Vagifem 10 mcg cp vaginali: Scheda Tecnica del Farmaco

Vagifem 10 mcg cp vaginali

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Vagifem 10 mcg cp vaginali: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Vagifem 10 mcg cp vaginali: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Vagifem 10 microgrammi compresse vaginali.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa vaginale contiene:

Estradiolo emiidrato equivalente a 10 microgrammi di estradiolo. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse vaginali.

Compresse bianche, biconvesse ed incise con la scritta NOVO 278 su un lato. Diametro 6 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento della vaginite atrofica da carenza estrogenica in donne in postmenopausa (vedere paragrafo 5.1).

L’esperienza con il trattamento di donne con più di 65 anni di età è limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Vagifem è somministrato per via intravaginale come terapia estrogenica locale mediante un apposito applicatore.

Dose iniziale: una compressa vaginale al giorno per due settimane. Dose di mantenimento: una compressa vaginale due volte a settimana.

Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno.

In caso la paziente dimentichi una dose, è opportuno che la assuma non appena lo ricorda. L’assunzione di una dose doppia deve essere evitata.

Per l’inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali, si deve ricorrere alla più bassa dose efficace per la durata più breve possibile (vedere anche paragrafo 4.4).

Vagifem è un trattamento locale vaginale e per donne con utero intatto non è necessario un trattamento a base di progestinico (comunque vedere paragrafo 4.4 ‘Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego’, ‘Iperplasia endometriale e carcinoma’).

Vagifem può essere usato nelle donne con o senza utero intatto.

Le infezioni vaginali devono essere trattate prima dell’inizio della terapia con Vagifem.

Somministrazione:

Aprire il blister dalla parte del pulsante.

Inserire l’applicatore nella vagina fino ad incontrare resistenza (8-10 cm).

Rilasciare la compressa premendo il pulsante.

Rimuovere l’applicatore e gettarlo via.

04.3 Controindicazioni

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Carcinoma della mammella in atto, pregresso o sospetto

Tumori maligni estrogeno-dipendenti in atto o sospetti (es. carcinoma endometriale)

Sanguinamenti genitali non diagnosticati

Iperplasia endometriale non trattata

Tromboembolismo venoso pregresso o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

Disordini trombofilici noti (es. deficit di proteina C, di proteina S o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4)

Malattie tromboemboliche arteriose in atto o recenti (esempio angina, infarto miocardico)

Disfunzione epatica acuta o storia di patologia del fegato fino al mancato ritorno alla normalità dei test di funzionalità epatica

Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno degli eccipienti

Porfiria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve essere iniziata solo per i sintomi

che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta analisi dei rischi e dei benefici deve essere eseguita almeno ogni anno e la TOS deve proseguire solo se i benefici superano i rischi.

Esame clinico/follow-up

Prima di iniziare o ricominciare una TOS, è opportuno valutare un’anamnesi personale e familiare completa. L’esame fisico (comprendente il controllo della pelvi e del seno) deve essere guidato da tale valutazione anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso del farmaco. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare controlli clinici periodici la cui frequenza e natura devono essere adattate a ciascuna donna. Alle pazienti occorre spiegare quali modifiche che riscontrano nel loro seno devono riferire al proprio medico o infermiere. Devono essere eseguite indagini, compresa la mammografia, in linea con la pratica clinica attualmente accettata in base alle necessità cliniche del singolo caso.

Il profilo farmacocinetico di Vagifem mostra che vi è un assorbimento sistemico dell’estradiolo molto basso durante il trattamento (vedere paragrafo 5.2), tuttavia, essendo una TOS, deve essere considerato, in particolare per il lungo termine o per l’uso ripetuto di questo prodotto.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, la paziente deve essere controllata attentamente. E’ da considerare che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento estrogenico, in particolare:

Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi

Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere dì seguìto)

Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, es. 1° grado di eredità per carcinoma mammario

Ipertensione

Epatopatie (es. adenoma epatico)

Diabete mellito con o senza complicanze vascolari

Colelitiasi

Emicrania o (severa) cefalea

Lupus eritematoso sistemico

Storia di iperplasia dell’endometrio (vedere dì seguìto)

Epilessia

Asma

Otosclerosi.

Il profilo farmacocinetico di Vagifem mostra che vi è un assorbimento sistemico dell’estradiolo molto basso durante il trattamento (vedere paragrafo 5.2). Per questo la recidiva o l’aggravamento delle sopra menzionate condizioni è meno probabile di quanto si osserva con il trattamento estrogenico sistemico.

Ragioni per una immediata sospensione della terapia

La terapia deve essere sospesa nel caso venga rilevata una controindicazione e nelle seguenti situazioni:

Ittero o deterioramento della funzione epatica

Incremento significativo della pressione arteriosa

Comparsa di cefalea tipo emicrania

Gravidanza

Vagifem è una preparazione ad uso locale a basso dosaggio di estradiolo e pertanto il verificarsi delle condizioni sotto indicate è meno probabile rispetto al trattamento sistemico con estrogeni.

Iperplasia endometriale e carcinoma

Le donne con un utero intatto che presentano sanguinamenti anomali di eziologia incerta o le donne con utero intatto precedentemente trattate con estrogeni non bilanciati devono essere controllate attentamente al fine di escludere una possibile iperstimolazione/neoplasia maligna dell’endometrio prima di iniziare il trattamento con Vagifem.

Nelle donne che hanno l’utero intatto, quando vengono somministrati solo estrogeni per periodi prolungati, il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma è aumentato. Il riportato aumento del rischio di carcinoma endometriale tra le utilizzatrici di solo estrogeno varia da 2 a 12 volte confrontato con le non utilizzatrici e dipende dalla durata del trattamento e dal dosaggio di estrogeno. Dopo l’interruzione del trattamento il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

Durante il trattamento con Vagifem, in alcune pazienti può avvenire un modesto assorbimento sistemico, in particolare durante le prime due settimane di somministrazione quotidiana. Comunque, la concentrazione plasmatica media di E2 (Cave (0-24)) in tutti i giorni considerati è rimasta all’interno del normale intervallo postmenopausale (vedere paragrafo 5.2) in tutti i soggetti.

La sicurezza endometriale è incerta per somministrazioni a lungo termine (più di un anno) o per l’uso ripetuto di estrogeno somministrato localmente. Pertanto, se

ripetuto, il trattamento deve essere riesaminato almeno una volta all’anno, con particolare attenzione a eventuali sintomi di iperplasia endometriale o carcinoma.

In linea generale, la terapia sistemica estrogenica sostitutiva non dovrebbe essere prescritta per periodi superiori ad un anno senza effettuare un’altra valutazione clinica comprendente l’esame ginecologico.

Se dovessero comparire in qualsiasi momento della terapia sanguinamenti e spotting, deve esserne accertata la causa, eventualmente anche con la biopsia dell’endometrio, per escludere neoplasie maligne dell’endometrio.

Occorre raccomandare alla donna di contattare il medico in caso di sanguinamento o spotting durante il trattamento con Vagifem.

Una stimolazione sistemica estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. Pertanto si consiglia cautela nell’uso del prodotto in donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.

Carcinoma mammario

L’evidenza complessiva suggerisce un aumentato rischio di carcinoma mammario in donne in trattamento con TOS combinata estro-progestinica sistemica e potenzialmente anche solo estrogenica, che dipende dalla durata del trattamento.

Lo studio WHI, non ha evidenziato nessun incremento del rischio di carcinoma mammario in donne isterectomizzate trattate con prodotti della TOS contenenti solo estrogeni. Studi osservazionali hanno essenzialmente riportato un leggero aumento del rischio di carcinoma mammario che è sostanzialmente più basso di quanto trovato in utilizzatrici di trattamenti combinati sistemici estrogeno-progestinici.

L’eccesso di rischio diventa evidente dopo alcuni anni di utilizzo, ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo 5) anni dopo l’interruzione del trattamento.

Non è stata stabilita una relazione tra il rischio di carcinoma mammario e il trattamento locale vaginale con estrogeni a basso dosaggio.

La TOS, in particolare il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini

mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del tumore al seno.

Carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico è molto più raro del carcinoma mammario. L’utilizzo a lungo termine (almeno 5 – 10 anni) di prodotti della TOS contenenti solo estrogeni è stato associato ad un leggero aumento del rischio di carcinoma ovarico. Alcuni studi tra cui il trial WHI suggeriscono che l’uso a lungo termine della TOS combinata può conferire un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).

Non è stata stabilita una relazione tra il rischio di carcinoma ovarico e il trattamento locale vaginale con estrogeni a basso dosaggio.

Tromboembolie venose

La TOS si associa ad un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolie venose (TEV), come la trombosi venosa profonda o l’embolia polmonare. Il verificarsi di tali episodi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con stati trombofilici noti hanno un aumentato rischio di TEV e l’uso di TOS potrebbe aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono l’uso sistemico di estrogeni, l’età avanzata, la chirurgia maggiore, una prolungata immobilizzazione, l’obesità (BMI >30 kg/m2), la gravidanza/il periodo postparto, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non c’è consenso unanime sul possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV.

Una correlazione tra la TEV e la terapia vaginale estrogenica locale a basso dosaggio non è stata stabilita.

Come in tutti i pazienti nel periodo post-operatorio, è necessario considerare misure di profilassi per prevenire TEV successive all’intervento. Se una proluganta immobilizzazione deve seguire l’intervento, si raccomanda di interrompere il trattamento della TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso se la donna è ancora immobilizzata.

In donne che non hanno una storia personale di TEV ma che hanno un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo attenta valutazione riguardo alle sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici sono identificati dallo screening).

Se viene identificato un difetto trombofilico che ha come coseguenza trombosi nei membri della famiglia oppure se il difetto è ‘importante’ (es. carenza di antitrombina, di proteina S o proteina C o combinazione di carenze), la TOS è controindicata.

Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti necessitano di un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio della TOS.

Se la TEV si manifesta dopo aver iniziato la terapia, è bene sospendere subito il trattamento. Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico.

Coronaropatia (CAD)

Dagli studi randomizzati controllati non vi sono evidenze che gli estrogeni o combinazioni estro-progestiniche forniscano una protezione da coronaropatia in donne con o senza CAD che ricevono una terapia con estrogeni-progestinici o solo estrogeni.

I dati randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumentato rischio di CAD in donne isterectomizzate in trattamento con solo estrogeni.

Ictus ischemico

Le terapie combinate estro-progestiniche e quelle a base di soli estrogeni sono associate ad un rischio di ictus ischemico aumentato fino a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al baseline dipende molto dall’età, il rischio complessivo di ictus in donne che utilizzano la TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8).

Non è stata stabilita una relazione tra il rischio di ictus ischemico e il trattamento locale vaginale con estrogeni a basso dosaggio.

Altre condizioni

Gli estrogeni sistemici possono causare ritenzione idrica, e quindi è opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie.

Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia sostitutiva con estrogeni o ormoni, in quanto rari casi di forti aumenti di trigliceridi nel plasma con conseguente pancreatite sono stati riportati con la terapia estrogenica in questa condizione.

Non è stata stabilita una relazione tra preesistente ipertrigliceridemia e il trattamento locale vaginale con estrogeni.

Gli estrogeni aumentano la globulina legante della tiroide (TBG), portando ad un aumento della circolazione totale dell’ormone tiroideo (misurata come iodio legato alle proteine (PBI), dei livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (dosaggio radioimmunologico). La captazione di T3 è diminuita, riflettendo la TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono inalterate. Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) portando a un aumento rispettivamente dei corticosteroidi e steroidi sessuali circolanti. Le concentrazioni degli ormoni biologicamente attivi o liberi sono immutate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

L’assorbimento sistemico minimo di estradiolo con somministrazione vaginale a livello locale (vedere paragrafo 5.2 “Proprìetà farmacocìnetìche”) può provocare effetti meno pronunciati sulle proteine leganti del plasma rispetto agli ormoni sistemici.

La TOS non migliora la funzione cognitiva. Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la terapia combinata continua o la TOS con solo estrogeni dopo i 65 anni.

L’applicatore intravaginale potrebbe causare traumi locali minori, specialmente in donne con grave atrofia vaginale.

Vi sono limitate evidenze sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce. Tuttavia, il rapporto beneficio/rischio è più favorevole nelle donne più giovani rispetto a quelle più anziane a causa del basso livello di rischio assoluto presente nelle donne più giovani.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Poichè l’estrogeno in Vagifem è somministrato all’interno della vagina e a causa dei bassi livelli di estradiolo rilasciato, è improbabile che eventuali interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti si verifichino con Vagifem.

Tuttavia, il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi farmaco-metabolizzanti, specialmente l’enzima citocromo P450, come gli anticonvulsivi(es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori, al contrario mostrano proprietà indotte quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparazioni a base di erbe contenenti St. John Wort (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Vagifem non è indicato durante la gravidanza. Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Vagifem, il trattamento deve essere sospeso immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie agli estrogeni indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

Vagifem non è indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Nessun effetto conosciuto.

04.8 Effetti indesiderati

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Eventi avversi da studi clinici:

Più di 673 pazienti sono state trattate con Vagifem 10 mcg in studi clinici, comprese oltre 497 pazienti trattate per 52 settimane.

Gli eventi avversi correlati all’uso di estrogeno, come il dolore al seno, l’edema periferico e i sanguinamenti postmenopausali, sono stati riportati con Vagifem 10 mcg con frequenze molto basse, simili al placebo; tuttavia, se si verificano, si presentano prevalentemente solo all’inizio del trattamento. Gli eventi avversi osservati in pazienti trattate con Vagifem 10 mcg con una frequenza maggiore rispetto al placebo e possibilmente correlate al trattamento, sono riportati di seguito.

Classe organico-sistemica Comune ≥1/100 e <1/10 Non comune≥1/1.000 e <1/100 Raro≥1/10.000 e <1/1.000
Infezioni e infestazioniVulvovaginiti micotiche
Alterazioni del sistema nervosoCefalea
Alterazioni dell’apparato gastrointestinaleDolore addominaleNausea
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaEmorragia vaginale, sanguinamenti o disturbi vaginali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoRash
Esami diagnosticiIncremento ponderale
Alterazioni del sistema vascolareVampate Ipertensione

Esperienza post-marketing:

In aggiunta alle reazioni avverse sopra menzionate, quelle presentate di seguito sono state riportate spontaneamente in pazienti trattate con Vagifem 25 mcg e sono considerate possibilmente correlate al trattamento. La frequenza di queste reazioni avverse spontanee è molto rara (<1/10.000 pazienti per anno).

• Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi): carcinoma mammario, carcinoma endometriale

• Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità generalizzata (es. reazione/shock anafilattico)

• Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ritenzione idrica

• Disturbi psichiatrici: insonnia

• Patologie del sistema nervoso: emicrania aggravata

• Patologie vascolari: trombosi venosa profonda

• Patologie gastrointestinali: diarrea

• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, rash erimatoso, rash pruriginoso, prurito genitale

• Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: iperplasia endometriale, irritazione vaginale, dolore vaginale, vaginismo, ulcera vaginale

• Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: inefficacia del farmaco

• Esami diagnostici: incremento ponderale, incremento degli estrogeni nel sangue.

Altre reazioni avvere sono state riportate in associazione con il trattamento con estrogeno.

Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare ai trattamenti locali:

• Infarto del miocardio e malattia cardiaca congestizia

• Ictus

• Malattie della colecisti

• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare

• Aumento delle dimensioni dei fibromi uterini

• Epilessia

• Disturbi della libido

• Peggioramento dell’asma

• Probabile demenza oltre i 65 anni (vedere paragrafo 4.4)

Rischio di carcinoma mammario

Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare

ai trattamenti locali.

• E’ riportato un aumento del rischio di carcinoma mammario diagnosticato fino a 2 volte in donne in trattamento con terapia estrogeno-progestinico per più di 5 anni.

• Qualsiasi aumentato rischio nelle utilizzatrici di solo estrogeni è sostanzialmente più basso di quello visto in utilizzatrici di trattamenti combinati di estrogeni-progestinici.

• Il livello del rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4).

• Sono presentati i dati del più grande studio randomizzato placebo-controllato (studio WHI) e del più grande studio epidemiologico (MWS).

Million Women Study – Rischio addizionale stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)Incidenza per 1.000 non utilizzatrici di TOS in un periodo di oltre 5 anni*Risk ratio e 95% CI #Casi addizionali per 1.000 utilizzatrici di TOS per più di 5 anni (95% CI)
TOS di solo estrogeno
50 – 659 – 121,21 – 2 (0 – 3)
Estrogeno-progestinico combinati
50-659-121,76 (5-7)
* Tratto da tassi di incidenza dal baseline in paesi sviluppati.
# Risk ratio totale. Il risk ratio non è costante, ma aumenta con l’aumento della durata di utilizzo.
Nota: Poichè la naturale inicidenza di carcinoma mammario differisce in ogni paese europeo, il numero dei casi addizionali di carcinoma mammario cambierà anche proporzionalmente.

Studi US WHI – Rischio addizionale stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)Incidenza per 1.000 non utilizzatrici di TOS in un periodo di oltre 5 anni*Risk ratio e 95% CI #Casi addizionali per 1.000 utilizzatrici di TOS per più di 5 anni (95% CI)
CEE solo estrogeni
50 – 79210,8 (0,7 – 1,0)-4 (-6 – 0) *
CEE+MPA estrogeno e progestastinico
50-79171,2 (1,0-1,5)+4 (0-9)

* Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato una aumento del rischio di carcinoma mammario

‡Quando le analisi sono state ristrette a donne che non hanno usato la TOS prima dello studio, non vi è stato un apparente aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più alto rispetto alle non utilizzatrici.

Rischio di carcinoma endometriale

Donne in post-menopausa con utero

Il rischio di carcinoma endometriale è di circa 5 su 1000 donne con utero che non usano TOS.

Nelle donne con utero, l’uso di una TOS sistemica con soli estrogeni non è raccomandato, poiché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4.).

A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni sistemici e dalla dose stessa di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale in studi epidemiologici varia tra i 5 e i 55 casi per ogni 1000 donne tra i 50 e i 65 anni di età.

L’aggiunta di una terapia progestinica alla terapia sistemica con soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo,può prevenire questo rischio aumentato. Nel Million Women Study l’uso di TOS combinata per 5 anni (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR di 1,0 (0,8-1,2)). Vedere anche il paragrafo 4.4.

Carcinoma ovario

Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare

ai trattamenti locali.

L’utilizzo a lungo termine di TOS contenente solo estrogeno e estrogeno/progestinico combinati è stato associato ad un leggero aumento del rischio di carcinoma ovario. Nel Million Women Study, 5 anni di TOS hanno portato a 1 caso in più ogni 2.500 utilizzatrici.

Rischio di tromboembolie venose

Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare

ai trattamenti locali.

La TOS è associata ad un aumentato rischio relativo da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolie venose (TEV), come trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedere paragrafo 4.4). Sono presentati i risultati dello studio WHI.

Studi WHI – Rischio addizionale di TEV dopo più di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)Incidenza per 1.000 donne nel braccio del placebo in un periodo di oltre 5 anniRisk ratio e 95% CI #Casi addizionali per 1.000 utilizzatrici di TOS
Solo estrogeno orale*
50-5971,2 (0,6 – 2,4)1 (-3 – 10)
Estrogeno-progestinico combinati orale
50-5942,3 (1,2-4,3)5 (1-13)

* Studio in donne senza utero

Rischio di malattia coronarica

Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare

ai trattamenti locali.

Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato in utilizzatrici di TOS estrogeno-progestinico combinato di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).

Rischio di ictus ischemico

Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare

ai trattamenti locali.

L’uso di un trattamento a base di solo estrogeno o di estrogeno-progestinico è associato ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l’uso di TOS.

Il rischio relativo non è dipendente dall’età e dalla durata del trattamento, ma come rischio di base è strettamente dipendente dall’età, il rischio totale di ictus nelle donne che usano TOS aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4.

Studi WHI combinati- Rischio addizionale di ictus ischemico* dopo più di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)Incidenza per 1.000 donne nel braccio del placebo in un periodo di oltre 5 anniRisk ratio e 95% CI #Casi addizionali per 1.000 utilizzatrici di TOS
50-5981,3 (1,1 – 1,6)3 (1 – 5)

* Non è stata fatta nessuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Vagifem è concepito per un utilizzo locale intravaginale e la dose di estradiolo è molto bassa. Il sovradosaggio è quindi improbabile, ma se si verifica il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Estrogeni naturali e semisintetici non associati Codice ATC: G03CA03

Il principio attivo, il 17β-estradiolo di sintesi, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno.

Il 17β-estradiolo endogeno induce e mantiene le caratteristiche sessuali femminili secondarie e primarie. L’effetto biologico del 17β-estradiolo viene espletato attraverso una serie di recettori specifici. Il complesso steroide recettore si lega al DNA cellulare ed induce la sintesi di specifiche proteine.

La maturazione dell’epitelio vaginale dipende dagli estrogeni. Questi aumentano il numero delle cellule superficiali ed intermedie e diminuiscono il numero delle cellule basali nello striscio vaginale.

Gli estrogeni mantengono il pH vaginale intorno ad un intervallo normale (4.5) che favorisce la crescita della normale flora batterica.

Uno studio multicentrico di 12 mesi, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Vagifem 10 microgrammi nel trattamento dei sintomi di vaginite atrofica postmenopausale.

Dopo 12 settimane di trattamento con Vagifem 10 microgrammi, la variazione dal baseline, confrontata con il trattamento con placebo, ha dimostrato significativi miglioramenti nei tre endopoint primari: indice e valori di maturazione vaginale, normalizzazione del pH vaginale e sollievo dei sintomi urogenitali moderati/seri considerati più fastidiosi dalle pazienti.

La sicurezza endometriale di Vagifem 10 microgrammi è stata valutata nello studio sopra menzionato e in un secondo studio multicentrico in aperto. In totale, 386 donne sono state sottoposte a biopsia endometriale all’inizio e alla fine del trattamento di 52 settime. Il tasso di incidenza di iperplasia e/o carcinoma è stato dello 0.52% (95% CI 0.06%, 1.86%), indicando nessun aumento di rischio.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Un farmaco estrogenico viene ben assorbito attraverso la cute, le mucose ed il tratto gastrointestinale. La somministrazione vaginale degli estrogeni elude la prima tappa metabolica.

E’ stato effettuato uno studio a singolo centro randomizzato, in aperto, con dosi multiple, a gruppi paralleli, di 12 settimane per valutare il grado di assorbimento sistemico di estradiolo dalla compressa di Vagifem 10 mcg . Le pazienti venivano randomizzate 1:1 per ricevere o 10 mcg o 25 mcg di Vagifem. Sono stati determinati i livelli plasmatici di estradiolo (E2), estrone (E1) ed estrone solfato (E1S). L’AUC(0-24) per i livelli plasmatici di E2 aumentava quasi proporzionalmente dopo la somministrazione di 10 mcg e 25 mcg di Vagifem. L’AUC(0-24) indicava livelli plasmatici sistemici di estradiolo più alti per le compresse da 10 mcg di E2 in confronto al baseline nei giorni di trattamento 1, 14 e 83, con significatività statistica nei giorni 1 e 14 (Tabella 1).

Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche medie di E2 (Cave (0-24)) in tutti i giorni valutati rimaneva all’interno del normale range postmenopausale in tutti i soggetti. I dati dai giorni 82 e 83 in confronto al baseline indicano che non vi è effetto cumulativo durante la terapia di mantenimento di due volte a settimana.

Tabella 1 Parametri farmacocinetici medi per le concentrazioni plasmatiche di estradiolo (E2)

Vagifem 10 mcg
AUC(0-24) pg.h/ml (media geometrica)Cave(0-24) pg/ml (media geometrica)
Giomo -175,653,15
Giomo 1225,359,39
Giomo 14157,476,56
Giomo 8244,951,87
Giomo 83111,414,64

I livelli di estrone ed estrone solfato osservati dopo le 12 settimane di somministrazione di Vagifem 10 mcg non hanno superato i livelli di baseline, ovvero non è stato osservato alcun accumulo di estrone o estrone solfato.

Distribuzione

La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente ad alte concentrazioni negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Gli estrogeni circolano nel sangue principalmente legati alla globulina che si lega agli ormoni sessuali (SHBG) e all’albumina.

Biotrasformazione

Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati nella stessa maniera degli estrogeni endogeni. Le trasformazioni metaboliche hanno luogo principalmente nel fegato. L’estradiolo è convertito reversibilmente a estrone, e ambedue possono essere convertiti a estriolo, che è il maggior metabolita urinario. Nelle donne in postmenopausa, una porzione significativa degli estrogeni circolanti esistono come solfati, specialmente l’estrone solfato, che funge da riserva circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

Eliminazione

L’estradiolo, l’estrone e l’estriolo sono escreti nelle urine come glucuronidi e solfati.

Gruppi speciali di pazienti

Il grado di assorbimento sistemico di estradiolo durante il trattamento con Vagifem 10 mcg è stato valutato solo nelle donne in postmenopausa nell’età tra i 60 e 70 anni (età media 65.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il 17β-estradiolo è una sostanza ben nota. Studi non clinici non hanno fornito dati aggiuntivi rilevanti sulla sicurezza clinica oltre a quelli già presenti in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Compressa: Ipromellosa Lattosio monoidrato Amido di mais Magnesio stearato

Film di rivestimento: Ipromellosa Macrogol 6000

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare in frigorifero.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Ciascuna compressa è contenuta in un applicatore monouso usa e getta di polietilene/polipropilene. Gli applicatori sono confezionati separatamente in blister di PVC/alluminio.

18 compresse vaginali con applicatori 24 compresse vaginali con applicatori

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Il 17β-estradiolo rappresenta un rischio per l’ambiente acquatico, in particolare per i pesci.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novo Nordisk A/S Novo Allè

DK- 2880 Bagsvaerd Danimarca

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“10 MICROGRAMMI COMPRESSE VAGINALI ” 18 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL IN APPLICATORE MONOUSO 028894020

“10 MICROGRAMMI COMPRESSE VAGINALI ” 24 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL IN APPLICATORE MONOUSO 028894032

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Vagifem – 18 Cpr Vag 10 mcg (Estradiolo)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: G03CA03 AIC: 028894020 Prezzo: 23,93 Ditta: Novo Nordisk Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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