Tenofovir Disoproxil Zentiva: Scheda Tecnica

Tenofovir Disoproxil Zentiva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tenofovir Disoproxil Zentiva: ultimo aggiornamento pagina: 25/03/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Tenofovir Disoproxil Zentiva: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene tenofovir disoproxil fosfato (equivalente a 245 mg di tenofovir disoproxil).

Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa contiene 214,5 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse di forma oblunga, rivestite con film di colore azzurro, con dimensioni approssimativamente di 17,2 x 8,2 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Infezione da HIV-1

Tenofovir disoproxil Zentiva è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1.

Negli adulti, la dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil nell’infezione da HIV-1 è fondata sui risultati di uno studio in pazienti non pretrattati, che ha incluso pazienti con un’alta carica virale (>

100.000 copie/ml) e studi in cui tenofovir disoproxil è stato aggiunto alla terapia di base ottimizzata (principalmente triplice terapia) in pazienti precedentemente trattati con medicinali antiretrovirali che avevano dimostrato insufficiente risposta virologica precoce (< 10.000 copie/ml; la maggior parte dei pazienti aveva < 5.000 copie/ml).

Tenofovir disoproxil Zentiva è anche indicato in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni, con infezione da HIV-1, resistenti agli NRTI o nei quali i medicinali di prima linea esercitino effetti tossici.

La scelta di utilizzare Tenofovir disoproxil Zentiva per trattare pazienti infettati da HIV-1, con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali, si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse.

Infezione da epatite B

Tenofovir disoproxil Zentiva è indicato per il trattamento dell’epatite B cronica in adulti con:

malattia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica d’infiammazione attiva e/o di fibrosi (vedere paragrafo 5.1).

evidenza di virus dell’epatite B resistente alla lamivudina (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

malattia epatica scompensata (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.1).

Tenofovir disoproxil Zentiva è indicato per il trattamento dell’epatite B cronica in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con:

malattia epatica compensata ed evidenza di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV e/o nel trattamento dell’epatite B cronica.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Tenofovir disoproxil Zentiva per il trattamento dell’infezione da HIV o per il trattamento dell’epatite B cronica è di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo.

Epatite B cronica

La durata ottimale del trattamento non è nota. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi:

Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6- 12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti-HBe) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo l’interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche tardive.

Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare periodicamente l’appropriatezza della terapia selezionata per il paziente.

Popolazione pediatrica HIV-1

Negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, la dose raccomandata di Tenofovir disoproxil Zentiva è di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Dosi ridotte di tenofovir (principio attivo di Tenofovir disoproxil Zentiva) sono anche usate per il trattamento di pazienti pediatrici con infezione da HIV-1, di età compresa tra 2 e < 12 anni. Dato che Tenofovir disoproxil Zentiva è disponibile solo incompresse rivestite con film da 245 mg, non è adatto l’uso in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni.

Pertanto, altre formulazioni idonee devono essere valutate per questo scopo.

La sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini con infezione da HIV-1 sotto i 2 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Epatite B cronica

Negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, la dose raccomandata di Tenofovir disoproxil Zentiva è di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). Attualmente la durata ottimale del trattamento non è nota.

La sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini con epatite B cronica di età compresa tra 2 e < 12 anni o peso corporeo < 35 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica una dose di Tenofovir disoproxil Zentiva entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Tenofovir disoproxil Zentiva al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Tenofovir disoproxil Zentiva per oltre 12 ore, quando è quasi l’ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Tenofovir disoproxil Zentiva, deve assumere

Popolazioni speciali

Anziani

Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Tenofovir è eliminato per escrezione renale e l’esposizione a tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni renali.

Adulti

I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti adulti con compromissione renale moderata e grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati e i dati di sicurezza a lungo termine non sono stati valutati nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min). Pertanto, nei pazienti adulti con compromissione renale, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali.

Compromissione renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min)

Dati limitati di studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di 245 mg di tenofovir disoproxil nei pazienti con lieve compromissione renale.

Compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min)

Se non è possibile la somministrazione di una dose più bassa, possono essere adottati intervalli prolungati tra le somministrazioni delle compresse rivestite con film da 245 mg.

La somministrazione di 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 48 ore è raccomandata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola in soggetti HIV negativi e in soggetti senza infezione da HBV con diversi livelli di compromissione renale, incluse patologie renali all’ultimo stadio che richiedono emodialisi. Tuttavia, tale schema di dosaggio, non è stato confermato da studi clinici e quindi la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale in questi pazienti devono essere strettamente monitorate (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi:

Poiché non è possibile effettuare un adeguato aggiustamento della dose con questo medicinale, a causa della mancanza di dosaggi alternativi delle compresse, l’uso in questo gruppo di pazienti non è raccomandato. Se non è disponibile un trattamento alternativo, il prolungamento dell’intervallo tra le somministrazioni può essere usato come segue:

Grave compromissione renale: 245 mg di tenofovir disoproxil possono essere somministrati ogni 72-96 ore (una dose 2 volte alla settimana).

Pazienti in emodialisi: 245 mg di tenofovir disoproxil possono essere somministrati ogni 7 giorni dopo il completamento della seduta di emodialisi*.

Questi aggiustamenti dell’intervallo tra le somministrazioni non sono stati confermati in studi clinici. Le simulazioni suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le somministrazioni non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere strettamente monitorate (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

*Generalmente, una dose settimanale, ammettendo 3 sedute di emodialisi per settimana, ciascuna della durata di circa 4 ore oppure dopo 12 ore cumulative di emodialisi.

Non possono essere fatte raccomandazioni sul dosaggio per pazienti non in emodialisi con clearance di creatinina < 10 ml/min.

Popolazione pediatrica

L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Se la terapia con Tenofovir disoproxil Zentiva viene interrotta in pazienti con epatite B cronica con o senza co-infezione da HIV, tali pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le compresse di Tenofovir disoproxil Zentiva devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con il cibo.

In circostanze eccezionali in pazienti che hanno particolari difficoltà nel deglutire, Tenofovir disoproxil Zentiva può essere somministrato dopo aver disciolto la compressa in almeno 100 ml di acqua, succo di arancia o succo d’uva.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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In generale

Il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (vedere sotto ìl paragrafo Co-ìnfezìone da HIV-1 ed epatìte B).

HIV-1

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Epatite B cronica

I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che tenofovir disoproxil prevenga il rischio della trasmissione di HBV agli altri tramite contatto sessuale o contaminazione con il sangue. È necessario quindi continuare a prendere opportune precauzioni.

Co-somministrazione con altri medicinali

Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.

Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil.

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata. La co- somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40- 60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, probabilmente dovuta ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV-1.

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi

Quando tenofovir disoproxil è stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento tali da assumerli una volta al giorno, si è osservata un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze.

Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta

Effetti a livello renale

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l’impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d’insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

Si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil, mentre la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito, ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale.

Gestione della funzionalità renale

Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min in qualsiasi paziente adulto che assume tenofovir disoproxil, la funzionalità renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatìa prossìmale) . Va considerata anche la possibilità d’interrompere la terapia con tenofovir disoproxil nei pazienti adulti che presentano clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min o una diminuzione del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di compromissione progressiva renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale

L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l’uso di tenofovir disoproxil in concomitanza ad agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzionalità renale.

Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzione renale. Se tenofovir disoproxil viene co- somministrato con un FANS, si deve monitorarein modo adeguato la funzionalità renale.

In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi potenziatocon ritonavir o cobicistat, è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato, deve essere valutata con attenzione.

La valutazione clinica di tenofovir disoproxil non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine mediante il trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter-hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle note proprietà nefrotossiche). Questi trasportatori renali di proteine possono essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell’eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale incluso il trasportatore delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4, potrebbe essere modificata nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l’ associazione di questi medicinali secreti mediante la stessa via renale, non è raccomandato. Qualora tale uso fosse inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale

La sicurezza renale con tenofovir disoproxil è stata studiata solo in misura molto limitata nei pazienti

adulti con compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min).

Pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti in emodialisi

I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti con compromissione renale sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in coloro i quali è necessaria l’emodialisi, l’impiego di tenofovir disoproxil non è raccomandato. Se non sono disponibili trattamenti alternativi, l’intervallo tra le dosi deve essere adattato e la funzionalità renale strettamente monitorata (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Effetti a livello osseo

In uno studio clinico controllato condotto per 144 settimane, in pazienti con infezione da HIV, in cui tenofovir disoproxil è stato confrontato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti non pre-trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state

significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana. Le

diminuzioni della BMD nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non c’è stato aumento del rischio di fratture o evidenza di anomalie clinicamente rilevanti delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8).

Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.

Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica

Gli effetti a lungo termine della tossicità a livello osseo e renale non sono noti. Non è inoltre possibile garantire pienamente la reversibilità della tossicità a livello renale. Si raccomanda quindi un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente caso per caso il rapporto beneficio/rischio del trattamento, al fine di decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (compresa la decisione di sospendere il trattamento) e considerare l’eventuale necessità d’integrazioni.

Effetti renali

Nello studio clinico GS-US-104-0352 sono state segnalate reazioni avverse a livello renale coerenti con una tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 2 e

<12 anni (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere determinata prima del trattamento e monitorata durante il trattamento come negli adulti (vedere sopra).

Gestione della funzionalità renale

Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico confermate essere < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico che assume tenofovir disoproxil, la funzionalità renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatìa prossìmale). Se si sospettano o si rilevano anomalie renali si deve richiedere un consulto nefrologico per valutare la possibile interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.

L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzionalità renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Co-somministrazione e rischio di tossicità renale

Compromissione renale

L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Tenofovir disoproxil non deve essere iniziato nei pazienti pediatrici con compromissione renale e deve essere interrotto nei pazienti pediatrici che sviluppano compromissione renale durante la terapia con tenofovir disoproxil.

Effetti a livello osseo

Tenofovir disoproxil Zentiva può causare riduzione della BMD. Gli effetti delle variazioni della BMD associate a tenofovir disoproxil sulle condizioni delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future non sono ancora noti (vedere paragrafo 5.1).

Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, si deve richiedere un consulto appropriato con un endocrinologo e/o un nefrologo.

Malattia epatica

Nei pazienti con trapianto di fegato i dati di sicurezza ed efficacia sono limitati.

I dati di sicurezza ed efficacia di tenofovir disoproxil sono limitati nei pazienti con infezione da HBV, con malattia epatica scompensata e un punteggio di Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Questi pazienti possono essere a maggior rischio di reazioni avverse epatiche o renali. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere strettamente monitorati.

Esacerbazioni dell’epatite

Riacutizzazione durante il trattamento: Esacerbazioni spontanee dell’epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l’inizio della terapia antivirale, le ALT sieriche possono aumentare in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi di ALT sieriche generalmente non si accompagnano ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico in seguito ad esacerbazione dell’epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia.

Riacutizzazione dopo interruzione del trattamento: Esacerbazioni acute dell’epatite sono state riportate anche in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B. Esacerbazioni post-trattamento sono solitamente associate all’innalzamento di HBV DNA, e la maggior parte sembrano essere auto-limitanti. Comunque, sono state riportate esacerbazioni gravi, compresi casi fatali. La funzionalità epatica deve essere monitorata ad intervalli ripetuti con follow up sia clinici che di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia per epatite B. Se appropriato, la ripresa della terapia per l’epatite B, può essere giustificata. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi, e talvolta fatali nei pazienti con malattia epatica scompensata.

Co-infezione con epatite C o D: Non sono disponibili dati sull’efficacia di tenofovir nei pazienti co- infettati con virus da epatite C o D.

Co-infezione da HIV- 1 ed epatite B: Nei pazienti co-infettati HIV/HBV, a causa del rischio di sviluppo di resistenze all’HIV, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo come parte di un appropriato regime antiretrovirale di associazione. Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza di alterazioni della funzionalità epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Ad ogni modo, occorre tenere conto che l’aumento delle ALT può essere parte della clearance dell’HBV durante la terapia con tenofovir (vedere sopra Esacerbazìonì dell’epatìte).

Uso con determinati agenti antivirali del virus dell’epatite C

La co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per HIV contenente

Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir e potenziatore farmacocinetico. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea di ledipasvir/sofosbuvir e tenofovir disoproxil somministrati in associazione ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir).In particolare, nei pazienti con aumentato rischio di disfunzione renale.

I pazienti trattati contemporaneamente con ledipasvir/sofosbuvir e tenofovir disoproxil, somministrati in associazione ad un inibitore potenziato della proteasi dell’HIV, devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali, secondo le quali è bene usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria nei confronti di patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Anziani

Tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con tenofovir disoproxil deve essere effettuato con cautela.

Tenofovir disoproxil Zentiva contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari d’intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi, o con malassorbimento di glucosio-galattosio non

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, il potenziale d’interazioni, mediate dal CYP450, tra tenofovir ed altri medicinali è basso.

Terapie concomitanti non raccomandate

Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.

Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil.

Didanosina

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).

Medicinali escreti per via renale

Dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.

L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato con l’assunzione in concomitanza o recente, di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Dato che tacrolimus può avere effetti sulla funzionalità renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene co-somministrato con tenofovir disoproxil.

Altre interazioni

Le interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali sono riportate nella Tabella 1 sotto riportata (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”).

Tabella 1: Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali

Medicinale per categoria terapeutica
(dose in mg)
Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi
Atazanavir/Ritonavir Atazanavir: Non è raccomandato
(300 q.d./100 q.d./245 q.d.) AUC: ↓ 25% l’aggiustamento della dose.
Cmax: ↓ 28% L’aumento dell’esposizione
a tenofovir potrebbe
Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
potenziare
gli eventi avversi associati, incluse le patologie
renali.
La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata
(vedere paragrafo 4.4).
Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/ritonavir: Non è raccomandato
(400 b.i.d./100 b.i.d./245 q.d.) Nessun effetto significativo sui parametri l’aggiustamento della dose.
farmacocinetici di lopinavir/ritonavir. L’aumento dell’esposizione
Tenofovir: a tenofovir può potenziare
AUC: ↑ 32% gli eventi avversi associati,
Cmax: ↔ incluse le patologie
Cmin: ↑ 51% renali.
La funzionalità renale
deve essere strettamente
monitorata
(vedere paragrafo 4.4).
Darunavir/Ritonavir Darunavir: Non è raccomandato
(300/100 b.i.d./245 q.d.) Nessun effetto significativo sui parametri l’aggiustamento della dose.
farmacocinetici di darunavir/ritonavir. L’aumento dell’esposizione
Tenofovir: a tenofovir può potenziare
AUC: ↑ 22% gli eventi avversi associati,
Cmin: ↑ 37% incluse le patologie
renali.
.
La funzionalità renale
deve essere strettamente
monitorata
(vedere paragrafo 4.4).
NRTI
Didanosina La co-somministrazione di tenofovir
disoproxil e didanosina ha
comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina.
Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.
La co- somministrazione di tenofovir disoproxil
e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una
diminuzione significativa della conta di cellule CD4, probabilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva).
La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil
è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici
nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV.
Non è raccomandata la
co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina
(vedere paragrafo 4.4).
Adefovir dipivoxil AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir disoproxil
non deve essere
co-somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4).
Entecavir AUC: ↔
Cmax: ↔
Non si sono verificate
interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato
co-somministrato con entecavir.
Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: L’aumento delle
(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% concentrazioni plasmatiche
Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↑ 68% di tenofovir derivanti dalla
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↑ 118% co-somministrazione di
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil tenofovir disoproxil,
(200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuvir: ledipasvir/sofosbuvir e
AUC: ↔ atazanavir/ritonavir
Cmax: ↔ possono aumentare le
GS-3310072: reazioni avverse legate al
tenofovir disoproxil,
AUC: ↔ incluse le
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42% patologie renali.
Non è
stata stabilita la sicurezza
Atazanavir: di tenofovir disoproxil
AUC: ↔ quando viene
Cmax: ↔ utilizzato con
Cmin: ↑ 63% ledipasvir/sofosbuvir e un
potenziatore
Ritonavir: farmacocinetico (ad es.
AUC: ↔ cobicistat).
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45% L’associazione deve essere
usata con cautela con un
Emtricitabina: monitoraggio renale
AUC: ↔ frequente, se non sono
Cmax: ↔ disponibili alternative
Cmin: ↔ (vedere paragrafo 4.4).
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47%
Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: L’aumento delle
(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ concentrazioni plasmatiche
Darunavir/Ritonavir Cmax: ↔ di tenofovir derivanti dalla
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↔ co-somministrazione di
Emtricitabina/Tenofovir disoproxil tenofovir disoproxil,
(200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuvir: ledipasvir/sofosbuvir e
AUC: ↓ 27% darunavir/ritonavir possono
Cmax: ↓ 37% aumentare le reazioni
GS-3310072: avverse legate al tenofovir
disoproxil ,
AUC: ↔ incluse le patologie renali.
Cmax: ↔ Non è stata stabilita la
Cmin: ↔ sicurezza di tenofovir
disoproxil quando
Darunavir: viene utilizzato con
AUC: ↔ ledipasvir/sofosbuvir e un
Cmax: ↔ potenziatore
Cmin: ↔ farmacocinetico (ad es.
ritonavir o cobicistat).
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔ L’associazione deve essere
Cmin: ↑ 48% usata con cautela con un
monitoraggio renale
Emtricitabina: frequente, se non sono
AUC: ↔ disponibili altre alternative
Cmax: ↔ (vedere paragrafo 4.4).
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑ 59%
Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Non è raccomandato alcun
(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% aggiustamento della dose.
Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir Cmax: ↓ 34% L’aumentata esposizione a
disoproxil Cmin: ↓ 34% tenofovir potrebbe
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) potenziare le reazioni avverse associate a
Sofosbuvir:
AUC: ↔ tenofovir disoproxil, incluse le

patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere
paragrafo 4.4).

Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑ 163%
Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Non è raccomandato alcun
(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ aggiustamento della dose.
Emtricitabina/Rilpivirine/Tenofovir Cmax: ↔ L’aumentata esposizione a
disoproxil Cmin: ↔ tenofovir potrebbe
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) potenziare le reazioni
Sofosbuvir: avverse associate a
AUC: ↔ tenofovir disoproxil,
Cmax: ↔ incluse le
patologie renali.
La
GS-3310072: funzionalità renale deve
AUC: ↔ essere strettamente
Cmax: ↔ monitorata (vedere
Cmin: ↔ paragrafo 4.4).
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91%
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir: AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%
2
GS-331007 :
AUC: ↔
C : ↓ 23%
max
Efavirenz: AUC: ↔
C : ↔
max
C : ↔
min
Emtricitabina: AUC: ↔
C : ↔
max
C : ↔
min
Tenofovir: AUC: ↔
C : ↑ 25%
max
C : ↔
Non è necessario alcun aggiustamento della dose

1

Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza)

ha fornito risultati simili.

2

Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

Studi condotti con altri medicinali

Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato co-somministrato con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziatocon ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinil estradiolo.

Tenofovir disoproxil deve essere assunto col cibo poiché quest’ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Un discreto numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil . Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di tenofovir disoproxil durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.

Allattamento

È stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto Tenofovir disoproxil Zentiva non deve essere usato durante l’allattamento.

Come regola generale, si raccomanda che le donne con infezione da HIV e da HBV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV e HBV al neonato.

Fertilità

I dati clinici relativi all’effetto di tenofovir disoproxil sulla fertilità sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir disoproxil sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che l’insorgenza di capogiri è stata riportata durante il trattamento con tenofovir disoproxil.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzionalità renale è raccomandato nei pazienti che assumono Tenofovir disoproxil Zentiva (vedere paragrafo 4.4).

HIV-1: Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto a reazioni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati.

Approssimativamente l’1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali.

La co-somministrazione di Tenofovir disoproxil Zentiva e didanosina non è raccomandata in quanto può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali (vedere paragrafo 4.4).

Epatite B: Approssimativamente un quarto dei pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil può manifestare reazioni avverse, la maggior parte delle quali di lieve entità. Negli studi clinici con pazienti con infezione da HBV, la reazione avversa che si è manifestata con maggior frequenza è stata la nausea (5,4%).

Esacerbazioni acute dell’epatite sono state riportate sia in pazienti in trattamento sia in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2.

Studi clinici in HIV-1: La valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull’esperienza di due studi, di cui uno in cui 653 pazienti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinali antiretrovirali per 24 settimane., L’ altro, uno studio comparativo in doppio cieco controllato, in cui 600 pazienti non pretrattati sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (n =

299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.

Studi clinici in epatite B: La valutazione delle reazioni avverse riportate dai dati ottenuti dagli studi clinici sull’HBV, si basa principalmente sull’esperienza di due studi comparativi controllati in doppio cieco in cui 641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata, sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane. Le reazioni avverse osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil. Dopo un declino iniziale di circa -4,9

ml/min (utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) o -3,9 ml/min/1,73 m2 (utilizzando l’equazione di

modifica della dieta nelle patologie renali [modification of diet in renal disease, MDRD]) dopo le prime 4 settimane di trattamento, la velocità di declino annuale post basale della funzionalità renale segnalata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil, era pari a -1,41 ml/min per anno (utilizzando l’equazione di

Cockcroft-Gault) e a -0,74 ml/min/1,73 m2 per anno (utilizzando l’equazione MDRD).

Pazienti con malattia epatica scompensata: Il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil nei pazienti con malattia epatica scompensata è stato valutato in uno studio controllato in doppio cieco (GS-US-174- 0108) in cui i pazienti adulti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 45) o emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45) o entecavir (n = 22).

Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si è verificato un incremento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl nelle48 settimane; non vi sono state differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento in associazione con tenofovir e il braccio entecavir. Dopo 168 settimane, il 16% (7/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 4% (2/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 14% (3/22) del gruppo entecavir ha manifestato fallimento della tollerabilità. Il tredici per cento (6/45) del gruppo tenofovir disoproxil , il 13% (6/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 9% (2/22) del gruppo entecavir ha presentato un incremento confermato di creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl.

Alla settimana 168, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso è stata del 13% (6/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, dell’11% (5/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir. La percentuale di carcinoma epatocellulare è stata del 18% (8/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir.

I soggetti con un punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudina: In uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 139) per 240 settimane, non sono state identificate reazioni avverse nuove a tenofovir disoproxil.

Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune

(≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 2: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing

Frequenza Tenofovir disoproxil
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune: ipofosfatemia1
Non comune: ipokaliemia1
Raro: acidosi lattica
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune: capogiri
Comune: mal di testa
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: diarrea, vomito, nausea
Comune: dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Non comune: pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune: aumento delle transaminasi
Raro: steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune: rash
Raro: angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Non comune: rabdomiolisi1, debolezza muscolare1
Raro: osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1, 2, miopatia1
Patologie renali e urinarie:
Non comune: aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi)
Raro: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (incluso nefrite interstiziale acuta)2, diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: astenia
Comune: affaticamento

1Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di

tale

condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

2Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o i programmi di accesso allargato con tenofovir disoproxil . La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil negli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

HIV-1 ed epatite B: Compromissione renale

Poiché Tenofovir disoproxil Zentiva può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della

funzionalità renale (vedere paragrafì 4.4 e 4.8 Sìntesì del profìlo dì sìcurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil . Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici), è più probabile che il ripristino della funzionalità renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

HIV-1:

Interazioni con didanosina

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Epatite B: Esacerbazioni dell’epatite durante il trattamento

Negli studi con pazienti non pretrattati con nucleosidi, durante il trattamento si è verificato un aumento delle ALT > 10 volte rispetto al limite superiore della norma, ULN e > 2 volte rispetto al basale, nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil. L’aumento delle ALT ha avuto una durata media di 8 settimane, si è risolto con il proseguimento della terapia, e, nella maggioranza dei casi, è stato associato ad una riduzione ≥ 2 log10 copie/ml della carica virale che ha preceduto o coincideva con l’incremento delle ALT. Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti con infezione da HBV, dopo interruzione della terapia HBV, si sono verificate evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

HIV-1

La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GS- US -104-0352) condotti su 184 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni) con infezione da HIV-1, trattati con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/comparatore attivo (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state analoghe a quelle osservate negli studi clinici condotti con tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8 Tabella rìassuntìva delle reazìonì avverse e 5.1). Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. In adolescenti con infezione da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo. Nei bambini con infezioneda HIV-1, gli Z-score della BMD osservati nei soggetti che erano passati a tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che erano rimasti in terapia con stavudina o zidovudina (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Nello studio GS-US-104-0352, 4 su 89 pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil (esposizione mediana a tenofovir disoproxil pari a 312 settimane) hanno interrotto la partecipazione a causa di reazioni avverse compatibili con una tubulopatia renale prossimale. In sette pazienti, i valori della velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimata erano compresi tra 70 e 90 mL/min/1,73 m2. Tra questi, due pazienti hanno presentato una riduzione clinicamente significativa della GFR stimata, che è migliorata dopo l’interruzione di tenofovir disoproxil.

Epatite B cronica

La valutazione delle reazioni avverse si basa su uno studio randomizzato (studio GS -US-174-0115) condotto su 106 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con epatite B cronica, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) o placebo (n = 54) per 72 settimane. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici condotti con tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafì 4.8 Tabella rìassuntìva delle reazìonì avverse e 5.1).

Negli adolescenti con infezione da HBV sono state osservate riduzioni della BMD. Gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Altre popolazioni speciali

Anziani

Tenofovir disoproxil non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzionalità renale ridotta, pertanto tenofovir disoproxil deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale

Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti adulti con compromissione renale trattati con Tenofovir disoproxil Zentiva (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2). L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafì 4.8 e 5.3) e, all’occorrenza, applicare la terapia standard di supporto.

Gestione

Tenofovir può essere rimosso per emodialisi; la clearance mediana per emodialisi è 134 ml/min. Non è noto se tenofovir possa essere eliminato per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC: J05AF07

Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici

Tenofovir disoproxil fosfato è il sale fosfato del profarmaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) . Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, un terminatore obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente. Tenofovir difosfato ha una emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50 ore in quelle a riposo. Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa HIV-1 e le HBV polimerasi virali legandosi in diretta competizione con il substrato naturale deossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo essersi incorporato nel DNA stesso. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e γ. Tenofovir non ha dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test in vitro, a concentrazioni fino a 300

Dati relativi all’HIV

Attività in vitro degli antivirali HIV: La concentrazione di tenofovir necessaria per l’inibizione del

50% (EC50) del wild-type di laboratorio HIV-1IIIB è 1-6 µmol/l nelle linee di cellule linfoidi e 1,1 µmol/l contro gli isolati del sottotipo B di HIV-1 primario nelle PBMC. Il tenofovir è anche attivo contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O e contro HIVBaL nelle cellule primarie monocite/macrofaghe. Tenofovir è attivo in vitro contro HIV-2, con EC50 di 4,9 µmol/l in cellule MT-4.

Resistenza: Sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti (vedere Effìcacìa e sìcurezza clìnìca) ceppi di HIV-1 aventi suscettibilità al tenofovir inferiore e una mutazione K65R nella transcrittasi inversa. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali che presentano la mutazione K65R (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta a tenofovir.

Studi clinici in pazienti precedentemente trattati hanno stimato l’attività anti-HIV di tenofovir disoproxil 245 mg contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati indicano che i pazienti con HIV che presentavano 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs) che includevano sia la mutazione della transcrittasi inversa M41L o L210W hanno mostrato una ridotta suscettibilità alla terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil.

Efficacia e sicurezza clinica

La dimostrazione dell’attività di tenofovir disoproxil in pazienti con infezioneda HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento e in pazienti non pretrattati è stata dimostrata in studi clinici della durata rispettivamente di 48 settimane e 144 settimane.

Nello studio GS-99-907, a 550 pazienti adulti aventi precedente esperienza di trattamenti è stato somministrato placebo o tenofovir disoproxil 245 mg per 24 settimane. La media del conteggio basale di CD4 era 427 cellule/mm3, la media dell’HIV-1 RNA del plasma basale era 3,4 log10 copie/ml (il 78%

dei pazienti presentava una carica virale di < 5.000 copie/ml) e la durata media del precedente trattamento per HIV era di 5,4 anni. L’analisi genotipica basale d’isolati HIV raccolti da 253 pazienti ha rivelato che il 94% dei pazienti mostrava mutazioni dell’HIV-1 in senso di resistenza associata a inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa, il 58% mostrava mutazioni associate a inibitori della proteasi ed il 48% mostrava mutazioni associate a inibitori non nucleosidici di transcrittasi inversa.

Alla 24a settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo rispetto al basale dei livelli di HIV-

1 RNA del plasma log10 (DAVG24) era di -0,03 log10 copie/ml e -0,61 log10 copie/ml per i soggetti che assumevano placebo e tenofovir disoproxil 245 mg (p < 0,0001). Una differenza statisticamente significativa in favore del tenofovir disoproxil 245 mg è stata notata nel cambiamento della media ponderata nel tempo, rispetto al basale, alla 24a settimana (DAVG 24 ) per la conta di CD4 (+13 cellule/mm3 per il tenofovir disoproxil 245 mg rispetto a -11 cellule/mm3 per il placebo, valore p =

0,0008). La risposta antivirale a tenofovir disoproxil è stata durevole per 48 settimane (DAVG48 è stata

-0,57 log10 copie/ml, la proporzione di pazienti con HIV -1 RNA al di sotto di 400 o 50 copie/ml era rispettivamente 41% e 18%). Otto pazienti (2%) trattati con 245 mg di tenofovir disoproxil hanno sviluppato la mutazione K65R entro le prime 48 settimane.

La fase dello studio GS-99-903 della durata di 144 settimane, in doppio cieco, controllato, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg versus stavudina, quando utilizzata in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti con infezione da HIV-1 non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale. La conta media basale di cellule CD4 era 279

cellule/mm3, 1’HIV-1 RNA plasmatico medio basale era 4,91 log10 copie/ml, 19% dei pazienti avevano

una infezione da HIV sintomatica e il 18% presentava AIDS. I pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA e conta CD4 basale. Il 43% dei pazienti aveva una carica virale basale > 100.000 copie/ml e 39% aveva una conta di cellule CD4 < 200 cellule/ml.

Dall’analisi “intent to treat” (i dati mancanti e gli switch nella terapia antiretrovirale (ART) sono stati considerati come fallimenti), la proporzione dei pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 copie/ml e 50 copie/ml a 48 settimane di trattamento era rispettivamente 80% e 76% nel braccio trattato con

a

rispettivamente 71% e 68% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg verso 64% e 63% nel braccio trattato con stavudina.

La variazione media dal basale per HIV-1 RNA e la conta di CD4 alla 48 a settimana di trattamento era simile in entrambi i gruppi (-3,09 e -3,09 log10 copie/ml; +169 e 167 cellule/mm3 rispettivamente nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg e nel gruppo trattato con stavudina). A 144 settimane di trattamento, la variazione mediana dal basale è rimasta simile in entrambi i gruppi (-3,07 e -3,03 log10 copie/ml; +263 e +283 cellule/mm3 rispettivamente nei gruppi trattati con tenofovir disoproxil e

stavudina). Una risposta coerente al trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è stata vista indipendentemente dai valori dell’HIV-1 RNA e della conta di CD4 al basale.

La mutazione K65R si è verificata in una percentuale leggermente più alta di pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil rispetto al gruppo del controllo attivo (2,7% verso 0,7%). In tutti i casi la resistenza ad efavirenz o lamivudina o ha preceduto o è stata concomitante allo sviluppo di K65R. Otto pazienti hanno presentato virus HIV con K65R nel braccio tenofovir disoproxil 245 mg; in 7 di questi si

è verificato durante le prime 48 settimane di trattamento e nell’ultimo alla 96a settimana. Non è stato

osservato lo sviluppo di altre K65R fino a 144 settimane. Un paziente del braccio tenofovir disoproxil ha sviluppato la sostituzione K70E nel virus. Sia dall’analisi genotipica sia fenotipica non sono emerse evidenze di altre resistenze al tenofovir.

Dati relativi all’HBV

Attività antivirale HBV in vitro: L’attività antivirale in vitro di tenofovir control’HBV è stata valutata nella linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC50 per tenofovir erano compresi nell’intervallo tra 0,14 a 1,5 µmol/l, con valori di CC50 (50% della concentrazione citotossica)> 100 µmol/l.

Resistenza: Non sono state identificate mutazioni HBV associabili a resistenza a tenofovir disoproxil (vedere Effìcacìa e sìcurezza clìnìca). In test cellulari i ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM204I/V associate a resistenza a lamivudina e telbivudina hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’intervallo da 0,7 a 3,4 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. Ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V associati a resistenza ad entecavir hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’intervallo da 0,6 a 6,9 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. Ceppi HBV con espressione di mutazioni rtA181V e rtN236T associate a resistenza ad adefovir dipivoxil hanno mostrato suscettibilità a tenofovir in un intervallo da 2,9 a 10 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. I virus che contengono la mutazione rtA181T rimangono

sensibili a tenofovir con valori di EC50 1,5 volte rispetto al virus di tipo selvaggio.

Efficacia e sicurezza clinica

La dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil nella malattia compensata e scompensata si basa sulle risposte virologiche, biochimiche e sierologiche nel trattamento di adulti con epatite B cronica HBeAg positiva e HBeAg negativa. I pazienti trattati comprendevano: i pazienti non pretrattati, i pazienti con precedente esperienza di trattamento con lamivudina, i pazienti con precedente esperienza di trattamento con adefovir dipivoxil e i pazienti con mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o ad adefovir dipivoxil al basale. I benefici sono stati dimostrati anche sulla base di risposte istologiche nei pazienti compensati.

Esperienza in pazienti con malattia epatica compensata alla 48ª settimana (studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103)

I risultati a 48 settimane dai due studi randomizzati di fase III in doppio cieco di confronto tra tenofovir disoproxil e adefovir dipivoxil in pazienti adulti con malattia epatica compensata sono presentati nella Tabella 3 sottostante. Lo studio GS-US-174-0103 è stato condotto in 266 pazienti HBeAg positivi (randomizzati e trattati) mentre lo studio GS-US-174-0102 è stato condotto in 375 pazienti (randomizzati e trattati) negativi per HBeAg e positivi per HBeAb.

In entrambi questi studi tenofovir disoproxil è risultato essere significativamente superiore ad adefovir dipivoxil relativamente all’endpoint primario di efficacia di risposta completa (definita come livelli di HBV DNA < 400 copie/ml e miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi). Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è stato anche associato a percentuali di pazienti significativamente più elevate con HBV DNA < 400 copie/ml, se

necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi) alla 48ª settimana (vedere la Tabella 3 sottostante).

Nello studio GS-US -174-0103 una percentuale significativamente più alta di pazienti in terapia con tenofovir disoproxil rispetto al gruppo trattato con adefovir dipivoxil ha raggiunto la normalizzazione delle ALT e la perdita di HBsAg alla 48ª settimana (vedere la Tabella 3 sottostante).

Tabella 3: Parametri di efficacia alla 48ª settimana in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi

Studio 174-0102 (HBeAg negativi) Studio 174-0103 (HBeAg positivi)
Parametro Tenofovir Adefovir dipivoxil Tenofovir disoproxil Adefovir dipivoxil
disoproxil 245 mg 10 mg 245 mg 10 mg
n = 250 n = 125 n = 176 n = 90
Risposta completa (%)
a
71* 49 67* 12
Istologia
Risposta istologica (%)b
72 69 74 68
Riduzione media di HBV DNA rispetto al basalec
(log10 copie/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,7
HBV DNA (%)
< 400 copie/ml
(< 69 UI/ml)
93* 63 76* 13
ALT (%)
ALT normalizzated
76 77 68* 54
Sierologia (%) Perdita HBeAg/ sieroconversione Perdita HBsAg/ sieroconversione n/a
0/0
n/a
0/0
22/21
3*/1
18/18
0/0

* Valore p versus adefovir dipivoxil < 0,05.

a Risposta completa definita come livelli di HBV DNA < 400 copie/ml e miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell.

b Miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell.

c Il cambiamento medio dal basale di HBV DNA riflette meramente la differenza tra l’HBV DNA al basale e il limite d’identificazione (Limit of Detection, LOD) del test.

d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori

ai livelli normali (ULN) al basale. n/a = non applicabile.

Tenofovir disoproxil è stato associato ad una percentuale significativamente più elevata di pazienti con HBV DNA non rilevabile (< 169 copie/ml [< 29 UI/ml], il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas Taqman), quando paragonato ad adefovir dipivoxil (nello studio GS-US-174-0102; 91%, 56% e nello studio GS-US-174-0103; 69%, 9%) rispettivamente.

Quando gli studi GS-US -174-0102 e GS-US -174-0103 sono stati combinati, la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata comparabile nei pazienti pretrattati con nucleosidi (n = 51), nei pazienti non pretrattati con nucleosidi (n = 375) e nei pazienti con ALT nella norma (n = 21) e non nella norma (n = 405) al basale. Quarantanove dei 51 pazienti pretrattati con nucleosidi erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Il settantatre percento dei pazienti pretrattati con nucleosidi e il 69% dei pazienti non pretrattati hanno raggiunto la risposta completa al trattamento; il 90% dei pazienti pretrattati con nucleosidi e l’88% dei pazienti non pretrattati ha raggiunto una soppressione di HBV DNA < 400 copie/ml. Tutti i pazienti con livelli di ALT normali al basale e l’88% dei pazienti con ALT non nella norma al basale hanno raggiunto una soppressione di HBV DNA < 400 copie/ml.

Esperienza oltre le 48 settimane negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103

Negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, dopo aver ricevuto il trattamento in doppio-cieco per 48 settimane (sia tenofovir disoproxil 245 mg sia adefovir dipivoxil 10 mg), i pazienti sono passati, senza

384 settimane. Alle settimane 96, 144, 192, 240, 288 e 384, la soppressione virologica, le risposte biochimiche e sierologiche sono state mantenute con il trattamento prolungato con tenofovir disoproxil (vedere le Tabelle 4 e 5 sottostantì).

Tabella 4: Parametri di efficacia a 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimane di trattamento in aperto in pazienti compensati HBeAg negativi

Studio 174-0102 (HBeAg negativi)
Parametroa Tenofovir disoproxil 245 mg n = 250 Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg
n = 125
Settimana 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA (%)
< 400 copie/ml
(< 69 IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
ALT (%)
ALT normalizzated
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Sierologia (%)
Perdita HBeAg/ n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
sieroconversione
Perdita HBsAg/ 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
sieroconversione

384 a causa di un definito endpointdel protocollo, cosi come coloro che hanno completato la terapia fino alla settimana 384, vengono inclusi nel denominatore.

b 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 48 settimane in aperto.

c 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 48 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali al basale.

e 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 96 settimane in aperto.

f 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 96 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

g 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 144 settimane in aperto.

h 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 144 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

i 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 192 settimane in aperto.

j 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 192 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

k Un paziente di questo gruppo è diventato HBsAg negativo per la prima volta alla visita eseguita alla settimana 240 e stava ancora partecipando allo studio al momento del cut-off dei dati. La perdita di HBsAg del soggetto, tuttavia, è stata

confermata in modo definitivo alla visita successiva.

l 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 240 settimane in aperto.

m 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 240 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

n I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier, escludendo i dati raccolti dopo l’aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil in aperto (KM-TDF).

o 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 336 settimane in aperto.

p 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 336 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. n/a = non applicabile.

Tabella 5: Parametri di efficacia a 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimane di trattamento in aperto in pazienti compensati HBeAg positivi

Studio 174-0103 (HBeAg positivi)
Parametroa Tenofovir disoproxil 245 mg n = 176 Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg
n = 90
Settimana 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
HBV DNA (%)
< 400 copie/ml
(< 69 UI/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
ALT (%)
ALT normalizzated
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Sierologia (%)
Perdita HBeAg/
sieroconversione 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/ 35/
23 23 25 30 25 20 20 26 30 31 31 24
Perdita HBsAg/ 5/4 8/ 11/ 11/ 12/ 15/ 6/ 8/ 8/ 10/ 11/ 13/
sieroconversione 6g 8g 8l 8l 12l 5 7g 7g 10l 10l 11l

ª Basato sull’algoritmo Long Term Evaluation (Analisi LTE) – I pazienti che hanno interrotto la terapia prima della settimana 384 a causa di un definito endpoint del protocollo, cosi come coloro che hanno completato la terapia fino alla settimana 384, vengono inclusi nel denominatore.

b

48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 48 settimane in aperto.

c

48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 48 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

d

La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli

normali al basale.

e

48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 96 settimane in aperto.

f

48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 96 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

g

I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier, includendo i dati raccolti dopo

l’aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil in aperto (KM-ITT).

h

48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 144 settimane in aperto.

i

48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 144 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

j

48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 192 settimane in aperto.

k

48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 192 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

l

I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier, escludendo i dati raccolti dopo

l’aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil in aperto (KM-TDF).

m

48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 240 settimane in aperto.

n

48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 240 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

o

48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 336 settimane in aperto.

p

48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 336 settimane di tenofovir disoproxil in aperto.

Erano disponibili dati accoppiati della biopsia epatica relativi al basale e alla settimana 240 per 331/489 pazienti che avevano proseguito gli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 a

240 settimane (vedere Tabella 6 seguente). Il novantacinque per cento (225/237) dei pazienti non affetti da cirrosi al basale e il 99% (93/94) dei pazienti affetti da cirrosi al basale non presentava alcuna variazione o presentava un miglioramento della fibrosi (punteggio di fibrosi secondo Ishak). Dei 94 pazienti affetti da cirrosi al basale (punteggio di fibrosi secondo Ishak: 5-6), il 26% (24) non ha presentato alcuna variazione del punteggio di fibrosi secondo Ishak e il 72% (68) ha presentato una regressione della cirrosi entro la settimana 240 con una riduzione del punteggio di fibrosi secondo Ishak di almeno 2 punti.

Tabella 6: Risposta istologica (%) alla settimana 240 rispetto al basale in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi

Studio 174-0102 (HBeAg negativi) Studio 174-0103 (HBeAg positivi)
Tenofovir disoproxil 245 mg
c
n = 250
Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg
d
n = 125
Tenofovir disoproxil 245 mg
c
n = 176
Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg
d
n = 90
a,b
Risposta istologica (%)
88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

a

La popolazione impiegata per l’analisi istologica includeva solo pazienti per cui erano disponibili dati della biopsia epatica

(mancanti = esclusi) alla settimana 240. La risposta dopo l’aggiunta di emtricitabina è esclusa (totale di 17 soggetti in entrambi gli studi).

b

Miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento dell’indice di Knodell

della fibrosi.

c

48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da un massimo di 192 settimane in aperto.

d

48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da un massimo di 192 settimane con tenofovir disoproxil in

aperto.

Esperienza nei pazienti con co-infezione da HIV e precedente trattamento con lamivudina

In uno studio randomizzato, controllato in doppio cieco a 48 settimane di tenofovir disoproxil 245 mg in pazienti adulti co-infetti con HIV-1 ed epatite B cronica con precedente trattamento con lamivudina (studio ACTG 5127), i livelli medi plasmatici di HBV DNA al basale nei pazienti randomizzati nel braccio tenofovir sono stati 9,45 log10 copie/ml (n = 27). Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è stato associato ad un cambiamento medio di HBV DNA sierico rispetto al basale, nei pazienti per i quali erano disponibili dati a 48 settimane, di -5,74 log10 copie/ml (n = 18). Inoltre, a 48 settimane il 61% dei pazienti risultava avere livelli di ALT normali.

Esperienza nei pazienti con replicazione virale persistente (studio GS-US-174-0106)

L’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg o tenofovir disoproxil 245 mg più 200 mg di emtricitabina è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco (studio GS-US-174-0106) in pazienti adulti HBeAg positivi e HBeAg negativi con viremia persistente (HBV DNA ≥ 1.000 copie/ml) durante il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per più di 24 settimane. Al basale, il 57% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil rispetto al 60% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Complessivamente a 24 settimane, il trattamento con tenofovir disoproxil ha determinato nel 66% (35/53) dei pazienti valori di HBV DNA < 400 copie/ml

DNA non rilevabili (< 169 copie/ml [< 29 UI/ml]; il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas TaqMan) rispetto al 60% (31/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil (p = 0,504). La comparazione tra i gruppi di trattamento oltre le 24 settimane è stata difficile da interpretare in quanto gli sperimentatori avevano l’opzione d’intensificare il trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil in aperto. Sono in corso studi a lungo termine per valutare il rapporto beneficio/ rischio della bi-terapia con emtricitabina più tenofovir disoproxil in pazienti HBV monoinfetti.

Esperienza nei pazienti con malattia epatica scompensata a 48 settimane (studio GS-US-174-0108)

Lo studio GS-US-174-0108 è uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato per valutare la sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil (n = 45), emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45), ed entecavir (n = 22), nei pazienti con malattia epatica scompensata. Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, i pazienti avevano un punteggio CPT medio di 7,2, livelli medi di HBV DNA di 5,8 log10 copie/ml e livelli medi plasmatici di ALT di 61 U/I al basale. Il quarantadue percento (19/45) dei pazienti aveva avuto un precedente trattamento di almeno sei mesi con lamivudina, il 20% (9/45) era stato precedentemente trattato con adefovir dipivoxil e 9 di 45 pazienti (20%) aveva al basale mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil. Gli endpoint co-primari di sicurezza erano l’interruzione dovuta ad un evento avverso e l’incremento confermato di creatinina plasmatica ≥ 0,5 mg/dl o il valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl.

Nei pazienti con punteggio CPT ≤ 9, il 74% (29/39) del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e il 94% (33/35) di quello trattato con emtricitabina più tenofovir disoproxil, hanno raggiunto livelli di HBV DNA < 400 copie/ml, dopo 48 settimane di trattamento.

Nel complesso, i dati derivati da questo studio sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive sul confronto tra emtricitabina + tenofovir disoproxil rispetto a tenofovir disoproxil (vedere la Tabella 7 sotto rìportata).

Tabella 7: Parametri di sicurezza ed efficacia nei pazienti scompensati a 48 settimane

Studio 174-0108
Parametro Tenofovir disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabina 200 mg/
tenofovir disoproxil 245 mg
(n = 45)
Entecavir
(0,5 mg o 1 mg)
n = 22
Fallimento tollerabilità
(interruzione permanente del medicinale sperimentale dovuta ad un evento avverso emergente dal trattamento)
n (%)a
3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Aumento confermato di
creatinina sierica
≥ 0,5 mg/dl rispetto al basale o valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl
n (%)b
4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
HBV DNA n (%)
< 400 copie/ml n (%)
31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
ALT n (%)
ALT normali
25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
Diminuzione ≥ 2 punti in
CPT dal basale
n (%)
7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Cambiamento medio dal
basale del punteggio CPT
-0,8 -0,9 -1,3
Cambiamento medio dal basale del punteggio MELD -1,8 -2,3 -2,6

Esperienza oltre le 48 settimane nello studio GS-US-174-0108

All’analisi basata sull’equazione “soggetti che non hanno completato il trattamento/che hanno cambiato trattamento = fallimento”, il 50% (21/42) dei soggetti che hanno ricevuto tenofovir disoproxil , il 76% (28/37) dei soggetti che hanno ricevuto emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 52% (11/21) dei soggetti che hanno ricevuto entecavir ha raggiunto valori di HBV DNA < 400 copie/ml alla settimana 168.

Esperienza a 240 settimane in pazienti con HBV resistente alla lamivudina (studio GS-US-174-0121) L’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121) su pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi (n =

280) con malattia epatica compensata, viremia (HBV DNA ≥ 1.000 UI/ml), ed evidenza genotipica di resistenza alla lamivudina (rtM204I/V +/- rtL180M). Solo cinque presentavano al basale mutazioni associate a resistenza ad adefovir. Centoquarantuno e 139 soggetti adulti sono stati randomizzati, rispettivamente, ai bracci di trattamento con tenofovir disoproxil e con emtricitabina più tenofovir disoproxil. Le caratteristiche demografiche al basale erano simili tra i due bracci di trattamento: al basale, il 52,5% dei soggetti era HBeAg negativo, il 47,5% era HBeAg positivo, il livello medio di

HBV DNA era rispettivamente di 6,5 log10 copie/ml e le ALT medie erano 79 U/l.

Dopo 240 settimane di trattamento, 117 soggetti su 141 (83%) randomizzati a tenofovir disoproxil avevano HBV DNA < 400 copie/ml e 51 pazienti su 79 (65%) presentavano normalizzazione delle ALT. Dopo 240 settimane di trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil, 115 soggetti su

139 (83%) avevano HBV DNA < 400 copie/ml e 59 soggetti su 83 (71%) presentavano normalizzazione delle ALT. Tra i soggetti HBeAg positivi randomizzati a tenofovir disoproxil, 16 su 65 (25%) hanno presentato perdita di HBeAg e 8 su 65 (12%) hanno presentato sieroconversione ad anti-HBe fino alla settimana 240. Nei soggetti HBeAg positivi randomizzati a emtricitabina più tenofovir disoproxil, 13 su 68 (19%) hanno presentato perdita di HBeAg e 7 su 68 (10%) hanno presentato sieroconversione ad anti-HBe fino alla settimana 240. Due soggetti randomizzati a tenofovir disoproxil hanno presentato perdita di HBsAg entro la settimana 240, ma non sieroconversione ad anti-HBs. Cinque soggetti randomizzati a emtricitabina più tenofovir disoproxil hanno presentato perdita di HBsAg e 2 di questi 5 soggetti hanno presentato sieroconversione ad anti- HBs.

Resistenza clinica

Quattrocentoventisei pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 250) e HBeAg positivi (GS-US- 174-0103, n = 176), inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con tenofovir disoproxil e successivamente trasferiti al trattamento con tenofovir disoproxil in aperto, sono stati valutati per modifiche genotipiche dell’HBV polimerasi rispetto al basale. Le valutazioni genotipiche eseguite in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) e 384 (n = 2) settimane di monoterapia con tenofovir disoproxil hanno mostrato che non si sono sviluppate mutazioni associabili a resistenza a tenofovir disoproxil.

Duecentoquindici pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 125) e HBeAg positivi (GS-US- 174-0103, n = 90), inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con adefovir dipivoxil e successivamente trasferiti al trattamento con tenofovir disoproxil in aperto, sono stati valutati per modifiche genotipiche dell’HBV polimerasi rispetto al basale. Le valutazioni genotipiche eseguite in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) e 384 (n = 2) settimane di monoterapia con tenofovir disoproxil hanno mostrato che non si sono sviluppate mutazioni associabili a resistenza a tenofovir disoproxil.

Nello studio GS-US-174-0108, 45 pazienti (inclusi i 9 pazienti con mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil al basale) hanno assunto tenofovir disoproxil per un massimo di 168 settimane.

I dati genotipici da coppie d’isolati HBV, al basale e in trattamento, erano disponibili per 6/8 pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml alla settimana 48. In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil. Un’analisi genotipica è stata condotta per 5 soggetti del braccio tenofovir disoproxil dopo la settimana 48. In nessun soggetto sono

Nello studio GS-US-174-0121, 141 pazienti con sostituzioni associate a resistenza a lamivudina al basale hanno assunto tenofovir disoproxil per un massimo di 240 settimane. Complessivamente, 4 pazienti hanno presentato un episodio viremico (HBV DNA > 400 copie/ml) nel loro ultimo periodo di trattamento con tenofovir disoproxil. Tra questi, i dati di sequenza da coppie d’isolati HBV, al basale e in trattamento, erano disponibili per 2 pazienti su 4. In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil.

In uno studio pediatrico (GS-US-174-0115), 52 pazienti (inclusi 6 pazienti con mutazioni associate a resistenza a lamivudina al basale) hanno inizialmente assunto tenofovir disoproxil in cieco per un massimo di 72 settimane e poi 51/52 pazienti sono passati a tenofovir diproxil in aperto (gruppo TDF- TDF). Sono state eseguite valutazioni genotipiche in tutti i pazienti all’interno di questo gruppo con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 settimane (n = 6) e a 72 settimane (n = 5), a 96 settimane (n = 4), a 144 settimane (n = 2) e a 192 settimane (n = 3). Cinquantaquattro pazienti (inclusi 2 pazienti con mutazioni di resistenza a lamivudina al basale) avevano inizialmente ricevuto un trattamento placebo in cieco per 72 settimane, e 52/54 pazienti avevano proseguito con tenofovir disoproxil (gruppo PLB- TDF). Sono state eseguite valutazioni genotipiche in tutti i pazienti all’interno di questo gruppo con HBV DNA > 400 copie/ml a 96 settimane (n = 17), a 144 settimane (n = 7) e a 192 settimane (n = 8). In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil.

Popolazione pediatrica

HIV-1: Nello studio GS-US-104-0321, 87 pazienti con infezioneda HIV-1 con precedente esperienza di trattamenti, di età compresa tra 12 e < 18 anni, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 45) o placebo (n = 42) in associazione con un regime di base ottimizzato (optimised background regimen, OBR) per 48 settimane. A causa delle limitazioni dello studio, non è stato dimostrato un beneficio di tenofovir disoproxil rispetto al placebo sulla base dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA alla settimana

24. Tuttavia, è atteso un beneficio per la popolazione di pazienti adolescenti sulla base dell’estrapolazione dei dati relativi agli adulti e sui dati farmacocinetici comparativi (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil o placebo, lo Z-score medio della BMD della colonna vertebraleè stato, rispettivamente, -1,004 e -0,809 e lo Z-score medio della BMD totale è stato -0,866 e

-0,584, rispettivamente, al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase in doppio cieco) sono state -0,215 e -0,165 per lo Z-score della BMD della colonna vertebrale e -0,254 e

-0,179 per lo Z-score della BMD totale nei gruppi del tenofovir disoproxil e del placebo, rispettivamente. Il tasso medio di aumento della BMD è stato minore nel gruppo tenofovir disoproxil rispetto al gruppo placebo. Alla settimana 48, sei adolescenti del gruppo tenofovir disoproxil e un adolescente del gruppo placebo hanno manifestato una riduzione significativa della BMD della colonna vertebrale(definita come riduzione > 4%). In 28 pazienti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,341 per la colonna vertebrale e di – 0,458 per tutto il corpo.

Nello studio GS-US-104-0352, 97 pazienti pretrattati di età compresa tra 2 e < 12 anni, con soppressione virologica stabile sotto regimi terapeutici contenenti stavudina o zidovudina, sono stati randomizzati alla sostituzione di stavudina o zidovudina con tenofovir disoproxil (n = 48) o alla prosecuzione del regime originale (n = 49) per 48 settimane. Alla settimana 48, nell’83% dei pazienti del gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil e nel 92% dei pazienti del gruppo di trattamento con stavudina o zidovudina sono state riscontrate concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/ml. La differenza nella percentuale di pazienti che hanno mantenuto < 400 copie/ml alla settimana 48 è stata principalmente influenzata dal maggior numero d’interruzioni del trattamento nel gruppo tenofovir disoproxil. Escludendo i dati mancanti, nel 91% dei pazienti del gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil e nel 94% dei pazienti del gruppo di trattamento con stavudina o zidovudina sono state riscontrate concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/ml alla settimana 48.

Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil oppure con stavudina o zidovudina, lo Z-score medio della BMD della colonna vertebrale è stato, rispettivamente, -1,034 e -0,498 e lo Z-score medio della BMD totale è stato, rispettivamente, – 0,471 e -0,386 al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase randomizzata)

tasso medio di aumento del tessuto osseo nella colonna vertebrale alla settimana 48 è risultato simile nel gruppo tenofovir disoproxil e nel gruppo stavudina o zidovudina. L’aumento del tessuto osseo totale è risultato minore nel gruppo tenofovir disoproxil rispetto al gruppo stavudina o zidovudina. Un soggetto trattato con tenofovir disoproxil e nessun soggetto trattato con stavudina o zidovudina ha presentato una riduzione significativa (> 4%) della BMD della colonna vertebralealla settimana 48. Nei 64 soggetti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,012 per la colonna vertebrale e di -0,338 per tutto il corpo. Gli Z-score della BMD non sono stati aggiustati in base al peso e all’altezza.

Nello studio GS-US-104-0352, 4 pazienti pediatrici su 89 esposti a tenofovir disoproxil hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse coerenti con una tubulopatia renale prossimale (esposizione mediana a tenofovir disoproxil: 104 settimane).

Epatite B cronica: Nello studio GS-US-174-0115, 106 pazienti HBeAg negativi e HBeAg positivi di età compresa tra 12 e < 18 anni, con infezione cronica da HBV [HBV DNA ≥ 105 copie/ml, livelli

sierici elevati di ALT (≥ 2 volte rispetto al limite superiore della norma, ULN) o pregressi livelli sierici elevati di ALT nei 24 mesi precedenti], sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (n =

52) o placebo (n = 54) per 72 settimane. I pazienti non dovevano essere stati pretrattati con tenofovir disoproxil ma potevano aver ricevuto regimi a base d’interferone (> 6 mesi prima dello screening) o qualsiasi altra terapia nucleosidica/nucleotidica orale anti-HBV non contenente tenofovir disoproxil (> 16 settimane prima dello screening). In totale, alla settimana 72, nell’88% (46/52) dei pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e nello 0% (0/54) dei pazienti del gruppo placebo sono stati riscontrati valori di HBV DNA < 400 copie/ml. Il sessantaquattro per cento (26/35) dei pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil aveva normalizzato i livelli di ALT alla settimana 72, rispetto al 31% (13/42) del gruppo placebo. La risposta al trattamento con tenofovir disoproxilè stata comparabile nei pazienti non pretrattati con nucleosidi/nucleotidi (n = 20) e nei pazienti pretrattati con nucleosidi/nucleotidi (n = 32), compresi i pazienti resistenti alla lamivudina (n = 6). Nel 95% dei pazienti non pretrattati con nucleosidi/nucleotidi, nell’84% dei pazienti pretrattati con nucleosidi/nucleotidi e nell’83% dei pazienti resistenti alla lamivudina, sono stati raggiunti valori di HBV DNA < 400 copie/ml alla settimana 72. Trentuno pazienti su 32 pretrattati con nucleosidi/nucleotidi avevano avuto un precedente trattamento con lamivudina. Alla settimana 72, nel

96% (27/28) dei pazienti con attività immunologica (HBV DNA ≥ 105 copie/ml, livelli sierici di ALT

> 1,5 volte l’ULN) del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e nello 0% (0/32) dei pazienti del gruppo placebo sono stati riscontrati valori di HBV DNA < 400 copie/ml. Nel 75% (21/28) dei pazienti con attività immunologica del gruppo tenofovir disoproxil i livelli ALT sono risultati nella norma alla settimana 72, in confronto al 34% (11/32) del gruppo placebo.

.

Dopo 72 settimane di trattamento randomizzato in cieco, ogni soggetto poteva passare al trattamento con tenofovir diproxil in aperto fino alla settimana 192. Dopo 72 settimane, la sopressione virologica è stata mantenuta per coloro che ricevevano tenofovir diproxil in doppio cieco seguito da tenofovir diproxil in aperto (gruppo TDF-TDF): 86,5% (45/52) dei soggetti del gruppo TDF-TDF aveva valori di HBV DNA < 400 copie/ml alla settimana 192. Tra i soggetti che hanno ricevuto il placebo durante il periodo in doppio cieco, la percentuale di soggetti con valori HBV DNA < 400 copie/ml è salita bruscamente dopo aver iniziato il trattamento in aperto con TDF (gruppo PLB-TDF): 74,1% (40/54) dei soggetti del gruppo PLB-TDF aveva valori HBV DNA < 400 copie/ml alla settimana 192. La percentuale di soggetti con normalizzazione delle ALT alla settimana 192 nel gruppo TDF-TDF era del 75,8% (25/33) tra coloro che erano HBeAg positivi al basale e 100,0% (2 su 2 soggetti) tra coloro che erano HBeAg negativi al basale. Percentuali simili di soggetti nei gruppi TDF-TDF e PLB-TDF (37,5% e 41,7%, rispettivamente) hanno presentato sieroconversione ad anti-HBe fino alla settimana 192.

I dati della densità minerale ossea (BMD) dello studio GS-US-174-0115 sono riassunti nella Tabella 8:

Tabella 8: Valutazione della densità minerale ossea al basale, alle settimane 72 e 192

Basale Settimana 72 Settimana 192
TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Z-score medio della BMD (SD) spina lombarea −0.42
(0,762)
-0.26
(0,806)
-0.49
(0,852)
-0.23
(0,893)
-0.37
(0,946)
-0.44
(0,920)
Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) spina lombarea NA NA -0.06
(0,320)
0.10
(0,378)
0.02
(0,548)
-0.10
(0,543)
Z-score della BMD (SD) corpo completoa −0.19
(1,110)
−0.23
(0,859)
−0.36
(1,077)
−0.12
(0,916)
−0.38
(0,934)
−0.42
(0,942)
Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) corpo completoa NA NA −0.16
(0,355)
0.09
(0,349)
-0.16
(0,521)
-0.19
(0,504)
BMD spina lombare minimo decremento 6% b NA NA 1,9%
(1 soggetti)
0% 3,8%
(2 soggetti)
3,7%
(2 soggetti)
BMD corpo completo minimo decremento 6% b NA NA 0% 0% 0% 1,9%
(1 soggetto)
Aumento % medio BMD spina lombare NA NA 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Whole body BMD mean % increase NA NA 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%

NA = Non applicabile

a Z-score della BMD non aggiustati per altezza e peso

b Endpoint primario di sicurezza fino alla settimana 72

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tenofovir disoproxil in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per HIV ed epatite B cronica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Tenofovir disoproxil è un estere solubile in acqua, profarmaco che viene rapidamente convertito in vivo in tenofovir e formaldeide.

Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo, il tenofovir difosfato.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil a pazienti con infezione da HIV, questo composto viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La somministrazione di dosi multiple di tenofovir disoproxil con un pasto a pazienti con infezione da HIV ha indotto in media (%CV) valori

di tenofovir Cmax, AUC e C min rispettivamente di 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng∙h/ml e 64,4 (39,4%) ng/ml. Le concentrazioni massime di tenofovir sono state osservate nel siero entro 1 ora dall’assunzione a digiuno ed entro 2 ore quando assunto con il cibo. La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%. La somministrazione di tenofovir disoproxil con un pasto ricco di grassi ha aumentato la biodisponibilità

orale, con un incremento dell’AUC di tenofovir di circa il 40% e una C max approssimativamente del 14%. A seguito della prima somministrazione di tenofovir disoproxil in pazienti dopo l’assunzione del

pasto, la Cmax mediana nel siero è risultata essere compresa in un range tra 213 e 375 ng/ml. Tuttavia, la somministrazione di tenofovir disoproxil con un pasto leggero non ha indotto effetti significativi sulla farmacocinetica di tenofovir.

Distribuzione

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume allo stato stazionario di tenofovir è stato stimato in circa 800 ml/kg. In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil, il tenofovir viene distribuito nella maggior parte dei tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300 volte) di quelle osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). A concentrazioni di 100 µmol/l, tenofovir disoproxil non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su CYP1A1/2, in cui è stata notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Sulla base di questi dati è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil e medicinali metabolizzati tramite CYP450.

Eliminazione

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance totale è stata valutata attorno a 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). La clearance renale è stata valutata attorno a 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min), valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. L’indicazione che se ne ricava è che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita terminale di tenofovir è di circa 12-18 ore.

Gli studi hanno individuato la via della secrezione tubulare attiva di tenofovir che afferisce nelle cellule tubulari prossimali tramite i trasportatori (hOAT) anionici organici umani 1 e 3 ed affluisce nelle urine tramite le proteine 4 (MRP 4) resistenti a più farmaci.

Linearità/Non linearità

Nel range delle dosi tra 75 e 600 mg, le proprietà farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipendenti dalla dose di tenofovir disoproxil e qualsiasi dose ripetuta non ha influito su di esse.

Età

Non sono stati ancora svolti studi farmacocinetici su anziani (di età superiore ai 65 anni).

Sesso

I limitati dati disponibili sulla farmacocinetica di tenofovir nelle donne, non indicano nessun effetto importante relativamente al sesso.

Etnia

Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei vari gruppi etnici.

Popolazione pediatrica

HIV-1: La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir è stata analizzata in 8 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con infezione da HIV-1, con peso corporeo ≥ 35 kg. I valori medi (± DS) di Cmax e AUCtau sono, rispettivamente, 0,38 ± 0,13 μg/ml e 3,39 ± 1,22 μg∙h/ml.

L’esposizione a tenofovir ottenuta in pazienti adolescenti trattati con dosi orali giornaliere di tenofovir

disoproxil 245 mg è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti trattati con dosi giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg .

Epatite B cronica: L’esposizione a tenofovir allo stato stazionario ottenuta in pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con infezione da HBV e trattati con una dose orale giornaliera di tenofovir disoproxil 245 mg è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti trattati con dosi giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg.

Non sono stati ancora condotti studi farmacocinetici con compresse da 245 mg di tenofovir disoproxil in bambini di età inferiore a 12 anni o con compromissione renale.

Compromissione renale

I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di tenofovir disoproxil 245 mg a 40 pazienti adulti senza infezione da HIV e HBV con vari gradi di compromissione renale definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl > 80 ml/min; media con CrCl = 50-79 ml/min; moderata con CrCl = 30- 49 ml/min e grave con CrCl = 10-29 ml/min). Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, la concentrazione media (%CV) è aumentata da 2.185 (12%) ng∙h/ml nei soggetti con CrCl > 80 ml/min a 3.064 (30%) ng∙h/ml, 6.009 (42%) ng∙h/ml e 15.985 (45%) ng∙h/ml rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e grave compromissione renale. Le raccomandazioni relative al dosaggio in pazienti con compromissione renale, con aumentati intervalli di somministrazione, portano come risultato

atteso, più elevati picchi di concentrazioni plasmatiche e più bassi livelli di Cmin , rispetto a quanto si osserva nella normale funzionalità renale. Le implicazioni cliniche di tutto ciò non sono note.

Nei pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio (end-stage renal disease, ESRD) (CrCl < 10 ml/min) che richiede emodialisi, le concentrazioni di tenofovir durante la dialisi sono sostanzialmente aumentate per 48 ore raggiungendo una Cmax media di 1.032 ng/ml e una media AUC0-48h di 42.857

ng∙h/ml.

Si raccomanda che l’intervallo di somministrazione di tenofovir disoproxil 245 mg sia modificato in pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min o in pazienti che già presentano ESRD e che necessitano di dialisi. (vedere paragrafo 4.2).

Non è stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in pazienti non emodializzati con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti con ESRD controllata tramite dialisi peritoneale o altre forme di dialisi.

La farmacocinetica di tenofovir nei pazienti pediatrici con compromissione renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni riguardanti la posologia (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a pazienti adulti senza infezione da HIV e HBV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione di Child-

Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinetica di tenofovir non è stata sostanzialmente modificata

nei soggetti con compromissione epatica suggerendo che non è necessario nessun

normali a confronto, di 289 (46,0%) ng/ml e 2.310 (43,5%) ng∙h/ml nei soggetti con moderata compromissione epatica e di 305 (24,8%) ng/ml e 2.740 (44,0%) ng∙h/ml nei soggetti con grave compromissione epatica.

Farmacocinetica intracellulare

Nell’uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) non proliferanti, l’emivita del tenofovir difosfato è stata riscontrata attorno alle 50 ore, mentre l’emivita delle PBMC stimolate da fitoemagglutinina è stata riscontrata attorno alle 10 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi non-clinici di sicurezza farmacologica non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, includono tossicità renale ed ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (BMD) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ≥ 5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥ 40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.

Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo, risultati non chiari in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell’induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.

Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato una bassa incidenza di tumori duodenali a una dose estremamente elevata nei topi. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l’uomo.

Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

Il principio attivo tenofovir disoproxil fosfato e i suoi principali prodotti di trasformazione persistono nell’ambiente.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Povidone

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Lattosio monoidrato Ipromellosa

Titanio diossido Triacetina

Lacca alluminio indaco carminio

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

Il periodo di validità dopo la prima apertura è 60 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare sopra i 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE), con tappo in polipropilene a prova di bambino e resistente al calore (con foglio di alluminio).

Il flacone contiene 30 compresse rivestite con film e gel di silice come essiccante (in un contenitore).

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Confezionamento esterno contenente 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e confezionamento esterno contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Aprire i flaconi premendo il tappo a prova di bambino verso il basso e ruotandolo in senso antiorario.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Praga 10 Repubblica Ceca

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/16/1127/001 EU/1/16/1127/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 15 Settembre 2016

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/09/2017

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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