriera durante, e per almeno i 90 giorni successivi, al trattamento con Valcyte, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere ìl paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Con l’impiego di Valcyte e/o del ganciclovir sono state riportate convulsioni, sedazione, capogiri, atassia e/o confusione. Se si verificano, tali effetti possono influire sulla capacità del paziente di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

a Riassunto del profilo di sicurezza

Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’utilizzo del ganciclovir possono essere attesi anche con il valganciclovir. Tutti gli effetti indesiderati osservati nel corso degli studi clinici con il valganciclovir sono stati precedentemente osservati con il ganciclovir.

Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente dopo la somministrazione del valganciclovir negli adulti sono neutropenia, anemia e diarrea.

Il trattamento con il valganciclovir è associato ad un rischio più elevato di diarrea rispetto al ganciclovir per via endovenosa. Inoltre, il trattamento con il valganciclovir è associato ad un rischio più elevato di neutropenia e leucopenia rispetto al ganciclovir per via orale.

Una grave neutropenia (ANC < 500 cellule/mcl) è stata riscontrata più frequentemente in pazienti con AIDS e retinite da CMV trattati con il valganciclovir rispetto a pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati con il valganciclovir (vedere paragrafo 4.4).

Nella tabella seguente è riportata la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici con il valganciclovir, il ganciclovir per via orale o il ganciclovir per via endovenosa. Le reazioni avverse elencate sono state segnalate nel corso di studi clinici per il trattamento di induzione o di mantenimento della retinite da CMV in pazienti con AIDS, o per la profilassi della malattia da CMV in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene o cuore. Nella tabella, il termine (grave) tra parentesi indica che la reazione avversa è stata segnalata nei pazienti a quella specifica frequenza sia a un’intensità lieve/moderata, sia ad un’intensità grave/potenzialmente letale.

Il profilo di sicurezza complessivo di Valcyte non è cambiato estendendo la profilassi fino a 200 giorni in pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-). &EGRAVE; stata segnalata un’incidenza lievemente superiore di leucopenia nel braccio trattato per 200 giorni, mentre l’incidenza di neutropenia, anemia e trombocitopenia è risultata simile in entrambi i bracci.

b Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sistema corporeo Molto comune (> 1/10) Comune(≥ 1/100, < 1/10) Non comune(≥ 1/1000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000)
Infezioni e infestazioniCandidiasi orale, sepsi (batteriemia, viremia), cellulite, infezioni del tratto urinario
Patologie del sistema emolinfopoietico(Grave) neutropenia, anemiaAnemia (grave), trombocitopenia (grave), leucopenia (grave), pancitopenia (grave)Depressione midollareAnemia aplastica
Disturbi del sistema immunitarioReazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneRiduzione dell’appetito, anoressia
Disturbi psichiatriciDepressione, ansia, confusione, alterazione della facoltà di pensieroAgitazione, disturbo psicotico, allucinazioni
Patologie del sistema nervosoCefalea, insonnia, disgeusia (alterazione del gusto), ipoestesia, parestesia, neuropatia periferica, capogiri, convulsioniTremore
Patologie dell’occhioEdema maculare, distacco della retina, corpi vitrei mobili, dolore oculareDisturbi della visione, congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirintoOtalgiaSordità
Patologie cardiacheAritmia
Patologie vascolariIpotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDispneaTosse
Patologie gastrointestinaliDiarreaNausea, vomito, dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome, dispepsia, stipsi, flatulenza, disfagiaDistensione addominale, ulcere del cavo orale, pancreatite
Patologie epatobiliariAnomalie della funzione epatica (gravi), aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della aspartato aminotransferasiAumento della alanina aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoDermatite, sudorazione notturna, pruritoAlopecia, orticaria, secchezza cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossaMal di schiena, mialgia, artralgia, crampi muscolari
Patologie renali e urinarieRiduzione della clearance renale della creatinina, alterazione della funzione renaleEmaturia, insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaInfertilità maschile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamento, piressia, rigidità, dolore, dolore toracico, malessere, astenia
Esami diagnosticiPerdita di peso, aumento della creatinina sierica

La trombocitopenia grave si può associare a un sanguinamento potenzialmente letale.

Il distacco di retina è stato segnalato soltanto in pazienti con AIDS trattati con Valcyte per una retinite da CMV.

c Popolazione pediatrica

Valcyte è stato studiato in 179 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido e a rischio di sviluppare malattia da CMV (di età compresa tra le 3 settimane e i 16 anni) e in 133 neonati con malattia da CMV congenita sintomatica (di età compresa tra i 2 e i 31 giorni), con una durata dell’esposizione al ganciclovir compresa tra i 2 e i 200 giorni.

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento negli studi clinici su pazienti pediatrici sono state diarrea, nausea, neutropenia, leucopenia e anemia.

In soggetti sottoposti a trapianto di organo solido, il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello degli adulti. Tuttavia, l’incidenza di alcuni eventi avversi, quali infezione delle vie aeree superiori, piressia, dolore addominale e disuria, che potrebbero essere caratteristici della popolazione pediatrica, è risultata superiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Anche l’incidenza di neutropenia è risultata lievemente superiore nei due studi condotti su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido rispetto agli adulti, ma non è emersa una correlazione tra neutropenia ed eventi avversi infettivi nella popolazione pediatrica.

In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, il prolungamento dell’esposizione al valganciclovir fino a 200 giorni non si è associato a un aumento complessivo dell’incidenza di eventi avversi. L’incidenza di neutropenia grave (ANC < 500/mcl) è risultata superiore nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 200 giorni rispetto ai pazienti pediatrici trattati fino a 100 giorni e rispetto a pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 100 o fino a 200 giorni (vedere paragrafo 4.4).

Sono disponibili soltanto dati limitati relativi a neonati o lattanti con infezione da CMV congenita sintomatica trattati con Valcyte; tuttavia, la sicurezza sembra in linea con il profilo di sicurezza noto di valganciclovir/ganciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Esperienze di sovradosaggio con il valganciclovir

Un adulto ha sviluppato una depressione midollare fatale (aplasia midollare) dopo diversi giorni di terapia con dosaggi almeno 10 volte superiori a quelli raccomandati per il grado di alterazione della funzionalità renale del paziente (diminuita clearance della creatinina).

È possibile che un sovradosaggio del valganciclovir possa anche determinare un aumento della tossicità renale (vedere ìl paragrafo 4.2 e ìl paragrafo 4.4).

In pazienti che assumono una dose eccessiva di valganciclovir, l’emodialisi e l’idratazione possono essere di beneficio nel ridurre i livelli plasmatici del farmaco (vedere ìl paragrafo 5.2).

Esperienze di sovradosaggio con il ganciclovir per via endovenosa

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il ganciclovir per via endovenosa durante gli studi clinici e nell’esperienza successiva alla commercializzazione. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti effetti collaterali. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o più dei seguenti eventi avversi:

– tossicità ematologica: pancitopenia, depressione midollare, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

– tossicità epatica: epatiti, disturbi della funzionalità epatica

– tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, insufficienza renale acuta, aumento della creatinina

– tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito
– tossicità neurologica: tremore generalizzato, convulsioni

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa, codice ATC: J05A B14.

Meccanismo d’azione

Il valganciclovir è un L-estere valilico (profarmaco) del ganciclovir. Dopo somministrazione orale il valganciclovir è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle esterasi epatiche ed intestinali. Il ganciclovir è un analogo sintetico della 2′-deossiguanosina che inibisce la replicazione di herpes virus in vitro in vivo. I virus umani sensibili comprendono il citomegalovirus (HCMV), gli herpes simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), gli herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), l’Epstein-Barr virus (EBV), il varicella-zoster virus (VZV) e il virus dell’epatite B (HBV).

Nelle cellule infettate dal CMV, il ganciclovir è inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato per mezzo della protein chinasi virale, pUL97. Un’ulteriore fosforilazione per mezzo delle chinasi cellulari porta alla formazione del ganciclovir trifosfato, che viene poi metabolizzato lentamente a livello intracellulare. Si è osservato che, dopo rimozione del ganciclovir extracellulare, il metabolismo del trifosfato si verifica in cellule infette da HSV e da HCMV con emivita rispettivamente di 18 ore e tra 6 e 24 ore. Dato che la fosforilazione è in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione del ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infettate dal virus.

L’attività virustatica del ganciclovir è dovuta essenzialmente all’inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (a) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi virale e (b) l’incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale, che provoca l’interruzione o una notevole limitazione dell’ulteriore elongazione del DNA virale.

Attività antivirale

L’attività anti-virale in vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV è compresa tra 0,08 mcM (0,02 mcg/ml) e 14 mcM (3,5 mcg/ml).

L’effetto clinico antivirale di Valcyte è stato dimostrato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi. Il rilascio del CMV nelle urine è diminuito dal 46% (32/69), riscontrato nei pazienti all’inizio dello studio, fino al 7% (4/55), ottenuto nei pazienti dopo 4 settimane di trattamento con Valcyte.

Efficacia clinica e sicurezza

Pazienti adulti

Trattamento della retinite da CMV

Pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati assegnati in modo casuale sia ad una terapia di induzione con Valcyte 900 mg (due volte al giorno) che con il ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg (due volte al giorno). La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla 4asettimana è risultata uguale nei due gruppi di trattamento, 7/70 e 7/71 pazienti con progressione rispettivamente nel gruppo del ganciclovir per via endovenosa e nel gruppo del valganciclovir.

Dopo trattamento di induzione, tutti i pazienti nello studio hanno ricevuto un trattamento di mantenimento con Valcyte alla dose di 900 mg giornalieri. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione della retinite da CMV nel gruppo trattato con Valcyte prima in induzione e poi in mantenimento è risultato pari a 226 (160) giorni, mentre nel gruppo trattato con il ganciclovir per via endovenosa in induzione e poi in mantenimento con Valcyte è risultato pari a 219 (125) giorni.

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto

È stato effettuato uno studio clinico comparativo in doppio cieco, double-dummy, su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, epatico e renale (nello studio non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale) ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-), che hanno ricevuto o Valcyte (900 mg una volta al giorno) o il ganciclovir per via orale (1000 mg tre volte al giorno) entro 10 giorni dal ricevimento del trapianto e fino a 100 giorni dopo il trapianto. L’incidenza della malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia invasiva tissutale) durante i primi 6 mesi post-trapianto, è stata del 12,1% nel gruppo trattato con Valcyte (n=239) rispetto al 15,2% nel gruppo trattato con il ganciclovir orale (n=125). La grande maggioranza di questi casi si è verificata in seguito alla cessazione della profilassi (dopo il giorno 100) e, nel gruppo con il valganciclovir, i casi si sono manifestati mediamente più tardi rispetto a quelli del gruppo con il ganciclovir orale. L’incidenza del rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata del 29,7% nei pazienti randomizzati al valganciclovir rispetto al 36,0% del gruppo con ganciclovir orale. L’incidenza della perdita dell’organo trapiantato, che ha interessato lo 0,8 % dei pazienti, è stata equivalente nei due gruppi.

È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco verso placebo in 326 pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’estensione della profilassi con Valcyte per la malattia da CMV da 100 a 200 giorni dopo il trapianto. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere Valcyte compresse (900 mg una volta al giorno) entro 10 giorni dal trapianto, sia fino a 200 giorni post-trapianto sia fino a 100 giorni post-trapianto seguiti da 100 giorni di placebo.

La proporzione dei pazienti che ha sviluppato la malattia da CMV nei primi 12 mesi dopo il trapianto è indicata nella tabella sottostante.

Percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene con malattia da CMV¹, popolazione ITT a 12 mesiA

Valganciclovir 900 mg una volta al giorno100 giorni N = 163 Valganciclovir 900 mg una volta al giorno200 giorniN = 155 Differenze tra i gruppi di trattamento
Pazienti con malattia da CMV confermata o presunta²71 (43,6%) [35,8%; 51,5%]36 (23,2%) [16,8%; 30,7%]20,3% [9,9%; 30,8%]
Pazienti con malattia da CMV confermata60 (36,8%) [29,4%; 44,7%]25 (16,1%) [10,7%; 22,9%]20,7% [10,9%; 30,4%]

¹ La malattia da CMV è definita sia come sindrome da CMV sia come infezione tissutale invasiva da CMV ². La malattia da CMV confermata è un caso clinicamente confermato di malattia da CMV. Si considerano pazienti con malattia presunta da CMV se non c’è stata valutazione alla 52asettimana e non c’è stata conferma di malattia da CMV prima di tale momento.

AI risultati riscontrati fino a 24 mesi sono stati in linea con quelli a 12 mesi: la malattia da CMV confermata o presunta è stata del 48,5% nel braccio di trattamento di 100 giorni verso il 34.2% nel braccio di trattamento di 200 giorni; la differenza tra i due gruppi di trattamento era del 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Un numero significativamente minore di pazienti ad alto rischio, che hanno subito trapiantato di rene, hanno sviluppato la malattia da CMV in seguito alla profilassi per CMV con Valcyte fino a 200 giorni dopo il trapianto rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la profilassi per CMV con Valcyte fino a 100 giorni dopo il trapianto.

Sia la percentuale di sopravvivenza dell’organo trapiantato che l’incidenza del rigetto acuto confermato da biopsia è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento. La percentuale di sopravvivenza dell’organo trapiantato a 12 mesi post-trapianto è stata del 98,2% (160/163) per il regime posologico da 100 giorni e 98,1% (152/155) per il regime posologico da 200 giorni. Fino a 24 mesi post-trapianto sono stati segnalati altri quattro casi di perdita dell’organo trapiantato, tutti nel gruppo di trattamento da 100 giorni. L’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia a 12 mesi post-trapianto è stata del 17,2% (28/163) per il regime posologico da 100 giorni e di 11,0% (17/155) per il regime posologico da 200 giorni. Fino a 24 mesi post-trapianto, un caso aggiuntivo è stato segnalato nel gruppo di trattamento da 200 giorni.

Resistenza Virale

In seguito alla somministrazione cronica del valganciclovir, si possono sviluppare virus resistenti al ganciclovir per mezzo della selezione di mutanti del gene della chinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione del ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). Virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti solo al ganciclovir, mentre virus con la mutazione a livello del gene UL54 sono resistenti al ganciclovir ma possono presentare anche una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali che agiscono anch’essi sulla polimerasi virale.

Trattamento della retinite da CMV

L’analisi genotipica del CMV in leucociti polimorfonucleati (PMNL) isolati da 148 pazienti con retinite da CMV, arruolati in uno studio clinico, ha dimostrato che dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con il valganciclovir si osservavano mutazioni a livello del gene UL97 rispettivamente nel 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% dei casi.

Prevenzione della malattia da CMV nei pazienti trapiantati

Studio di confronto con trattamento attivo

È stata studiata la resistenza mediante l’analisi genotipica del CMV in campioni PMNL raccolti i) al giorno 100 (al termine della profilassi) e ii) in caso di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con il valganciclovir, 198 campioni, raccolti al giorno 100, sono risultati disponibili per il test; in questi campioni non sono state osservate mutazioni resistenti al ganciclovir. Questo risultato va confrontato alle 2 mutazioni resistenti al ganciclovir rilevate nei 103 campioni testati (1,9%) relativi ai pazienti del gruppo di trattamento con il ganciclovir orale.

Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con il valganciclovir, sono stati testati i campioni relativi a 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni resistenti. Dei 127 pazienti randomizzati nel gruppo di confronto con il ganciclovir, sono stati testati campioni relativi ai 29 pazienti con sospetta malattia da CMV e tra questi sono state rilevate 2 mutazioni resistenti al ganciclovir, con un’incidenza della resistenza pari a 6,9%.

Studio di estensione della profilassi da 100 a 200 giorni dopo il trapianto

L’analisi genotipica è stata eseguita sui geni UL54 e UL97 derivati da virus estratti da 72 pazienti che hanno incontrato i criteri di resistenza durante l’analisi: pazienti che manifestavano una carica virale positiva (> 600 copie/ml) alla fine della profilassi e/o pazienti che avevano confermato la malattia da CMV fino a 12 mesi (52 settimane) dopo il trapianto. Tre pazienti in ciascun gruppo di trattamento hanno avuto una mutazione nota di resistenza al ganciclovir.

Popolazione pediatrica

Trattamento della retinite da CMV

L’agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Valcyte in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da CMV in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Prevenzione della malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto

Uno studio di fase II di farmacocinetica e di sicurezza condotto in pazienti pediatrici (età compresa tra i 4 mesi e i 16 anni, n= 63) riceventi un trapianto di organo solido in trattamento con valganciclovir una volta al giorno per 100 giorni secondo l’algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2) ha evidenziato esposizioni simili a quelle osservate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è stato di 12 settimane. La condizione sierologica CMV D/R al basale è stata D+/R- nel 40%, D+/R+ nel 38%, D-/R+ nel 19% e D-/R- nel 3% dei casi. La presenza di CMV è stata segnalata in 7 pazienti. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state di natura simile a quelle osservate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 4.8).

Da uno studio di tollerabilità di fase IV condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene (di età compresa tra 1 e 16 anni, n = 57) in trattamento con valganciclovir una volta al giorno per un massimo di 200 giorni in base all’algoritmo di dosaggio (vedere paragrafo 4.2) è emersa una bassa incidenza di CMV. Il follow-up dopo il trattamento è avvenuto a 24 settimane. La condizione sierologica CMV D/R al basale è stata D+/R+ nel 45%, D+/R- nel 39%, D-/R+ nel 7% e ND-/R+ nel 2% dei casi. La presenza di CMV è stata segnalata in 3 pazienti e vi è stato un caso di sospetta sindrome da CMV in un paziente, non confermata però dall’esame CMV PCR condotto dal laboratorio centrale. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state di natura simile a quelle riscontrate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 4.8)

Questi dati avvalorano l’estrapolazione dei dati di efficacia dagli adulti ai bambini e consentono la formulazione di raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici.

Uno studio di fase I di farmacocinetica e sicurezza condotto su pazienti sottoposti a trapianto di cuore (di età compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14) trattati con una singola dose giornaliera di valganciclovir in base all’algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2) per 2 giorni consecutivi ha rilevato esposizioni analoghe a quelle degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è avvenuto a 7 giorni. Il profilo di sicurezza è risultato in linea con altri studi condotti su pazienti pediatrici e adulti, sebbene in questo studio il numero di pazienti e l’esposizione al valganciclovir siano stati limitati.

CMV congenito

L’efficacia e la sicurezza di ganciclovir e/o di valganciclovir sono state studiate in neonati e lattanti con infezione da CMV congenita e sintomatica nell’ambito di due studi.

Nel primo studio la farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di valganciclovir (intervallo della dose 14-16-20 mg/kg/dose) è stata studiata in 24 neonati (età da 8 a 34 giorni) con malattia sintomatica congenita da CMV (vedere paragrafo 5.2). I neonati hanno ricevuto 6 settimane di trattamento antivirale, laddove 19 dei 24 pazienti hanno ricevuto fino a 4 settimane di trattamento con valganciclovir orale, nelle 2 settimane rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa. I 5 pazienti rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa per la maggior parte del tempo del periodo di studio. Nel secondo studio sono state studiate l’efficacia e la sicurezza di sei settimane vs. sei mesi di trattamento con valganciclovir in 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni con malattia da CMV congenita sintomatica. Tutti i neonati hanno ricevuto valganciclovir orale alla dose di 16 mg/kg bid per 6 settimane. Dopo 6 settimane di trattamento i neonati sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a proseguire il trattamento con valganciclovir alla stessa dose o a ricevere placebo corrispondente per completare 6 mesi di trattamento.

Questa indicazione di trattamento non è attualmente raccomandata per valganciclovir. Il disegno degli studi ed i risultati ottenuti sono troppo limitati per consentire conclusioni appropriate di efficacia e sicurezza su valganciclovir.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche del valganciclovir sono state valutate in pazienti HIV e CMV sieropositivi, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.

Assorbimento

Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir. Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso a livello della parete intestinale e del fegato. L’esposizione sistemica al valganciclovir è transitoria e ridotta. La biodisponibilità assoluta del ganciclovir a partire dal valganciclovir è all’incirca del 60% nell’insieme delle popolazioni di pazienti studiate, e l’esposizione risultante al ganciclovir è simile a quella che si ottiene dopo somministrazione endovenosa (vedere sotto).

Valganciclovir in pazienti HIV positivi, CMV positivi:

L’esposizione sistemica di pazienti positivi all’HIV e al CMV dopo somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e valganciclovir per una settimana è:

ParametroGanciclovir (5 mg/kg, e.v.) n = 18Valganciclovir (900 mg, p.o.) n = 25
GanciclovirValganciclovir
AUC(0-12 h) (mcg h/ml)28,6 ± 9,032,8 ± 10,10,37 ± 0,22
Cmax (mcg/ml)10,4 ± 4,96,7 ± 2,10,18 ± 0,06

È stato dimostrato che l’efficacia del ganciclovir nell’allungare il tempo di progressione della retinite da CMV è correlata con l’esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido:

L’esposizione sistemica al ganciclovir allo stato stazionario, in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, dopo somministrazione giornaliera orale di ganciclovir e valganciclovir è la seguente:

ParametroGanciclovir (1000 mg 3 volte al giorno) n = 82Valganciclovir (900 mg 1 volta al giorno) n = 161
Ganciclovir
AUC(0-24 h) (mcg h/ml)28,0 ± 10,946,3 ± 15,2
Cmax (mcg/ml)1,4 ± 0,55,3 ± 1,5

L’esposizione sistemica al ganciclovir nei soggetti sottoposti a trapianto di cuore, rene o fegato è risultata simile dopo somministrazione orale del valganciclovir, secondo l’algoritmo che correla la dose con la funzionalità renale.

A seguito della somministrazione del valganciclovir soluzione orale, si è ottenuta un’esposizione sistemica equivalente al ganciclovir se confrontata alla formulazione in compresse.

Effetto del cibo

La proporzionalità tra la dose e l’AUC del ganciclovir, in seguito alla somministrazione del valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg, è stata dimostrata solo a stomaco pieno. Quando il ganciclovir è stato somministrato con il cibo alla dose raccomandata di 900 mg, si sono osservati valori più alti sia dell’AUC del ganciclovir (circa 30%) che dei valori medi di Cmax del ganciclovir (circa 14%) rispetto alla condizione di digiuno. Anche la variabilità inter-individuale dell’esposizione al ganciclovir diminuisce quando Valcyte è assunto con il cibo. Negli studi clinici Valcyte è stato somministrato solo con il cibo. Pertanto, viene raccomandato di assumere Valcyte con cibo (vedere il paragrafo 4.2).

Distribuzione

A causa della rapida conversione del valganciclovir in ganciclovir, non è stato possibile determinare il legame proteico del valganciclovir. Il legame alle proteine plasmatiche del ganciclovir è pari circa all’1-2% per concentrazioni comprese tra 0,5 e 51 mcg/ml. Il volume di distribuzione (Vd) del ganciclovir allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è pari a 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).

Biotrasformazione

Il valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti. Dopo somministrazione orale di ganciclovir marcato (1000 mg in singola dose) nessun metabolita ha rappresentato più dell’1-2% della radioattività ritrovata nelle urine e nelle feci.

Eliminazione

Dopo somministrazione di Valcyte, la più importante via di eliminazione del valganciclovir è rappresentata dall’escrezione renale, come ganciclovir, attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. La clearance renale rappresenta l’81,5 % ± 22 % (n=70) della clearance sistemica del ganciclovir. Da stime bayesiane a posteriori sulla popolazione, la clearance media apparente del ganciclovir in pazienti con CrCl> 60 ml/min è di 14,05 ± 4,13 L/h. In pazienti con funzione renale alterata, la clearance media apparente del ganciclovir è di 8,46 ± 1,67 L/h (CrCl compresa tra 40 e 60 ml/min) e 7,00 ± 1,08 L/h (CrCl compresa tra 25 e 40 ml/min).

L’emivita del ganciclovir derivato dal valganciclovir è di 4,1 ± 0,9 ore nei pazienti HIV e CMV positivi.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Pazienti con alterata funzionalità renale

La diminuita funzionalità renale porta ad una diminuzione della clearance del ganciclovir a partire dal valganciclovir, con conseguente aumento dell’emivita terminale. Pertanto, in pazienti con alterata funzionalità renale è richiesto un aggiustamento della dose (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi si raccomanda di somministrare Valcyte polvere per soluzione orale a dosi personalizzate (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti con alterata funzionalità epatica

La sicurezza e l’efficacia di Valcyte non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica. L’alterata funzionalità epatica non dovrebbe influire significativamente sulla farmacocinetica del ganciclovir, dal momento che è escreto per via renale, pertanto non vi sono particolari raccomandazioni in merito alla dose da somministrare.

Pazienti con fibrosi cistica

In uno studio di farmacocinetica di fase I condotto su pazienti sottoposti a trapianto polmonare con o senza fibrosi cistica (CF), 31 pazienti (16 CF/15 non-CF) hanno ricevuto una profilassi post-trapianto con 900 mg/die di Valcyte. I risultati dello studio hanno indicato che la fibrosi cistica non ha avuto un’influenza statisticamente significativa sull’esposizione sistemica media complessiva al ganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto polmonare. L’esposizione al ganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto polmonare è risultata sovrapponibile a quella dimostratasi efficace nella prevenzione della malattia da CMV in pazienti sottoposti ad altro trapianto di organo solido.

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase II di farmacocinetica e di sicurezza condotto in pazienti pediatrici (età compresa tra i 4 mesi e i 16 anni, n= 63) riceventi un trapianto di organo solido valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per 100 giorni. I parametri di farmacocinetica sono risultati simili per tipo di organo ed intervallo di età e sovrapponibili a quelli osservati nella popolazione adulta. Il modello farmacocinetico di popolazione ha suggerito che la biodisponibilità è stata circa del 60%. La clearance è stata positivamente influenzata dall’area di superficie corporea e dalla funzione renale.

In uno studio di farmacocinetica e sicurezza di fase I condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore (di età compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14) valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per due giorni di studio. Dall’analisi di farmacocinetica di popolazione è emersa una stima della biodisponibilità media pari al 64%.

Confrontando i risultati di questi due studi con i risultati di farmacocinetica ottenuti sulla popolazione adulta emerge che gli intervalli dei valori di AUC0-24h sono stati molto simili in tutte le fasce d’età, inclusi gli adulti. Anche i valori medi di AUC0-24h e Cmax sono risultati simili tra le fasce di età pediatriche < 12 anni, sebbene sia stata osservata la tendenza a valori medi più bassi per AUC0-24h e Cmax in tutte le fasce d’età pediatriche, e ciò è parso correlato all’aumento dell’età. Tale tendenza è stata più evidente per i valori medi di clearance ed emivita (t1/2); questo dato era comunque prevedibile poiché la clearance è influenzata dalle variazioni di peso, altezza e funzionalità renale associate alla crescita del paziente, come indica il modello di farmacocinetica di popolazione.

La tabella seguente riassume gli intervalli di AUC0-24h per ganciclovir stimati secondo il modello e tratti dai risultati dei due studi sopraccitati, nonché i valori medi di AUC0-24h, Cmax, CL e t ½ per i gruppi rilevanti di età pediatrica confrontati con i dati osservati nella popolazione adulta:

Parametri farmacocinetici Adulti* Pazienti pediatrici
≥ 18 anni(n=160) < 4 mesi (n=14) 4 mesi – ≤ 2 anni (n=17) > 2 – < 12 anni(n=21) ≥ 12 anni – 16 anni(n=25)
AUC0-24h (mcg-h/ml)46,3 ± 15,268,1 ± 19,864,3 ± 29,259,2 ± 15,150,3 ± 15,0
Intervallo di AUC0-24h 15,4 – 116,134 – 12434 – 15236 – 10822 – 93
Cmax (mcg/ml)5,3 ± 1,510,5 ± 3,3610,3 ± 3,39,4 ± 2,78,0 ± 2,4
Clearance (l/h)12,7 ± 4,51,25 ± 0,4732,5 ± 2,44,5 ± 2,96,4 ± 2,9
t½ (h)6,5 ± 1,41,97 ± 0,1853,1 ±1,44,1 ± 1,35,5 ± 1,1

* Estratto dal report dello studio PV 16000

La monosomministrazione giornaliera di Valcyte in entrambi gli studi sopra descritti è stata basata sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (CrCl) derivata dalla formula modificata di Schwartz ed è stata calcolata usando l’algoritmo di dosaggio illustrato al paragrafo 4.2.

È stata anche valutata la farmacocinetica di ganciclovir dopo la somministrazione di valganciclovir in due studi condotti su neonati e lattanti affetti da malattia sintomatica congenita da CMV. Nel primo studio 24 neonati di età compresa tra 8 e 34 giorni hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi trattati con valganciclovir orale, dove la dose della polvere per soluzione orale di valganciclovir variava da 14 mg/kg a 20 mg/kg due volte al giorno; la durata totale del trattamento era pari a 6 settimane. Una dose di 16 mg/kg due volte al giorno di polvere per soluzione orale di valganciclovir ha determinato esposizioni sovrapponibili a ganciclovir come ganciclovir 6mg/kg somministrato per via endovenosa due volte al giorno in neonati, e ha anche raggiunto esposizioni di ganciclovir simili a quelle determinate dalla dose efficace somministrata per via endovenosa di 5mg/kg negli adulti.

Nel secondo studio, 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni hanno ricevuto 16 mg/kg di valganciclovir polvere per soluzione orale due volte al giorno per 6 settimane e successivamente 96 dei 109 pazienti arruolati sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con valganciclovir o placebo per 6 mesi. Il valore medio di AUC0-12h è risultato tuttavia inferiore rispetto ai valori medi di AUC0-12h emersi nel primo studio. Nella tabella che segue sono illustrati i valori medi di AUC, Cmax e t½ e relative deviazioni standard confrontati con i dati degli adulti:

Parametri farmacocineticiAdultiPazienti pediatrici (neonati e lattanti)
5 mg/kg GANDose singola(n=8) 6 mg/kg GANDue volte al giorno (n=19) 16 mg/kg VALDue volte al giorno(n=19) 16 mg/kg VALDue volte al giorno(n=100)
AUC0-∞ (mcg-h/ml)25,4 ± 4,32
AUC0-12h (mcg h/ml)38,2 ± 42,730,1 ± 15,120,85 ± 5,40
Cmax (mcg/ml)9,03 ± 1,2612,9 ± 21,55,44 ± 4,04
t½ (h)3,32 ± 0,472,52 ± 0,552,98 ± 1,262,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, e.v.

VAL = Valganciclovir, orale

Questi dati sono troppo limitati per consentire conclusioni relative a raccomandazioni di efficacia e di posologia nei pazienti pediatrici con infezione congenita da CMV.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, pertanto gli effetti osservati con il ganciclovir si applicano analogamente al valganciclovir. La tossicità del valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza è risultata la stessa osservata con il ganciclovir, ed è stata indotta a livelli di esposizione al ganciclovir paragonabili o inferiori a quelli utilizzati nell’uomo per la terapia di induzione.

Sono state riscontrate gonadotossicità (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) irreversibili; mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.

Ulteriori studi hanno dimostrato che il ganciclovir è mutageno, carcinogeno, teratogeno, embriotossico, aspermatogeno (cioè compromette la fertilità maschile) e soppressore della fertilità femminile.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

povidone acido fumarico sodio benzoato (E211) saccarina sodica mannitolo

Aroma tutti frutti: maltodestrine (mais) propilenglicole

gomma arabica E414 e sostanze aromatizzanti naturali principalmente a base di aroma banana, ananas e pesca.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Polvere per soluzione orale: 2 anni.

Soluzione ricostituita: 49 giorni. Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Confezione contenente un flacone di vetro ambrato da 100 ml con tappo a vite in polipropilene a prova di bambino rivestito in polietilene, un adattatore in polietilene a bassa densità per il flacone e una busta di plastica contenente 2 dispensatori orali in polipropilene graduati fino a 500 mg con intervalli da 25 mg.

Ciascun flacone contiene 12 g di polvere per soluzione orale. Una volta ricostituita, la soluzione ha un volume di 100 ml e il volume minimo utilizzabile è di 88 ml.

Confezione: un flacone contenente 12 g di polvere.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Poiché Valcyte è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo, si deve adoperare cautela nel maneggiare la polvere e la soluzione ricostituita (vedere ìl paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto della polvere e della soluzione con la pelle e le mucose. Se tale contatto si verifica, lavare accuratamente con acqua e sapone. Se la polvere o la soluzione entrano in contatto con gli occhi, lavarli accuratamente con acqua.

Si raccomanda che la polvere per soluzione orale di Valcyte sia ricostituita dal farmacista prima che il prodotto sia dispensato al paziente.

Preparazione della soluzione

1.

2.

3.

4.

5.

Misurare 91 ml di acqua in un cilindro graduato.

Togliere il tappo a prova di bambino, aggiungere l’acqua nel flacone, chiudere il flacone con il tappo a prova di bambino. Agitare il flacone chiuso fino a quando la polvere si scioglie e si forma una soluzione limpida, da incolore a marrone.

Togliere il tappo a prova di bambino e spingere l’adattatore nel collo del flacone.

Chiudere bene il flacone con il tappo a prova di bambino. Questo assicura l’alloggiamento appropriato dell’adattatore nel flacone e la funzione a prova di bambino del tappo.

Scrivere la data di scadenza della soluzione ricostituita sull’etichetta del flacone (vedere ìl paragrafo 6.3).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

“50 mg/ml polvere per soluzione orale” 1 flacone da 12 g AIC n°035739022

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: 12 novembre 2008 Data dell’ultimo rinnovo: 17 gennaio 2013

10.0 Data di revisione del testo

07/10/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Torna all’indice

Valcyte – Os Polv fl 12 G 50 mg/ml (Valganciclovir Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Concedibile SSN su autorizzazione ASL e copia Piano Terapeutico allegata, Prontuario terapeutico regionale, Piano Terapeutico per una o piu indicazioni, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC: J05AB14 AIC: 035739022 Prezzo: 329,4 Ditta: Roche Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)