Tygacil

Tygacil

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tygacil: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Tygacil: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Pubblicità

Tygacil 50 mg polvere per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino da 5 ml di Tygacil contiene 50 mg di tigeciclina. Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 10 mg di tigeciclina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione (polvere per infusione). Polvere o tavoletta di colore arancio.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Tygacil è indicato negli adulti e nei bambini da otto anni di età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI), escluse le infezioni del piede diabetico (vedere ìl paragrafo 4.4);

Infezioni complicate intra-addominali (cIAI).

Tygacil deve essere utilizzato soltanto nei casi in cui altri antibiotici alternativi non siano adeguati (vedere paragrafo 4.4, 4.8 e 5.1).

Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibiotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

La dose consigliata per gli adulti è una dose iniziale di 100 mg seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.

La durata della terapia deve essere guidata dalla gravità, dal sito dell’infezione e dalla risposta clinica del paziente.

Bambini e adolescenti (da 8 a 17 anni di età)

Tigeciclina deve essere usata esclusivamente per il trattamento di pazienti di almeno 8 anni di età dopo aver consultato un medico con adeguata esperienza nella gestione delle malattie infettive.

Bambini da 8 a <12 anni: 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore per via endovenosa fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.

Adolescenti da 12 a <18 anni: 50 mg di tigeciclina ogni 12 ore per 5-14 giorni.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (Child Pugh A e Child Pugh B).

In pazienti (inclusi soggetti pediatrici) con compromissione della funzionalità epatica grave (Child Pugh C), la dose di tigeciclina deve essere ridotta del 50%. La dose per gli adulti deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore dopo una dose di carico di 100 mg. I pazienti con compromissione della

funzionalità epatica grave (Child Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per la risposta al trattamento (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico in pazienti con compromissione della funzionalità renaleo in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tygacil nei bambini di età inferiore a 8 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Tygacil non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 8 anni a causa del cambiamento di colore dei denti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Metodo di somministrazione

Tigeciclina è somministrata solo per infusione endovenosa, per un periodo da 30 a 60 minuti (vedere paragrafì 4.4 e 6.6). Nei pazienti pediatrici, tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata tramite infusione della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 4.4).

Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

I pazienti ipersensibili agli antibiotici della classe delle tetracicline possono essere ipersensibili a tigeciclina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Negli studi clinici su infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), infezioni complicate intra-addominali (complicated intra-abdominal infections, cIAI), infezioni al piede diabetico, polmonite nosocomiale e negli studi su patogeni resistenti, è stato riscontrato un più alto numero di decessi in pazienti trattati con tigeciclina rispetto ai farmaci di confronto. Le ragioni di questo dato rimangono sconosciute, ma non può essere esclusa una minore efficacia e sicurezza rispetto ai farmaci di confronto.

Superinfezione

In studi clinici nei pazienti con cIAI, la guarigione incompleta della ferita chirurgica è stata associata a superinfezione. Un paziente che presenta una guarigione incompleta deve essere monitorato per la presenza di superinfezione (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che sviluppano superinfezioni, in particolare polmonite nosocomiale, sembrano essere associati ad una prognosi più sfavorevole. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di superinfezioni. Se viene identificato, dopo l’inizio della terapia con tigeciclina, un focolaio di infezione al di fuori del cSSTI o cIAI, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica alternativa con dimostrata efficacia nei confronti della specifica infezione rilevata.

Anafilassi

Reazioni anafilattiche/anafilattoidi, potenzialmente pericolose per la vita, sono state riportate con tigeciclina (vedere paragrafì 4.3 e 4.8).

Insufficienza epatica

Casi di danno epatico con predominante carattere colestatico sono stati riportati in pazienti in trattamento con tigeciclina, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica con esiti fatali. Sebbene possa verificarsi insufficienza epatica nei pazienti in trattamento con tigeciclina dovuta a co-morbidità latente o a trattamenti concomitanti, un possibile contributo di tigeciclina deve essere considerato (vedere paragrafo 4.8).

Antibiotici della classe delle tetracicline

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili alla classe di antibiotici delle tetracicline. Tigeciclina può causare reazioni avverse simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Tali reazioni possono comprendere fotosensibilità, pseudotumor cerebri, pancreatite e un’azione anti-anabolica che porta a un aumento dell’azoto ureico (blood urea nitrogen, BUN), azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.8).

Pancreatite

Pancreatite acuta, che può essere grave, si è verificata (frequenza: non comune) in associazione con il trattamento di tigeciclina (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di pancreatite acuta deve essere valutata in pazienti che assumono tigeciclina che sviluppano sintomi clinici, segni o anomalie di laboratorio correlabili a pancreatite acuta. La maggioranza dei casi riportati si sono sviluppati dopo almeno una settimana di trattamento. Sono stati riportati casi in pazienti senza fattori di rischio noti per la pancreatite. Generalmente i pazienti migliorano dopo aver sospeso tigeciclina. La sospensione del trattamento con tigeciclina deve essere considerata nei casi in cui esista il sospetto di aver sviluppato pancreatite.

Patologie concomitanti

Vi è un’esperienza limitata sull’utilizzo di tigeciclina nel trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie concomitanti.

Negli studi clinici sulle cSSTI, il tipo d’infezione più comune nei pazienti trattati con tigeciclina è stata cellulite (58,6 %), seguita da ascessi maggiori (24,9 %). I pazienti con gravi patologie concomitanti, come quelli immunocompromessi, pazienti con infezioni da ulcere da decubito o pazienti con infezioni che richiedevano un trattamento superiore a 14 giorni (ad esempio: fascite necrotizzante) non sono stati arruolati. E’ stato arruolato un numero limitato di pazienti con fattori di co-morbidità come diabete (25,8 %), malattia vascolare periferica (10,4 %), abuso di sostanze per via endovenosa (4,0 %) e infezione da HIV (1,2 %). Esiste anche un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (3,4 %). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. I risultati di un ampio studio condotto su pazienti con infezioni del piede diabetico, hanno mostrato che tigeciclina era meno efficace del farmaco di confronto, quindi, tigeciclina non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.1).

Negli studi clinici sulle cIAI, il tipo più comune d’infezione nei pazienti trattati con tigeciclina è stata l’appendicite complicata (50,3 %), seguita da altre diagnosi riportate meno comunemente, come colecistiti complicate (9,6 %), perforazione dell’intestino (9,6 %), ascessi intra-addominali (8,7 %), ulcere gastriche o duodenali perforate (8,3 %), peritoniti (6,2 %) e diverticoliti complicate (6,0 %). Di questi pazienti, il 77,8 % aveva peritonite chirurgicamente evidente. C’è stato un numero limitato di pazienti con patologie gravi concomitanti come pazienti immunocompromessi, pazienti con un punteggio acute physiology and chronic health evaluation (APACHE) II >15 (3,3 %) o con ascessi multipli intra-addominali chirurgicamente rilevati (11,4 %). Esiste un’esperienza limitata nel

trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (5,6 %). Pertanto si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti.

Si deve tenere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica di associazione quando tigeciclina viene somministrata in pazienti gravi con cIAI secondarie a perforazione intestinale clinicamente evidente o pazienti con sepsi incipiente o con shock settico (vedere paragrafo 4.8).

L’effetto della colestasi sulla farmacocinetica di tigeciclina non è stato adeguatamente stabilito. L’escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell’escrezione totale della tigeciclina. Pertanto i pazienti affetti da colestasi devono essere monitorati attentamente.

Se tigeciclina è somministrata con gli anticoagulanti il tempo di protrombina o altri test idonei di coagulazione devono essere eseguiti per monitorare i pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Colite pseudomembranosa è stata riportata con quasi tutti gli antibatterici e la gravità può variare da lieve a rischiosa per la vita. Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o successivamente alla somministrazione di qualunque antibatterico (vedere paragrafo 4.8).

L’utilizzo di tigeciclina può portare alla crescita eccessiva di organismi non sensibili, compresi i funghi. I pazienti devono essere monitorati con attenzione durante la terapia. Se si dovesse verificare una superinfezione, si deve ricorrere ad appropriate misure (vedere paragrafo 4.8).

I risultati di studi nei ratti trattati con tigeciclina hanno evidenziato un cambiamento di colore delle ossa. Tigeciclina può essere associata a un cambiamento permanente di colore dei denti negli esseri umani se viene utilizzata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

L’esperienza clinica sull’uso di tigeciclina per il trattamento delle infezioni nei pazienti pediatrici di almeno 8 anni di età è molto limitata (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). Di conseguenza, l’uso nei bambini deve essere limitato a quelle situazioni cliniche in cui non sia disponibile alcuna terapia antibatterica alternativa.

Nausea e vomito sono reazioni avverse molto comuni nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.8). Occorre prestare attenzione alla possibile disidratazione. Nei pazienti pediatrici, tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata per infusione della durata di 60 minuti.

Il dolore addominale è comunemente segnalato nei bambini come negli adulti. Il dolore addominale può essere indicativo di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite, il trattamento con tigeciclina deve essere interrotto.

Prima di iniziare il trattamento con tigeciclina, e regolarmente durante il trattamento, occorre monitorare i test di funzionalità epatica, i parametri coagulativi ed ematologici, i valori di amilasi e lipasi.

Tygacil non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 8 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questo gruppo di età e perché tigeciclina può essere associata a cambiamento permanente di colore dei denti (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di tigeciclina e warfarina (25 mg in un’unica dose) in soggetti sani ha prodotto una diminuzione della clearance della R-warfarina e S-warfarina del 40% e 23% rispettivamente, ed un aumento dell’AUC del 68% e del 29%, rispettivamente. Il meccanismo di

questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non indicano che questa interazione possa risultare in cambiamenti significativi sull’International Normalised Ratio (INR). Comunque, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), gli appropriati test di coagulazione dovranno essere attentamente monitorati quando tigeciclina è co-somministrata con gli anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). La warfarina non ha influenzato il profilo farmacocinetico di tigeciclina.

Tigeciclina non viene completamente metabolizzata. Pertanto non si prevede che la clearance di tigeciclina sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l’attività delle isoforme di CYP450. In vitro, tigeciclina non è né un inibitore competitivo né un inibitore irreversibile degli enzimi del CYP450 (vedere paragrafo 5.2).

Ai dosaggi raccomandati tigeciclina non ha influenzato il tasso, la quantità di assorbimento o la clearance della digossina (0,5 mg seguita da 0,25 mg al giorno) quando somministrata in adulti sani. Digossina non ha influenzato il profilo farmacocinetico di tigeciclina. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando tigeciclina è somministrata con digossina.

Negli studi in vitro, non è stato osservato alcun antagonismo tra tigeciclina ed altre classi di antibiotici comunemente utilizzate.

L’uso concomitante degli antibiotici con i contraccettivi orali può rendere i contraccettivi orali meno efficaci.

Sulla base di uno studio in vitro tigeciclina è un substrato della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o di induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbero influenzare la farmacocinetica di tigeciclina (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di tigeciclina in donne in gravidanza o sono in numero limitato. Studi sugli animali hanno evidenziato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. Come noto per gli antibiotici della classe delle tetracicline, anche tigeciclina può indurre difetti dentali permanenti (cambiamento di colore e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione sia nei feti, esposti nell’utero durante l’ultima metà della gestazione, sia nei bambini al di sotto di otto anni di età a causa dell’accumulo nei tessuti con un alto ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafo 4.4). Tigeciclina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario un trattamento con tigeciclina.

Allattamento

Non è noto se tigeciclina/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di tigeciclina/metaboliti nel latte (Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con tigeciclina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Tigeciclina non ha evidenziato nei ratti effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo la somministrazione fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sulla AUC. Nelle femmine dei ratti non ci sono stati effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale dopo la somministrazione fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Si possono verificare capogiri e questo può avere un impatto sulla guida e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza

Il numero totale di pazienti con cSSTI e cIAI trattati con tigeciclina in studi clinici di fase 3 e 4, è stato di 2.393.

Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni correlate al medicinale sono state nausea reversibile (21 %) e vomito (13 %), che di solito si sono verificati in fase precoce (giorni 1-2 del trattamento) e sono stati generalmente di intensità lieve o moderata.

Le reazioni avverse riportate con tigeciclina, incluse quelle ottenute dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing, sono inserite nella tabella di seguito:

Elenco in tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi Molto comune
≥1/10
Comune
≥1/100, <1/10
Non comune
≥1/1.000,
<1/100
Non nota
(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni sepsi/shock settico, polmonite, ascessi, infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietic o prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT),
prolungamento del tempo di protrombina (PT)
trombocitopenia, aumento dell’International Normalised Ratio (INR) ipofibrinogenemia
Disturbi del sistema immunitario reazioni anafilattiche/anafilat toidi* (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipoglicemia, ipoproteinemia
Patologie del sistema nervoso capogiro
Patologie vascolari flebite tromboflebite
Patologie gastrointestinali nausea, vomito, diarrea dolori addominali, dispepsia, anoressia pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4)
Classificazione per sistemi e organi Molto comune
≥1/10
Comune
≥1/100, <1/10
Non comune
≥1/1.000,
<1/100
Non nota
(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie epato- biliari elevati livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e di alanina aminotransferasi (ALT),
iperbilirubinemia
ittero, danno epatico, solitamente colestatico insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito, rash gravi reazioni cutanee, inclusa la Sindrome di Stevens-Johnson *
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne guarigione incompleta, reazioni al sito di iniezione, cefalea infiammazione al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, edema al sito di iniezione, flebite al sito di iniezione
Esami diagnostici elevati livelli sierici di amilasi, aumento dell’azoto ureico ematico (BUN)
*ADR identificate nell’esperienza post-marketing

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Effetti di classe degli antibiotici

Colite pseudomembranosa la cui intensità può variare da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4).

Crescita eccessiva di organismi non sensibili, inclusi funghi (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di classe delle tetracicline

La classe degli antibiotici delle glicilcicline è strutturalmente simile alla classe degli antibiotici delle tetracicline. Le reazioni avverse di classe delle tetracicline possono includere fotosensibilità, pseudo tumori cerebrali, pancreatite ed azioni anti-anaboliche che hanno portato ad un aumento del BUN, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4).

Tigeciclina potrebbe essere associata al cambiamento permanente di colore dei denti se usata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici di fase 3 e 4 in pazienti con cSSTI e cIAI, le reazioni avverse gravi correlate alle infezioni sono insorte più frequentemente nei soggetti trattati con tigeciclina (7,1 %) rispetto ai soggetti trattati con farmaci di confronto (5,3 %). Sono state osservate differenze significative nella sepsi/shock settico nei pazienti trattati con tigeciclina (2,2 %) rispetto ai pazienti trattati con farmaci di confronto (1,1 %).

Valori anomali di aspartato aminotransferasi (AST) ed alanina aminotransferasi (ALT) nei pazienti trattati con tigeciclina, sono stati riportati più frequentemente nel periodo post-terapia rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, nei quali questi eventi si sono verificati più spesso durante la terapia.

In tutti gli studi di fase 3 e 4 (cSSTI e cIAI), si è verificato il decesso nel 2,4% (54/2216) dei pazienti che avevano ricevuto tigeciclina e nell’1,7% (37/2206) dei pazienti che avevano ricevuto farmaci di confronto

Popolazione pediatrica

Dati di sicurezza molto limitati sono disponibili da due studi di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). In questi studi con tigeciclina non è stato osservato alcun nuovo o inaspettato dato di sicurezza.

In uno studio di farmacocinetica a dose singola ascendente, in aperto, è stata indagata la sicurezza di tigeciclina in 25 bambini con età compresa tra 8 e 16 anni che erano recentemente guariti da infezioni. Il profilo delle reazioni avverse in questi 25 soggetti è stato in genere coerente a quello degli adulti.

La sicurezza di tigeciclina è stata anche indagata in uno studio di farmacocinetica multi-dose ascendente, in aperto, in 58 bambini con età compresa tra 8 e 11 anni con cSSTI (n=15), cIAI (n=24) o polmonite comunitaria (n=19). Il profilo delle reazioni avverse da tigeciclina in questi 58 soggetti era in genere coerente a quello degli adulti, con l’eccezione di nausea (48,3%), vomito (46,6%) e aumento della lipasi sierica (6,9%) che sono stati osservati con maggiori frequenze nei bambini rispetto agli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare eventuali reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

.

04.9 Sovradosaggio

Non è disponibile nessuna informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di una dose singola di 300 mg della tigeciclina per un periodo di tempo di 60 minuti, in volontari sani, ha prodotto un’aumentata incidenza di nausea e vomito. Tigeciclina non viene rimossa in maniera significativa dall’emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: tetracicline; codice ATC: J01AA12

Meccanismo d’azione

La tigeciclina, un antibiotico delle glicilcicline, inibisce la traslazione delle proteine nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l’entrata delle molecole dell’amino-acil tRNA nel sito A del ribosoma. Questo previene l’incorporazione dei residui di amino acido nelle catene di allungamento dei peptidi.

In generale, la tigeciclina è considerata batteriostatica. Ad una concentrazione pari a 4 volte quella minima inibente (MIC) è stata osservata con tigeciclina una riduzione di 2-log nella conta delle colonie per Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, ed Escherichia coli.

Meccanismo di resistenza

La tigeciclina è capace di superare i due maggiori meccanismi di resistenza alle tetracicline, la protezione ribosomiale e l’efflusso. Si è manifestata resistenza crociata tra tigeciclina e isolati resistenti alla minociclina appartenenti alle Enterobacteriaceae dovuta alle pompe di efflusso Multi Drug Resistance (MDR). Non c’è resistenza crociata a livello bersaglio tra tigeciclina e la maggior parte delle classi di antibiotici.

La tigeciclina è vulnerabile alle pompe di efflusso MDR codificate cromosomicamente di Proteeae e di Pseudomonas aeruginosa.

I patogeni della famiglia ProteeaeProteus spp., Providencia spp., e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili alla tigeciclina rispetto ad altri membri delle Enterobacteriaceae. Una diminuita sensibilità in entrambi i gruppi è stata attribuita alla sovra-espressione della pompa di efflusso multi-farmaco non specifica AcrAB. Una diminuita sensibilità all’Acinetobacter baumannii è stata attribuita alla sovra-espressione della pompa di efflusso AdeABC.

Breakpoints

I breakpoint della Concentrazione Minima Inibente (Minimum Inhibitory Concentrantion,MIC) stabiliti dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilità Antibatterica (EUCAST) sono qui di seguito riportati:

Staphylococcus spp S ≤0,5 mg/L e R >0,5 mg/L

Streptococcus spp. diverso da S. pneumoniae S ≤0,25 mg/L e R >0,5 mg/L

Enterococcus spp. S ≤0,25 mg/L e R >0,5 mg/L

• Enterobacteriaceae S ≤1(^) mg/L e R >2 mg/L

(^) La tigeciclina ha una diminuita attività in vitro su Proteus, ProvidenciaMorganella spp.

Per i batteri anaerobi vi è evidenza clinica di efficacia nelle infezioni polimicrobiche intra-addominali, ma non vi è correlazione fra i valori della MIC, i dati di farmacocinetica e di farmacodinamica e il risultato clinico. Pertanto non è stato assegnato alcun breakpoint per la sensibilità. Si deve notare che le distribuzioni delle MIC per gli organismi del genere BacteroidesClostridium sono ampie e possono includere valori in eccesso di 2 mg/L di tigeciclina.

Vi è un’esperienza limitata sull’efficacia clinica della tigeciclina contro gli enterococci. Tuttavia, le infezioni polimicrobiche intra-addominali hanno dimostrato di rispondere al trattamento con tigeciclina negli studi clinici.

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate, ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto.

Patogeno
Specie comunemente sensibili
Aerobi Gram-positivi
Enterococcus spp.†
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus anginosus gruppo* (compreso S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Streptococchi gruppo Viridans
Aerobi Gram-negativi
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*
Anaerobi
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp.†
Prevotella spp.
Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema
Aerobi Gram-negativi
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobi
Bacteroides fragilis group
Organismi intrinsecamente resistenti
Aerobi Gram-negativi
Pseudomonas aeruginosa

* Denota le specie per le quali è stato valutato che l’attività negli studi clinici è stata dimostrata in maniera soddisfacente

† vedere paragrafo 5.1 relativo ai Breakpoint

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La tigeciclina è somministrata per via endovenosa e quindi ha il 100 % di biodisponibilità. Distribuzione

Il legame di tigeciclina alle proteine plasmatiche in vitro, varia da circa il 71 % all’89 %, alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 µg/ml). Studi di farmacocinetica negli animali e negli umani hanno dimostrato che tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti.

Nei ratti riceventi dosi singole o multiple di 14C-tigeciclina, la radioattività era ben distribuita nella maggior parte dei tessuti, con l’esposizione totale più elevata osservata nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli umani, il volume di distribuzione della

tigeciclina allo steady state variava dai 500 ai 700 L (da 7 a 9 L/kg), stando ad indicare che tigeciclina è distribuita in maniera estensiva oltre il volume del plasma e si concentra nei tessuti.

Non vi sono dati disponibili riguardo la possibilità che tigeciclina possa attraversare la barriera emato- encefalica negli umani.

Negli studi di farmacologia clinica in cui è stato usato il regime di dosaggio terapeutico di 100 mg seguito da 50 mg ogni 12 ore, la Cmax sierica di tigeciclina allo steady state è stata di 866+233 ng/ml per un’infusione di 30 minuti e di 634+97 ng/ml per un’infusione di 60 minuti. L’AUC 0-12h allo steady state è stata di 2349+ 850 ngh/ml.

Biotrasformazione

In media, si stima che meno del 20 % di tigeciclina viene metabolizzata prima dell’escrezione. In volontari sani maschi che avevano assunto 14C-tigeciclina, la tigeciclina non modificata è stata la principale sostanza marcata con 14C riscontrata nelle urine e nelle feci, dove erano comunque presenti anche un glucuronide, un metabolita N-acetile e un epimero di tigeciclina.

Studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che tigeciclina non inibisce il metabolismo mediato da una qualsiasi delle 6 isoforme del CYP P450:1A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A 4 per inibizione competitiva. Tigeciclina, inoltre, non ha mostrato NADPH-dipendenza nell’inibizione dei cCYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, suggerendo l’assenza di una inibizione a livello del meccanismo di questi enzimi.

Eliminazione

Il recupero della radioattività totale nelle feci e nelle urine in seguito alla somministrazione di

14C-tigeciclina indica che il 59% della dose è eliminata tramite escrezione biliare/fecale, ed il 33% è escreto nelle urine. In generale, la via primaria di eliminazione per tigeciclina è l’escrezione biliare di

tigeciclina non modificata. La glucoronizzazione e l’escrezione urinaria di tigeciclina non modificata sono vie di eliminazione secondarie.

La clearance totale di tigeciclina è di 24 L/h dopo infusione endovenosa. La clearance renale è approssimativamente il 13% della clearance totale. Tigeciclina mostra un’eliminazione poliesponenziale dal siero con un tempo di emivita terminale medio di eliminazione, dopo dosi multiple, di 42 ore benché esista una alta variabilità interindividuale.

Studi in vitro con cellule Caco-2 dimostrano che tigeciclina non inibisce il flusso di digossina, suggerendo che tigeciclina non è un inibitore della P-gp. Questa informazione in vitro è coerente con la mancanza di effetto di tigeciclina sulla clearance di digossina osservata nello studio di interazione farmacologica in vivo come descritto sopra (vedere paragrafo 4.5).

Sulla base di uno studio in vitro su una linea cellulare che sovraesprime la P-gp, tigeciclina risulta essere un substrato della P-gp. Il potenziale contributo del trasporto mediato da P-gp sulla disponibilità in vivo di tigeciclina non è noto. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbe influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.

Popolazioni speciali

Compromissione della funzionalità epatica

Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola, non è risultato modificato in pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica. Tuttavia, la clearance sistemica di tigeciclina è risultata ridotta del 25 % e del 55 % ed il tempo di emivita di tigeciclina è risultato prolungato del 23

% e del 43 % in pazienti con compromissione della funzionalità epatica rispettivamente moderata o grave (Child Pugh B e C), (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione della funzionalità renale

Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola non è risultato modificato in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min, n=6). Nella compromissione della funzionalità renale, l’AUC è stata del 30 % più alta che in soggetti con una funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Non sono state osservate differenze complessive nelle farmacocinetiche di soggetti anziani sani rispetto a soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tigeciclina è stata esaminata in due studi. Il primo studio ha arruolato bambini con età tra 8 e 16 anni (N=24) che hanno ricevuto dosi singole di tigeciclina (0,5, 1 o 2 mg/Kg fino a una dose massima rispettivamente di 50 mg, 100 mg e 150 mg) con somministrazione endovenosa per oltre 30 minuti. Il secondo studio è stato condotto su bambini di età tra 8 e 11 anni che hanno ricevuto dosi multiple di tigeciclina (0,75, 1 o 1,25 mg/Kg fino a una dose massima di 50 mg) ogni 12 ore con somministrazione endovenosa per oltre 30 minuti. In questi studi la dose di carico non è stata somministrata. I parametri farmacocinetici sono riassunti nella tabella sotto riportata:

Dose normalizzata a 1 mg/kg Media ± SD Tigeciclina Cmax and AUC nei bambini
Età N Cmax (ng/mL) AUC (ng•h/mL)*
Dose singola
8 – 11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874
12 – 16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088
Dose multipla
8 – 11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000
* dose singola AUC0-∞, dose multipla AUC0-12h

Il target AUC0-12h negli adulti dopo la dose di carico raccomandata di 100 mg e 50 mg ogni 12 ore, era approssimativamente di 2500 ng•h/mL.

L’analisi farmacocinetica di popolazione di entrambi gli studi ha identificato il peso corporeo come covariata della clearance di tigeciclina in bambini di almeno 8 anni di età. Un regime di dosaggio di 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore (fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore) per i bambini con età compresa tra 8 e 12 anni e di 50 mg ogni 12 ore per gli adolescenti con età compresa tra 12 e

<18 anni probabilmente comporterebbe esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con il regime di dosaggio approvato.

Valori di Cmax superiori rispetto ai pazienti adulti sono stati osservati in diversi bambini in questi studi. Di conseguenza, occorre prestare attenzione alla velocità di infusione di tigeciclina nei bambini e negli adolescenti.

Sesso

Non vi sono state differenze clinicamente rilevanti nella clearance della tigeciclina tra uomini e donne. L’AUC è stata stimata essere maggiore del 20 % nelle donne rispetto agli uomini.

Razza

Non vi sono state differenze nella clearance di tigeciclina basate sulla razza.

Peso

La clearance normalizzata in relazione al peso e l’AUC non sono state sostanzialmente diverse tra pazienti con pesi corporei differenti, compresi i pazienti con un peso > 125 Kg. L’AUC è stato del 24% più basso in pazienti con un peso > 125 Kg. Non vi sono dati disponibili per i pazienti con un peso uguale o maggiore di 140 Kg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dose ripetuta su ratti e cani, sono stati osservati deplezione linfoidea/atrofia dei nodi linfatici, della milza e del timo, diminuzione degli eritrociti, reticolociti, leucociti e piastrine, in associazione a ipocellularità del midollo osseo, ed eventi avversi renali e gastrointestinali con tigeciclina ad esposizioni 8 volte e 10 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC in ratti e in cani, rispettivamente. Queste alterazioni si sono mostrate reversibili dopo due settimane di trattamento.

Un cambiamento non reversibile di colore delle ossa è stato osservato nei ratti dopo due settimane di trattamento.

I risultati di studi sugli animali indicano che tigeciclina attraversa la placenta e si ritrova nei tessuti fetali. In studi di tossicità riproduttiva, con tigeciclina sono stati osservati un peso fetale diminuito nei ratti e nei conigli (con associati ritardi di ossificazione) e perdita del feto nei conigli. Tigeciclina non è risultata teratogenica nei ratti o nei conigli. Tigeciclina non ha evidenziato nei ratti effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo somministrazione fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata

sull’AUC. Nelle femmine dei ratti non ci sono stati effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale dopo somministrazione fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC.

I risultati di studi sugli animali in cui è stata utilizzata tigeciclina marcata con 14C indicano che tigeciclina è escreta rapidamente attraverso il latte dei ratti allattanti. In linea con la limitata biodisponibilità orale di tigeciclina, vi è poca o nessuna esposizione sistematica a tigeciclina nei cuccioli che vengono allattati come risultato dell’esposizione tramite il latte materno.

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale carcinogenico di tigeciclina, ma studi a breve termine di genotossicità con tigeciclina sono risultati negativi.

Negli studi su animali la somministrazione di tigeciclina per bolo endovenoso è stata associata ad una risposta istaminica. Questi effetti sono stati osservati per esposizioni 14 volte e 3 volte superiori la dose giornaliera umana basata sull’AUC in ratti e in cani, rispettivamente.

Non è stata osservata evidenza di fotosensibilità nei ratti in seguito alla somministrazione di tigeciclina.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Lattosio monoidrato Acido cloridrico

Sodio idrossido (per aggiustamento del pH).

06.2 Incompatibilità

I seguenti principi attivi non devono essere somministrati contemporaneamente a tigeciclina attraverso lo stesso deflussore a Y: amfotericina B, complesso lipidico di amfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo e soluzioni endovenose che potrebbero causare un incremento del pH al di sopra di 7.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

2 anni.

Una volta ricostituita e diluita in una sacca o in un altro contenitore idoneo per l’infusione (es. un flacone di vetro), tigeciclina deve essere usata immediatamente .

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25C.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconcini di vetro chiaro (5 ml, vetro di tipo I) chiusi con tappi in gomma butilica grigia e sigilli in alluminio removibili. Tygacil è distribuito in confezioni da 10 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

La polvere deve essere ricostituita con 5,3 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per infusione, o di soluzione di destrosio 50 mg/ml (5 %) per infusione o di soluzione di Ringer lattato per infusione per ottenere una concentrazione di 10 mg/ml di tigeciclina. Il flaconcino deve essere agitato lentamente sino a quando il prodotto non è solubilizzato. In seguito, 5 ml della soluzione ricostituita devono essere immediatamente prelevati dal flaconcino ed aggiunti ad una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore idoneo per l’infusione (es. un flacone di vetro).

Per una dose da 100 mg, ricostituire utilizzando due flaconcini in una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in altro contenitore idoneo per l’infusione (es. un flacone di vetro).

(Nota: il flaconcino contiene un eccesso del 6 %. Pertanto 5 ml della soluzione ricostituita sono equivalenti a 50 mg del principio attivo).

La soluzione ricostituita deve essere di colore dal giallo all’arancio; se cosi non fosse la soluzione deve essere eliminata. Prima della somministrazione i prodotti parenterali devono essere ispezionati visivamente per la presenza di materiale corpuscolare e alterazione del colore (es. verde o nero).

Tigeciclina deve essere somministrata per via endovenosa attraverso una linea dedicata o attraverso un deflussore a Y. Se la stessa linea endovenosa è utilizzata per infusioni sequenziali di diversi principi attivi, la linea deve essere lavata prima e dopo l’infusione di tigeciclina, o con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per infusione o con una soluzione di destrosio 50 mg/ml (5 %) per infusione. L’iniezione attraverso questa linea comune deve essere eseguita con una soluzione per infusione compatibile con tigeciclina e con l’eventuale altro farmaco (vedere paragrafo 6.2).

Questo medicinale è solo per somministrazione singola; il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Le soluzioni endovenose compatibili comprendono: soluzione per infusione di cloruro di sodio

9 mg/ml (0,9 %), soluzione per infusione di destrosio 50 mg/ml (5 %) e soluzione per infusione di Ringer Lattato.

Quando somministrata tramite un deflussore a Y, la compatibilità di tigeciclina diluita in una soluzione di cloruro di sodio 0,9% per infusione, è stata dimostrata per i seguenti farmaci o diluenti: amikacina, dobutamina, dopamina cloridrato, gentamicina, aloperidolo, Ringer Lattato, lidocaina cloridrato, metoclopramide, morfina, noradrenalina, piperacillina/tazobactam (formulazione con EDTA), cloruro di potassio, propofolo, ranitidina cloridrato, teofillina, e tobramicina.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

50 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE 10 FLACONCINI DI VETRO 5 ML

037046012

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 Aprile 2006 Data dell’ultimo rinnovo: 22 Febbraio 2016

10.0 Data di revisione del testo

11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Tygacil – Infus 10 fl 5 ml 50 mg (Tigeciclina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale ATC: J01AA12 AIC: 037046012 Prezzo: 810,96 Ditta: Pfizer Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)