Simvastatina Arrow
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Simvastatina Arrow: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
SIMVASTATINA ARROW 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina.
Eccipienti: 146,86 mg di lattosio monoidrato.
Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film
Compresse rotonde, color bianco con una linea di frattura e con SV/ 20 su di un lato e ‘ sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o dell’iperlipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta ed altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.
Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.
Prevenzione cardiovascolare
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con manifesta malattia cardiovascolare aterosclerotica o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come adiuvante per la correzione di altri fattori di rischio ed altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg al giorno somministrati per via orale in dose singola la sera. L’aggiustamento del dosaggio, se richiesto, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola la sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave ed alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
Ipercolesterolemia
Il paziente deve essere sottoposto ad una dieta standard povera di colesterolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina compresse. La dose iniziale consueta è di 10-20 mg al giorno somministrata in dose singola la sera. I pazienti che richiedono un’ampia riduzione delle LDL-C (più del 45 %) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola la sera. L’aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato il dosaggio raccomandato di Simvastatina compresse è 40 mg al giorno somministrato la sera o 80 mg al giorno in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, ed una dose serale di 40 mg. In questi pazienti Simvastatina compresse deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare
La dose abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. L’aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.
Terapia concomitante
Simvastatina compresse è efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari.
Nei pazienti che assumono ciclosporine, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato) o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina contemporaneamente a Simvastatina compresse il dosaggio di Simvastatina compresse non deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti che assumono amiodarone overapamil contemporaneamente a Simvastatina compresse, il dosaggio di Simvastatina compresse non deve superare i 20 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5.).
Dosaggio nell’insufficienza renale
Modifiche del dosaggio non sono necessarie in pazienti con moderata insufficienza renale.
In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg al giorno devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, implementati con cautela.
Uso nei pazienti anziani
Non è necessario aggiustamento del dosaggio.
Uso nei bambini e negli adolescenti
La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini non sono state stabilite. Perciò Simvastatina compresse non è raccomandata per l’uso pediatrico.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Malattie epatiche in fase attiva o persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.
Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Concomitante somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della HIV-proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Miopatia /Rabdomiolisi
La Simvastatina così come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati ad un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale [ULN]. La miopatia raramente si manifesta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi di esito fatale. Il rischio di miopatia è aumentato da livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. L’incidenza negli studi clinici, nei quali i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni medicinali che provocavano interazioni, è stata di circa lo 0,02% a 20 mg, dello 0,08% a 40 mg e dello 0,53 % a 80 mg.
Misurazione dei livelli di creatin-chinasi
La Creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CK poiché questo rende difficile l’interpretazione dei dati. Qualora i livelli al basale della CK fossero significativamente elevati (> 5 x ULN), i livelli devono essere rimisurati 5-7 giorni dopo per confermare i risultati.
Prima del trattamento
I pazienti che iniziano la terapia con la simvastatina, o il cui dosaggio è stato aumentato, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare subito qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza muscolare senza causa evidente.
Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore di riferimento al basale, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:
• Anziani (età > 70 anni)
• Disfunzione renale
• Ipotiroidismo non controllato
• Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
• Precedente storia di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
• Abuso di alcol.
Nei casi suddetti, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha sperimentato una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco diverso della stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli di CK fossero significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se insorgono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente assume un trattamento con una statina, i livelli di CK devono essere misurati. Se, in assenza di un intenso esercizio fisico, si riscontrano questi livelli significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento deve essere sospeso.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagi quotidiani, anche se i livelli di CK sono < 5 x ULN, si deve considerare l’interruzione della terapia. Se si sospetta miopatia per qualunque altra ragione, il trattamento va interrotto.
Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, allora si può considerare l’eventualità di reintrodurre la statina o di introdurre una statina alternativa alle dosi più basse e con uno stretto monitoraggio.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta pochi giorni prima di un intervento chirurgico maggiore qualora intervenga una qualsiasi condizione medica o chirurgica grave.
Malattia polmonare interstiziale
Con alcune statine, sono stati riferiti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare nella terapia alungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale la terapia con statine deve essere interrotta.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali (vedere anche paragrafo 4.5).
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dalla terapia concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi, nefazodone), e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso contemporaneo di altri fibrati, dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina o dall’uso contemporaneo di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). C’è anche un lieve aumento del rischio quando diltiazem viene usato con simvastatina 80 mg.
Il rischio di miopatia può essere aumentato dalla concomitante somministrazione di acido fusidico con le statine (vedere paragrafo 4.5).
Di conseguenza, riguardo gli inibitori del CYP3A4, l’uso contemporaneo di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell’HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa in corso di trattamento. Inoltre, deve essere esercitata cautela quando si associa simvastatina con alcuni inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.
Il dosaggio di simvastatina non deve eccedere i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina. L’uso contemporaneo di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato, a meno che i benefici non prevalgano sull’aumento dei rischi che comporta questa combinazione di farmaci. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg giornalieri con altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato), niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5.)
Deve essere usata cautela quando si prescrivono fenofibrati con simvastatina, poichè entrambi gli agenti possono causare miopatia se somministrati da soli.
L’uso contemporaneo di simvastatina a dosaggi superiori ai 20 mg al giorno con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non prevalga sull’aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Se l’associazione si dimostra necessaria, i pazienti che assumono acido fusidico e simvastatina devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.5). Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.
Effetti epatici:
Negli studi clinici, si sono verificati aumenti persistenti (> 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti che assumevano simvastatina. Quando in questi pazienti è stato interrotto il trattamento con simvastatina, i livelli di transaminasi generalmente sono tornati lentamente ai livelli di pre-trattamento.
Si raccomanda di eseguire dei test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e in corso di trattamento se clinicamente indicato. I pazienti titolati con 80 mg devono eseguire un esame aggiuntivo prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione del dosaggio di 80 mg, e periodicamente in seguito (es. ogni semestre) per il primo anno di trattamento. Deve essere posta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questa tipologia di pazienti, gli esami clinici devono essere subito ripetuti e successivamente eseguiti con maggior frequenza. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, in particolare se raggiungono 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.
Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano sostenute quantità di alcol.
Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (< 3 x ULN) delle transaminasi sieriche a seguito di terapia con simvastatina. Queste variazioni sono apparse subito all’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento.
Eccipienti:
Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp- lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli.
Il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, è aumentato durante l’uso contemporaneo di fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g al giorno).
Inoltre, c’è un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando la simvastatina ed i fenofibrati sono somministrati contemporaneamente, non c’è alcuna prova che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascun agente. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fibrati.
Interazioni farmacocinetiche
Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali interagenti sono riassunte nella tabella sotto riportata (vengono forniti ulteriori dettagli nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Interazioni con farmaci associate ad aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi
| Fattori interagenti | Raccomandazioni circa la prescrizione |
| Potenti inibitori CYP3A4: | Controindicati con simvastatina |
| Itraconazolo | |
| Ketoconazolo | |
| Eritromicina | |
| Claritromicina | |
| Telitromicina | |
| Inibitori della HIV proteasi | |
| Nefazodone | |
| Gemfibrozil | Evitare ma, se necessario, non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri. |
| Ciclosporina | Non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri. |
| Danazolo | |
| Altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato) | |
| Niacina (≥1 g/giornaliero) | |
| Amiodarone | Non superare i 20 mg di simvastatina giornalieri |
| Verapamil | |
| Diltiazem | Non superare i 40 mg di simvastatina giornalieri |
| Acido fusidico | I pazienti devono essere strettamente monitorati. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea di simvastatina. |
| Succo di pompelmo | Evitare l’assunzione di succo di pompelmo quando si assume simvastatina |
Effetti di altri medicinali sulla simvastatina
Interazioni che includono il CYP3A4
La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi e nefazodone. L’uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico.
Perciò, la combinazione di itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere esercitata cautela quando si associa simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato con la somministrazione contemporanea di ciclosporina, in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Perciò, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico probabilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.
Danazolo
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato con l’assunzione contemporanea di
Danazolo e i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
Gemfibrozil
Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Amiodarone e verapamil
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato con l’assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso, è stata riportata miopatia nel 6 % dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg ed amiodarone.
Un’analisi degli studi clinici disponibili mostrava un’incidenza di miopatia di circa l’1 % nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio farmacocinetico, l’uso contemporaneo di verapamil ha prodotto un aumento di 2.3 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, dovuto probabilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Perciò, il dosaggio di simvastatina non deve eccedere i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non prevalga sull’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Diltiazem
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1 % nei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non era aumentato con l’uso concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Perciò, la dose di simvastatina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non prevalga sull’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine, inclusa la simvastatina. Con la simvastatina sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina. Se si dimostra necessario, i pazienti che assumono acido fusidico e simvastatina devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha prodotto un aumento di 7 volte dell’esposizione all’ acido simvastatinico. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina la sera ha prodotto un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve perciò essere evitata.
Anticoagulanti orali
In due studi clinici, uno su volontari sani ed uno su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina a dosaggi di 20-40 mg al giorno ha determinato un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici. il tempo di protrombina espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 nei volontari sani e di 2,6-3,4 nei pazienti. Sono stati riportati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, è opportuno determinare il tempo di protrombina prima di iniziare la somministrazione di simvastatina e abbastanza spesso durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, i tempi di protrombina potranno essere monitorati agli intervalli di solito raccomandati nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi il dosaggio o si interrompa la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina.
Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali
La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Perciò, non si prevede che la simvastatina possa modificare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate via citocromo P450 3A4.
04.6 Gravidanza e allattamento
Simvastatina compresse è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
La sicurezza nelle donne in stato di gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con Simvastatina nelle donne in stato di gravidanza. Sono state riportate rare segnalazioni di anomalie congenite dovute all’esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in una analisi di circa 200 gravidanze, seguite in modo prospettico, esposte durante il primo trimestre a Simvastatina compresse o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite era comparabile a quella esaminata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze era statisticamente sufficiente per escludere un aumento superiore di 2,5 volte di anomalie congenite rispetto l’incidenza di base.
Nonostante non vi siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti in trattamento con Simvastatina compresse o con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento della madre con Simvastatina compresse può ridurre i livelli fetali dimevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e generalmente l’interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza ha poco impatto sui rischi a lungo termine associati a ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Simvastatina compresse non deve essere utilizzato nelle donne in stato di gravidanza, che stiano pianificando o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con Simvastatina compresse deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fin quando non sia stato accertato che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3.).
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione nel latte materno di simvastatina o dei suoi metaboliti. Poiché molti prodotti medicinali sono escreti nel latte materno e a causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, le donne in trattamento con Simvastatina compresse rivestite con film non devono allattare i loro neonati (vedere paragrafo 4.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Simvastatina compresse non influenza o influenza in maniera trascurabile la capacità di guidare ed usare macchinari.
Tuttavia, durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari, bisogna tener presente che nelle esperienze post-marketing sono state riportate raramente vertigini.
04.8 Effetti indesiderati
Le frequenze dei seguenti eventi avversi, che sono stati riportati durante studi clinici e/o gli studi post-marketing, sono classificate in base ad una valutazione della frequenza di incidenza durante ampi studi clinici, a lungo termine, controllati verso placebo, che includevano HPS e 4S con 20,536 e 4,444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS, sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi compresa mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi riportati di seguito. Se in questi studi le frequenze di incidenza sulla simvastatina sono stati inferiori o similari a quelli del gruppo placebo, e sono stati riportati eventi spontanei simili probabilmente dipendenti dalla causa, questi eventi avversi sono stati classificati come rari.
Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) che coinvolgeva 20,536 pazienti trattati con 40 mg al giorno di Simvastatina compresse (n = 10,269) o placebo (n = 10,267), i profili di sicurezza erano sovrapponibili tra i pazienti trattati con Simvastatinacompresse 40 mg e i pazienti trattati con placebo su una media di 5 anni di studio. I tassi di interruzione dovuti agli effetti collaterali erano simili (4.8 % nei pazienti trattati con Simvastatina compresse 40 mg in confronto al 5.1 % nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia era < 0.1 % nei pazienti trattati con Simvastatinacompresse 40 mg. Si sono verificate transaminasi elevate (> 3 x ULN confermato da test ripetuti ) nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con Simvastatina compresse 40 mg in confronto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.
Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: molto comuni (> 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10,000, < 1/1000), molto rari (< 1/10,000) inclusi casi isolati.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Rari: anemia
Patologiedel sistema nervoso:
Rari: Cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica.
Patologie gastrointestinali:
Rari: Stitichezza, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite
Patologie epatobiliari:
Rari: Epatite, ittero
Molto rari: insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Rari: Rash, prurito, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rari: Miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Rari: Astenia
Un’apparente sindrome da ipersensibilità è stata riportata in rare occasioni, ed includeva alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Esami diagnostici:
Rari: Aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aminotransferasi aspartica, g-glutamil-transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 effetti epatici), fosfatasi alcalina elevata; aumento dei livelli sierici di CK (vedere paragrafo 4.4).
Con le statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi
perdita di memoria
disfunzione sessuale
depressione
casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)
04.9 Sovradosaggio
Finora, sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele. In caso di sovradosaggio, non esiste un trattamento specifico. In questo caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA-reduttasi
Codice ATC: C10A A01
Dopo ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida, che possiede una potente attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metil-glutaril- CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’ HMG-CoA a mevalonato, un passaggio precoce che limita la velocità nella biosintesi del colesterolo.
E’ stato dimostrato che la simvastatina riduce sia le concentrazioni normali che quelle elevate di C-LDL. Le LDL si formano a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore per le LDL ad alta affinità. Il meccanismo con cui la simvastatina riduce le LDL può coinvolgere sia l’abbassamento della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore per le LDL, portando ad una diminuzione della produzione e ad un aumento del catabolismo delle C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente la C-HDL e riduce i trigliceridi (TG) plasmatici. Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e LDL- a HDL-C sono ridotti.
Rischio elevato di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente
Durante lo studio Heart Protection Study (HPS), sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20536 pazienti (età 40-80 anni), con o senza iperlipidemia, e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio, sono stati trattati 10269 pazienti con simvastatina compresse 40 mg al giorno e 10267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni. Al basale, 6,793 pazienti (33 %) avevano livelli della C-LDL al di sotto dei 116 mg/dl 5063 pazienti (25 %) avevano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl; e 8,680 pazienti (42 %) avevano livelli superiori a 135 mg/dl.
Il trattamento con Simvastatina compresse 40 mg al giorno paragonato con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per tutte le cause (1328 [12,9 %] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1507 [14,7 %] pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), a causa di una riduzione del 18 % del tasso di decesso coronarico (587 [5,7 %] contro 707 [6,9 %]; p = 0,0005; riduzione dell’ 1,2 % del rischio assoluto). La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. Simvastatina compresse ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di infarto del miocardio -MI- non fatale e decessi per cardiopatia coronarica -CHD) del 27 % (p < 0,0001). Simvastatina ha ridotto il bisogno di procedure di rivascolarizzazione coronarica (incluso innesto di un by-pass aorto-coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica ed altre procedure di rivascolarizzazione non coronariche del 30 % (p < 0,0001) e 16 % (p = 0,006), rispettivamente. Simvastatina compresse ha ridotto il rischio di ictus del 25 % (p < 0,0001), attribuibile al 30 % di riduzione di ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, Simvastatina compresse ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21 % (p = 0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati, inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sopra dei 70 anni al momento dell’entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e in maniera particolare quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/l all’inclusione.
Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) è stato valutato l’effetto della Simvastatina compresse sulla mortalità totale di 4,444 pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e con valori di colesterolo totale di base che andavano da 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, i pazienti con angina o un precedente infarto del miocardio (MI) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard, e Simvastatina compresse 20-40 mg al giorno (n = 2221) o placebo (n = 2223) per una durata media di 5,4 anni. Simvastatina compresse ha ridotto il rischio di decesso del 30 % (riduzione del rischio assoluto del 3,3 %). Il rischio di decesso per cardiopatia coronarica (CHD) è stato ridotto del 42 % (riduzione del rischio assoluto del 3,5 %). Simvastatina compresse ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso per cardiopatia coronarica -CHD- più infarto del miocardio -MI- verificato in ospedale e MI silente non fatale) del 34 %. Inoltre, Simvastatina compresse ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacchi ischemici transitori) del 28 %. Non vi è stata differenza statisticamente significativa tra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata
Negli studi di confronto su efficacia e sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg al giorno in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47 %, rispettivamente. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) trattati con simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni medie dei trigliceridi sono state del 28 e 33% (placebo: 2 %), rispettivamente, e gli incrementi medi della C-HDL sono stati del 13 e 16 % (placebo: 3 %), rispettivamente.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La simvastatina è un lattone inattivo, rapidamente idrolizzato in vivo nella forma beta-idrossiacida corrispondente, un potente inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.
Assorbimento
Nell’uomo la simvastatina è prontamente assorbita e viene sottoposta ad un ampio effetto di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5 % della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta all’incirca 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento.
La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è accumulo del farmaco dopo dosaggio multiplo.
Distribuzione
La simvastatina ed il suo metabolita attivo sono legate alle proteine in misura superiore al 95 %.
Eliminazione
La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13 % della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60 % nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del medicinale escreto nella bile e quello non assorbito.Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’emivita media di quest’ultimo è stata di 1,9 ore. Solo una media dello 0,3 % della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come sostanze inibitorie.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi su animali convenzionali su farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nel nucleo della compressa: Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Amido pregelatinizzato
Acido ascorbico
Acido citrico monoidrato
Butilidrossianisolo (E320)
Talco
Magnesio stearato
Nel rivestimento della compressa: Macrogol
Titanio diossido (E171).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Blister: 3 anni.
Contenitore HDPE: 2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Nessuna speciale precauzione per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister: PVdC rivestiti di laminato PVC/PE (PVC/PE/PVdC) con un foglio rigido di alluminio temperato in confezioni da 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 98 e 100
Contenitore:
contenitori in polietilene ad alta densità (HDPE) con sigillo interno per facilitare l’apertura e chiusura in polipropilene in confezioni da 30, 50, 100 e 1000
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Arrow Generics Limited
Unit 2, Eastman Way
Stevenage, Herts
SG1 4SZ
UK
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
7 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125147/M
10 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125150/M
14 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125162/M
15 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125174/M
28 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125186/M
30 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125198/M
50 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125200/M
56 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125212/M
60 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125224/M
98 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125236/M
100 Compresse in Blister PVC/PE/PVDC/AL A.I.C. n. 037125248/M
30 Compresse in Contenitore HDPE A.I.C. n. 037125251/M
1000 Compresse in Contenitore HDPE A.I.C. n. 037125263/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Marzo 2007
10.0 Data di revisione del testo
09/12/2009
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Alpheus compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 40 mg
- Krustat – 28 Cpr Riv 40 mg
- Lipenil compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 20 mg
- Liponorm – 28 Cpr Riv 20 mg
- Medipo – 10 Cpr Riv 40 mg
- Omistat – 28 Cpr Riv 40 mg
- Setorilin compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 40 mg
- Simbatrix – compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 20 mg
- Simvastatina abc – 28 Cpr Riv20 mg
- Simvastatina almus – 28 Cpr 40 mg
- Simvastatina alter – 28 Cpr Riv40 mg
- Simvastatina angenerico – 28 Cpr 20 mg
- Simvastatina aurobindo, compresse rivestite con film – 28 Cpr 40 mg
- Simvastatina eg 10 mg compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 20 mg
- Simvastatina eg 10 mg compresse rivestite con film – 20 Cpr 10 mg
- Simvastatina eg 10 mg compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 40 mg
- Simvastatina fg – 28 Cpr Riv40 mg
- Simvastatina fidia compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 20 mg
- Simvastatina genetic – 28 Cpr 40 mg
- Simvastatina germed – 28 Cpr Riv40 mg
- Simvastatina hexal compresse rivestite con film – 28 Cpr 40 mg
- Simvastatina monteresearch – 28 Cpr Riv 40
- Simvastatina mylan generics 10 mg – 20 Cpr 10 mg
- Simvastatina mylan generics 20 mg – 28 Cpr 20 mg
- Simvastatina mylan generics 40 mg – 28 Cpr 40 mg
- Simvastatina pensa – 28 Cpr 20 mg
- Simvastatina Ranbaxy 10 mg cp riv film 10 cp in blister – 28 Cpr Riv40 mg
- Simvastatina ratiopharm – 28 Cpr Riv20 mg
- Simvastatina Sandoz – 28 Cpr 40 mg
- Simvastatina teva italia – 20 Cpr 10 mg
- Simvastatina zentiva 10 mg – 20 Cpr 10 mg
- Simvastatina zentiva 20 mg compresse rivestite con film – 28 Cpr 20 mg
- Simvastatina zentiva 40 mg compresse rivestite con film – 28 Cpr 40 mg
- Sincol – 28 Cpr Riv 40 mg
- Sinvacor – 20 Cpr Riv 10 mg
- Sinvalip compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 40 mg
- Sinvat 20 – 40 mg – 28 Cpr Riv 20 mg
- Sivastin – 10 Cpr Riv 20 mg
- Vastgen compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 20 mg
- Vastin compresse rivestite con film – 28 Cpr 20 mg
- Xipocol compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 20 mg
- Zocor – 10 Cpr Riv 40 mg