Rapiscan: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Rapiscan

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rapiscan: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Rapiscan: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Rapiscan 400 microgrammi soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino da 5 ml contiene 400 microgrammi di regadenoson (80 microgrammi/ml). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile Soluzione limpida e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Medicinale solo per uso diagnostico.

Rapiscan è un vasodilatatore coronarico selettivo da utilizzarsi come agente per stress farmacologico per l’imaging di perfusione miocardica (myocardial perfusion imaging, MPI) con radionuclidi in pazienti adulti incapaci di sottoporsi a un adeguato sforzo fisico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Rapiscan è limitato alle strutture mediche nelle quali sia disponibile l’equipaggiamento per il monitoraggio cardiaco e la rianimazione.

Posologia

La dose raccomandata è un’iniezione singola di 400 microgrammi di regadenoson (5 ml) in una vena periferica; non è necessario alcun adattamento posologico in base al peso corporeo.

I pazienti devono evitare di consumare qualsiasi prodotto contenente metilxantine (ad es. caffeina) e qualsiasi medicinale contenente teofillina per almeno 12 ore prima della somministrazione di Rapiscan (vedere paragrafo 4.5).

Se possibile, il dipiridamolo deve essere evitato almeno nei due giorni precedenti la somministrazione di Rapiscan (vedere paragrafo 4.5).

L’aminofillina può essere utilizzata per attenuare le reazioni avverse gravi e/o persistenti a regadenoson ma non deve essere utilizzata unicamente per far cessare una crisi convulsiva indotta da Rapiscan (vedere paragrafo 4.4).

Regadenoson aumenta rapidamente la frequenza cardiaca (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). I pazienti devono restare seduti o sdraiati ed essere sottoposti a monitoraggio a intervalli frequenti dopo l’iniezione, finché i parametri dell’Elettrocardiogramma (ECG), la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa siano ritornati ai valori pre- dose.

Uso ripetuto

Questo medicinale va somministrato solo una volta in un periodo di 24 ore. La sicurezza e la tollerabilità dell’uso ripetuto di questo prodotto entro le 24 ore non sono state caratterizzate.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di regadenoson nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione Per uso endovenoso.

Rapiscan deve essere somministrato come iniezione rapida di 10 secondi in una vena periferica, utilizzando un catetere o un ago da 22 gauge o di diametro maggiore.

Immediatamente dopo l’iniezione di Rapiscan devono essere somministrati 5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Il radiofarmaco per l’agente di imaging di perfusione miocardica con radionuclidi deve essere somministrato 10-20 secondi dopo la soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Il radiofarmaco può essere iniettato direttamente nello stesso catetere utilizzato per Rapiscan.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Blocco atrio-ventricolare (AV) di secondo o terzo grado o disfunzione del nodo del seno, ad eccezione dei pazienti dotati di un pacemaker artificiale in funzione.

Angina instabile che non sia stata stabilizzata con la terapia farmacologica.

Ipotensione grave.

Insufficienza cardiaca scompensata.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Rapiscan può potenzialmente causare reazioni gravi e che comportano pericolo di vita, comprese le reazioni riportate di seguito (vedere anche paragrafo 4.8). Deve essere effettuato un monitoraggio ECG continuo e i segni vitali devono essere monitorati a intervalli frequenti, finché i parametri dell’ECG, la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa siano ritornati ai valori pre-dose. Rapiscan deve essere utilizzato con cautela e somministrato esclusivamente in una struttura medica nella quale sia disponibile l’equipaggiamento per il monitoraggio cardiaco e la rianimazione. L’aminofillina può essere somministrata in dosi comprese tra 50 mg e 250 mg tramite iniezione endovenosa lenta (da 50 mg a 100 mg in 30-60 secondi) per attenuare le reazioni avverse gravi e/o persistenti a Rapiscan ma non deve essere utilizzata unicamente per far cessare una crisi convulsiva indotta da Rapiscan.

Ischemia miocardica

A seguito dell’ischemia cardiaca indotta dagli agenti per stress farmacologico come Rapiscan possono manifestarsi arresto cardiaco fatale, aritmie ventricolari con pericolo di vita e infarto miocardico.

Rapiscan deve essere usato con cautela in pazienti con recente infarto miocardico. Negli studi clinici condotti su regadenoson sono stati esclusi i pazienti che di recente avevano subito un infarto miocardico (nei 3 mesi precedenti).

Blocco dei nodi seno-atriale e atrio-ventricolare

Gli agonisti del recettore dell’adenosina, compreso regadenoson, possono deprimere i nodi seno-

atriale (SA) e AV e causare un blocco AV di primo, secondo o terzo grado, o bradicardia sinusale.

Ipotensione

Gli agonisti del recettore dell’adenosina, compreso regadenoson, inducono vasodilatazione arteriosa e ipotensione. Il rischio di ipotensione grave può essere maggiore nei pazienti con disfunzione autonoma, ipovolemia, stenosi nel tronco principale dell’arteria coronarica sinistra, cardiopatia vascolare stenotica, pericardite o versamenti pericardici o arteriopatia carotidea stenotica con insufficienza cerebrovascolare.

Pressione arteriosa elevata

Rapiscan può causare innalzamenti clinicamente significativi della pressione arteriosa, che in alcuni casi possono provocare crisi ipertensive (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di incrementi pressori significativi può essere maggiore in pazienti con ipertensione non controllata. Occorre valutare l’opportunità di ottenere un buon controllo pressorio prima di iniziare il trattamento con Rapiscan.

Rapiscan in combinazione con l’esercizio fisico

L’uso di Rapiscan in combinazione con l’esercizio fisico è stato associato a reazioni avverse serie quali ipotensione, ipertensione, sincope e arresto cardiaco. È probabile che i pazienti che hanno manifestato segni o sintomi indicativi di ischemia miocardica acuta durante l’esercizio fisico o il recupero possano essere esposti a un rischio particolarmente alto di reazioni avverse serie.

Attacchi ischemici transitori e accidenti cerebrovascolari

Rapiscan può provocare un attacco ischemico transitorio (vedere paragrafo 4.8). Nell’esperienza post- marketing sono stati osservati anche casi di accidenti cerebrovascolari (ACV).

Rischio di convulsioni

Occorre cautela nella somministrazione di Rapiscan a pazienti con storia di convulsioni o altri fattori di rischio per le convulsioni, compresa la somministrazione concomitante di medicinali che abbassano la soglia convulsiva (p. es. antipsicotici, antidepressivi, teofilline, tramadolo, steroidi sistemici e chinoloni).

Per la sua azione pro-convulsivante, l’aminofillina può prolungare una crisi convulsiva o provocare crisi convulsive multiple. Pertanto la somministrazione di aminofillina unicamente allo scopo di far cessare una crisi convulsiva indotta da Rapiscan non è raccomandata.

Flutter o fibrillazione atriale

Rapiscan deve essere usato con cautela in pazienti con storia di flutter o fibrillazione atriale. Nell’esperienza post-marketing, a seguito della somministrazione di Rapiscan sono stati osservati casi di peggioramento o recidiva di fibrillazione atriale.

Broncocostrizione

Gli agonisti del recettore dell’adenosina, compreso regadenoson, possono indurre broncocostrizione e arresto respiratorio (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti affetti da patologia broncocostrittiva nota o sospetta, malattia polmonare ostruttiva cronica (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) o asma. Una terapia broncodilatatrice adeguata e le misure di rianimazione devono essere disponibili prima della somministrazione di Rapiscan.

Sindrome del QT lungo

Regadenoson stimola l’output simpatico e può aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari nei pazienti con sindrome del QT lungo.

Avvertenze relative agli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose. La soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) iniettata dopo Rapiscan contiene tuttavia 45 mg di sodio. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicinali. Metilxantine

Le metilxantine (ad es. caffeina e teofillina) sono agonisti non specifici del recettore dell’adenosina e

possono interferire con l’attività vasodilatatrice di regadenoson (vedere paragrafo 5.1). I pazienti devono evitare di consumare qualsiasi medicinale contenente metilxantine e qualsiasi medicinale contenente teofillina per almeno 12 ore prima della somministrazione di Rapiscan (vedere paragrafo 4.2).

È stato dimostrato che l’aminofillina (100 mg somministrati tramite iniezione endovenosa lenta in 60 secondi), iniettata 1 minuto dopo la somministrazione di 400 microgrammi di regadenoson in soggetti sottoposti a cateterismo cardiaco, riduce la durata della risposta del flusso ematico coronarico a regadenoson, come dimostrato con l’eco-doppler pulsato. L’aminofillina è stata utilizzata per attenuare le reazioni avverse a Rapiscan (vedere paragrafo 4.4).

Dipiridamolo

Il dipiridamolo aumenta i livelli ematici di adenosina e la risposta a regadenoson può essere alterata in presenza di livelli ematici aumentati di adenosina. Se possibile, il dipiridamolo deve essere evitato almeno nei due giorni precedenti la somministrazione di Rapiscan (vedere paragrafo 4.2).

Medicinali cardioattivi

Negli studi clinici, Rapiscan è stato somministrato a pazienti trattati con altri medicinali cardioattivi (cioè β-bloccanti, calcio-antagonisti, inibitori ACE, nitrati, glicosidi cardiaci e inibitori del recettore dell’angiotensina) senza effetti evidenti sul profilo di sicurezza o efficacia di Rapiscan.

Altre interazioni

Regadenoson non inibisce il metabolismo dei substrati di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 nei microsomi epatici umani, quindi è improbabile che alteri la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati da questi enzimi del citocromo P450.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non esistono dati adeguati relativi all’uso di Rapiscan in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sugli animali sullo sviluppo pre- e post-natale. Negli studi sullo sviluppo embriofetale è stata osservata fetotossicità, ma non teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. Rapiscan non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se regadenoson sia escreto nel latte materno. L’escrezione di regadenoson nel latte non è stata studiata negli animali. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o astenersi dalla terapia con Rapiscan tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Se Rapiscan viene somministrato, la donna non deve allattare con latte materno per almeno 10 ore (cioè per almeno 5 volte l’emivita di eliminazione plasmatica) dopo la somministrazione di Rapiscan.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità con Rapiscan (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La somministrazione di Rapiscan può causare reazioni avverse come capogiro, cefalea e dispnea (vedere paragrafo 4.8) subito dopo la somministrazione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni avverse è di natura lieve e transitoria e si risolve entro 30 minuti dopo l’assunzione di Rapiscan.

Pertanto, ci si attende che Rapiscan non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari una volta che il trattamento sia terminato e che queste reazioni si siano risolte.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Nella maggior parte dei pazienti trattati con Rapiscan negli studi clinici, le reazioni avverse sono state di natura lieve e transitoria (si sono in genere risolte entro 30 minuti dopo aver ricevuto Rapiscan) e non hanno reso necessario alcun intervento medico. Le reazioni avverse si sono manifestate nell’80% circa dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni segnalate negli studi clinici in un totale di 1.651 pazienti/soggetti sono state: dispnea (29%), cefalea (27%), rossore (23%), dolore toracico (19%), alterazioni del segmento ST all’elettrocardiogramma (18%), fastidio gastrointestinale (15%) e capogiro (11%).

Rapiscan può causare ischemia miocardica (potenzialmente associata ad arresto cardiaco fatale, aritmie ventricolari con pericolo di vita e infarto miocardico), ipotensione con conseguente sincope e attacchi ischemici transitori, incrementi pressori con conseguente ipertensione e crisi ipertensive e blocco del nodo SA/AV con conseguente blocco AV di primo, secondo o terzo grado o bradicardia sinusale richiedente l’intervento medico (vedere paragrafo 4.4). Segni di ipersensibilità (eruzione cutanea, orticaria, angioedema, anafilassi e/o tensione alla gola) possono insorgere immediatamente o dopo qualche tempo. L’aminofillina può essere utilizzata per attenuare le reazioni avverse gravi o persistenti a Rapiscan ma non deve essere utilizzata unicamente per far cessare una crisi convulsiva indotta da Rapiscan (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse di regadenoson è basata sui dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate nella tabella seguente in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario
Non comuneReazioni di ipersensibilità come: eruzione cutanea, orticaria, angioedema, anafilassi e/o tensione alla gola
Disturbi psichiatrici:
Non comuneAnsia, insonnia
Patologie del sistema nervoso:
Molto comuneCefalea, capogiro
ComuneParestesia, ipoestesia, disgeusia
Non comuneConvulsioni, sincope, attacco ischemico transitorio, non reattività agli stimoli, riduzione del livello di coscienza, tremore, sonnolenza
RaraAccidente cerebrovascolare
Patologie dell’occhio:
Non comuneVisione offuscata, dolore oculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Non comuneTinnito
Patologie cardiache:
Molto comuneAlterazioni del segmento ST dell’elettrocardiogramma
ComuneAngina pectoris, blocco atrio-ventricolare, tachicardia, palpitazioni, altre anomalie dell’ECG comprendenti il prolungamento dell’intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma
Non comuneArresto cardiaco, infarto miocardico, blocco AV completo, bradicardia, flutter atriale, fibrillazione atriale di nuova insorgenza, peggioramento o recidiva di fibrillazione atriale
Patologie vascolari:
Molto comuneRossore
ComuneIpotensione
Non comuneIpertensione, pallore, sensazione di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto comuneDispnea
ComuneTensione della gola, irritazione della gola, tosse
Non comuneTachipnea
Patologie gastrointestinali:
Molto comuneFastidio gastrointestinale
ComuneVomito, nausea, fastidio orale
Non comuneDistensione dell’addome, diarrea, incontinenza fecale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
ComuneIperidrosi
Non comuneEritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
ComuneDolore dorsale, cervicale o alla mandibola, dolore agli arti, fastidio muscoloscheletrico
Non comuneArtralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comuneDolore toracico
ComuneMalessere, astenia
Non comuneDolore in sede di iniezione, dolore corporeo generalizzato

Descrizione di reazioni avverse selezionate

A seguito dell’ischemia indotta dagli agenti per stress farmacologico possono manifestarsi arresto cardiaco fatale, aritmie ventricolari con pericolo di vita e infarto miocardico. Prima della somministrazione di Rapiscan devono essere disponibili l’equipaggiamento per la rianimazione cardiaca e uno staff appositamente addestrato (vedere paragrafo 4.4).

Blocco dei nodi seno-atriale e atrio-ventricolare

Gli agonisti del recettore dell’adenosina, compreso Rapiscan, possono deprimere i nodi SA e AV e possono indurre blocco AV di primo, secondo o terzo grado o bradicardia sinusale richiedente l’intervento medico. Negli studi clinici, un blocco AV di primo grado (prolungamento PR > 220 msec) si è manifestato nel 3% dei pazienti entro 2 ore dopo la somministrazione di Rapiscan; un blocco

AV transitorio di secondo grado con battiti ridotti è stato osservato in un paziente trattato con Rapiscan. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati blocco cardiaco di terzo grado e asistolia entro alcuni minuti dopo la somministrazione di Rapiscan.

Ipotensione

Gli agonisti del recettore dell’adenosina, compreso Rapiscan, inducono vasodilatazione arteriosa e ipotensione. Negli studi clinici sono state osservate una riduzione della pressione arteriosa sistolica (> 35 mm Hg) nel 7% dei pazienti e una riduzione della pressione arteriosa diastolica (> 25 mm Hg) nel 4% dei pazienti entro 45 minuti dopo la somministrazione di Rapiscan. Il rischio di ipotensione grave può essere maggiore nei pazienti con disfunzione autonomica, ipovolemia, stenosi nel tronco principale dell’arteria coronarica sinistra, cardiopatia valvolare stenotica, pericardite o versamento pericardico, o arteriopatia carotidea stenotica con insufficienza cerebrovascolare. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati sincope e attacchi ischemici transitori.

Pressione arteriosa elevata

Negli studi clinici sono stati osservati un aumento della pressione arteriosa sistolica (≥ 50 mm Hg) nello 0,7% dei pazienti e un aumento della pressione arteriosa diastolica (≥ 30 mm Hg) nello 0,5% dei pazienti. Per la maggior parte, questi incrementi si sono risolti nell’arco di 10-15 minuti ma, in alcuni casi, erano ancora presenti 45 minuti dopo la somministrazione di Rapiscan.

Sindrome del QT lungo

Regadenoson aumenta il tono simpatico, con conseguente aumento della frequenza cardiaca e riduzione dell’intervallo QT. Nei pazienti con sindrome del QT lungo, la stimolazione simpatica puòavere come conseguenza una riduzione dell’intervallo QT inferiore al normale e anche un aumento paradossale dell’intervallo QT. In questi pazienti può verificarsi il fenomeno della sindrome "R su T", nella quale un battito extra interrompe l’onda T del battito precedente, con aumento del rischio di tachiaritmia ventricolare.

Cefalea

Il 27% dei soggetti trattati con Rapiscan negli studi clinici ha manifestato cefalea. La cefalea è stata considerata grave nel 3% dei soggetti.

Popolazione anziana

I pazienti anziani (età ≥ 75 anni; n = 321) hanno manifestato un profilo di reazioni avverse simile ai pazienti più giovani (età < 65 anni; n = 1.016), ma una maggiore incidenza di ipotensione (2% versus < 1%).

04.9 Sovradosaggio

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In uno studio su volontari sani sintomi quali, rossore, capogiro e aumento della frequenza cardiaca sono stati considerati intollerabili a dosi di regadenoson superiori a 0,02 mg/kg.

Trattamento

L’aminofillina può essere utilizzata per attenuare le reazioni avverse gravi o persistenti a Rapiscan (vedere paragrafo 4.4).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: terapia cardiaca, altri preparati cardiaci.

Codice ATC: C01EB21.

Meccanismo d’azione

Regadenoson è un agonista a bassa affinità (Ki ≈ 1,3 mcM) del recettore adenosinico A2A, con un’affinità almeno 10 volte inferiore per il recettore adenosinico A1 (Ki > 16,5 mcM) e un’affinità minima o nulla per i recettori adenosinici A2B e A3. L’attivazione del recettore adenosinico A2A produce vasodilatazione coronarica e aumenta il flusso ematico coronarico (coronary blood flow, CBF). Nonostante la bassa affinità per il recettore adenosinico A2A, regadenoson aumenta con elevata potenza la conduttanza coronarica nel cuore isolato di ratto e cavia, con valori EC50 di 6,4 nM e 6,7-18,6 nM, rispettivamente. Regadenoson mostra selettività d’azione (≥ 215 volte) nell’aumento della conduttanza coronarica (risposta A2A-mediata) in confronto al rallentamento della conduzione cardiaca del nodo AV (risposta A1-mediata), come dimostrato tramite misurazione del tempo di conduzione AV (cuore di ratto) o dell’intervallo S-H (cuore di cavia). Nel cane anestetizzato, Regadenoson aumenta preferenzialmente il flusso ematico coronarico rispetto al flusso del letto vascolare arterioso periferico (arto anteriore, cervello, polmoni).

Effetti farmacodinamici

Flusso ematico coronarico

Regadenoson induce un rapido aumento del CBF, che è mantenuto per un breve arco di tempo. Nei pazienti sottoposti a cateterismo cardiaco, l’eco-doppler pulsato è stato utilizzato per determinare la velocità media di picco (average peak velocity, APV) del CBF prima e fino a 30 minuti dopo la somministrazione di Rapiscan (400 mcg per via endovenosa). L’APV media è aumentata a più del doppio rispetto al basale entro 30 secondi ed è diminuita a meno della metà dell’effetto massimo entro 10 minuti (vedere paragrafo 5.2).

La captazione miocardica del radiofarmaco è proporzionale al CBF. Poiché regadenoson aumenta il flusso ematico nelle arterie coronarie normali, o in misura nulla o limitata nelle arterie stenotiche, la captazione del radiofarmaco è relativamente minore nei territori vascolari irrorati dalle arteriestenotiche. La captazione miocardica del radiofarmaco dopo la somministrazione di Rapiscan è quindi maggiore nelle aree perfuse da arterie normali in confronto alle aree perfuse da arterie stenotiche.

Effetti emodinamici

La maggior parte dei pazienti presenta un rapido aumento della frequenza cardiaca. La variazione media maggiore in confronto al basale (21 bpm) si verifica approssimativamente 1 minuto dopo la somministrazione di Rapiscan. La frequenza cardiaca ritorna ai valori basali entro 10 minuti. Le variazioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica sono state variabili, con una variazione media massima della pressione sistolica di -3 mm Hg e della pressione diastolica di -4 mm Hg, approssimativamente 1 minuto dopo la somministrazione di Rapiscan. In alcuni pazienti è stato osservato un aumento della pressione arteriosa (pressione sistolica massima di 240 mm Hg e pressione diastolica massima di 138 mm Hg).

Effetti respiratori

I recettori adenosinici A2B e A3 sono stati implicati nella fisiopatologia della broncocostrizione nei soggetti suscettibili (cioè asmatici). Negli studi in vitro è stato mostrato che regadenoson ha una bassa affinità di legame per i recettori adenosinici A2B e A3. L’incidenza di una riduzione del FEV1 > 15% rispetto al basale dopo la somministrazione di Rapiscan è stata determinata in tre studi clinici controllati randomizzati. Nel primo studio, condotto in 49 pazienti con COPD da moderata a grave, la percentuale di riduzione del FEV1 > 15% rispetto al basale è stata del 12% e 6%, rispettivamente dopo somministrazione di Rapiscan e del placebo (p = 0,31). Nel secondo studio, condotto in 48 pazienti con asma da lieve a moderata che avevano manifestato reazioni broncocostrittive all’adenosina monofosfato, la percentuale di riduzione del FEV1 > 15% rispetto al basale è stata identica (4%) dopo la somministrazione di Rapiscan e del placebo. Nel terzo studio condotto su 1009 pazienti con asma lieve o moderato (n=537) e COPD moderata o grave (n=472), l’incidenza della riduzione del FEV1 > 15% rispetto al basale è stata rispettivamente dell’1,1% e del 2,9% in pazienti con asma (p=0,15) e del 4,2% e del 5,4% in pazienti con COPD (p=0.58) in seguito alla somministrazione di Rapiscan e del placebo. Nel primo e nel secondo studio è stata segnalata dispnea come reazione avversa a seguito della somministrazione di Rapiscan (61% nei pazienti con COPD; 34% nei pazienti con asma), mentre nessun soggetto ha manifestato dispnea dopo la somministrazione del placebo. Nel terzo studio la dispnea è stata riferita con maggiore frequenza dopo la somministrazione di Rapiscan (18% per i pazienti con COPD; 11% per i pazienti con asma) rispetto al placebo, ma in misura inferiore rispetto al tasso osservato durante lo sviluppo clinico (vedere paragrafo 4.8). A differenza dei pazienti con COPD, nei pazienti con asma è stata riscontrata una relazione tra la maggiore gravità della malattia e la maggiore incidenza della dispnea. Non sono emerse differenze tra Rapiscan e placebo quanto all’uso di una terapia broncodilatatoria per il sollievo dai sintomi. La dispnea non è stata correlata a una riduzione del FEV1.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli studi clinici hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di Rapiscan nei pazienti con indicazione per stress farmacologico per imaging di perfusione miocardica (MPI) con radionuclidi.

L’efficacia e la sicurezza di Rapiscan sono state determinate in confronto all’adenosina in due studi randomizzati, in doppio cieco (ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2) in 2.015 pazienti con arteriopatia coronarica nota o sospetta sottoposti a MPI con stress farmacologico indicato clinicamente. In un totale di 1.871 di questi pazienti, comprendenti 1.294 (69%) uomini e 577 (31%) donne, con un’età mediana di 66 anni (26-93 anni), sono state ottenute immagini considerate valide per la determinazione dell’efficacia primaria. Ciascun paziente è stato sottoposto a scansione iniziale sotto stress con adenosina (infusione di 6 minuti con una dose di 0,14 mg/kg/min, in assenza di esercizio fisico) secondo un protocollo di acquisizione di immagini gated-SPECT (tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli) con radionuclide. Dopo la scansione iniziale, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Rapiscan o adenosina e sottoposti a una seconda scansione sotto stress secondo lo stesso protocollo di acquisizione di immagini con radionuclide utilizzato per la scansione iniziale. Il tempo mediano tra le scansioni è stato di 7 giorni (1-104 giorni).

L’anamnesi cardiovascolare più comune comprendeva ipertensione (81%), innesto di bypass di arteria coronaria (coronary artery bypass graft, CABG), angioplastica coronarica transluminale percutanea(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) o stent (51%), angina (63%) e infarto miocardico (41%) o aritmia (33%); nell’anamnesi sono stati compresi anche diabete (32%) e COPD (5%). I pazienti con anamnesi recente di aritmia ventricolare grave non controllata, infarto miocardico o angina instabile, anamnesi di blocco AV di grado superiore al primo o bradicardia sintomatica, sindrome del nodo del seno o trapianto cardiaco sono stati esclusi. Il giorno della scansione, un determinato numero di pazienti ha assunto medicinali cardioattivi, comprendenti β-bloccanti (18%), calcio-antagonisti (9%) e nitrati (6%).

Concordanza delle immagini

Il confronto delle immagini acquisite con Rapiscan e di quelle ottenute con adenosina è stato effettuato come descritto di seguito. Utilizzando il modello a 17 segmenti, è stato calcolato il numero di segmenti indicanti un difetto di perfusione reversibile nello studio iniziale con adenosina e nello studio randomizzato con Rapiscan o adenosina. Nel pool della popolazione in studio, il 68% dei pazienti ha presentato 0-1 segmenti con difetti reversibili alla scansione iniziale, il 24% ha presentato 2-4 segmenti e il 9% ha presentato ≥ 5 segmenti. La percentuale di concordanza per l’immagine ottenuta con Rapiscan o adenosina in confronto all’immagine iniziale con adenosina è stata calcolata determinando la frequenza con cui i pazienti assegnati a ciascuna categoria iniziale di adenosina (0-1, 2-4, 5-17 segmenti reversibili) sono stati assegnati alla stessa categoria con la scansione randomizzata. Le percentuali di concordanza per Rapiscan e adenosina sono state calcolate come media delle percentuali di concordanza tra le tre categorie stabilite con la scansione iniziale. Gli studi ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2 hanno dimostrato, individualmente e in combinazione, che Rapiscan è simile all’adenosina nella valutazione dell’estensione delle anomalie di perfusione reversibili:

ADVANCE MPI 1 (n = 1.113) ADVANCE MPI 2 (n = 758) Studi combinati (n = 1.871)
Percentuale di concordanza adenosina
– adenosina (± SE)61 ± 3%64 ± 4%62 ± 3%
Numero di pazienti (n)372259631
Percentuale di concordanza adenosina
– Rapiscan (± SE)62 ± 2%63 ± 3%63 ± 2%
Numero di pazienti (n)7414991.240
Differenza di percentuale (Rapiscan – adenosina) (± SE)1 ± 4%-1 ± 5%0 ± 3%
Intervallo di confidenza 95%-7,5; 9,2%-11,2; 8,7%-6,2; 6,8%

Negli studi ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2, i valori di kappa pesata di Cicchetti-Allison e Fleiss-Cohen del punteggio mediano di tre periti "in cieco" per quanto riguarda la categoria della dimensione dell’ischemia (senza contare come ischemici i segmenti con captazione normale a riposo e riduzione lieve/equivoca della captazione sotto stress) nei tre studi combinati su regadenoson con la scansione dell’adenosina sono risultati moderati, rispettivamente 0,53 e 0,61, così come i valori di kappa pesata di due scansioni consecutive dell’adenosina, rispettivamente 0,50 e 0,55.

Effetto della caffeina

In uno studio su pazienti adulti sottoposti a imaging di perfusione miocardica (MPI) con radionuclidi usando Rapiscan come agente di stress farmacologico, e randomizzati a placebo (n=66) o caffeina (200 mg, n=70 o 400 mg, n=71) 90 minuti prima dell’esame, è emerso che la caffeina ha compromesso l’accuratezza diagnostica nell’individuazione dei difetti di perfusione reversibili (p<0.001). Non sono emerse differenze statistiche tra l’assunzione di 200 mg di caffeina con Rapiscan o di 400 mg di caffeina con Rapiscan. Inoltre, le due quantità di caffeina non hanno avuto effetti evidenti sulle concentrazioni plasmatiche di regadenoson.

Test di sicurezza e tollerabilità

Negli studi ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2, i seguenti endpoint prestabiliti di sicurezza e tollerabilità per il confronto di Rapiscan e adenosina hanno raggiunto la significanza statistica: (1) un punteggio derivato dalla somma sia della presenza che della gravità dei gruppi di sintomi quali rossore, dolore toracico e dispnea è stato minore con Rapiscan (0,9 ± 0,03) in confronto all’adenosina (1,3 ± 0,05); e (2) i gruppi di sintomi quali rossore (21% vs. 32%), dolore toracico (28% vs. 40%) e "dolore alla gola, cervicale o mandibolare " (7% vs. 13%) sono stati meno frequenti con Rapiscan; l’incidenza di cefalea (25% vs. 16%) è stata maggiore con Rapiscan.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rapiscan in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con disturbi della perfusione miocardica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Rapiscan viene somministrato tramite iniezione endovenosa. Il profilo di concentrazione plasmatica- tempo di regadenoson in volontari sani è di natura multi-esponenziale e rappresentato al meglio da un modello a 3 compartimenti. La massima concentrazione plasmatica di regadenoson è raggiunta entro 1-4 minuti dopo l’iniezione di Rapiscan ed è parallela all’inizio della risposta farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1). L’emivita di questa fase iniziale è compresa tra 2 e 4 minuti circa. Segue una fase intermedia, con un’emivita media di 30 minuti, coincidente con la perdita dell’effetto

farmacodinamico. La fase terminale consiste in un declino della concentrazione plasmatica, con un’emivita di circa 2 ore. Nell’intervallo di dose di 0,003-0,02 mg/kg (o approssimativamente 0,18-1,2 mg) in soggetti sani, la clearance, l’emivita terminale o il volume di distribuzione non appaiono dipendenti dalla dose.

Distribuzione

Regadenoson si lega in misura moderata alla proteine plasmatiche umane (25-30%).

Biotrasformazione

Il metabolismo di regadenoson nell’uomo non è noto. L’incubazione con microsomi epatici di ratto, cane e umani e con epatociti umani non ha dato origine a metaboliti rilevabili di regadenoson. Dopo

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somministrazione endovenosa di regadenoson radiomarcato con C nel ratto e nel cane, la maggior

parte della radioattività (85-96%) è stata escreta in forma di regadenoson immodificato. Questi risultati indicano che il metabolismo di regadenoson non svolge un ruolo di rilievo nell’eliminazione di regadenoson.

Eliminazione

In volontari sani, il 57% della dose di regadenoson è escreto immodificato nelle urine (19-77%), con una clearance plasmatica renale media di circa 450 ml/min, ovvero in eccesso rispetto al tasso di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare renale svolge un ruolo nell’eliminazione di regadenoson.

Popolazioni particolari

Un’analisi farmacocinetica di popolazione, comprendente dati ottenuti in soggetti e pazienti, ha dimostrato che la clearance di regadenoson diminuisce in parallelo alla riduzione della clearance della creatinina (CLcr) e aumenta con l’aumento del peso corporeo. Età, sesso e razza hanno effetti minimi sulla farmacocinetica di regadenoson.

Compromissione renale

La disposizione di regadenoson è stata studiata in 18 soggetti con vari gradi di compromissione renale e in 6 soggetti sani. Con il peggioramento della compromissione renale da lieve (CLcr compresa tra 50 e

< 80 ml/min) a moderata (CLcr compresa tra 30 e < 50 ml/min) e grave (CLcr < 30 ml/min), la frazione di regadenoson escreta immodificata nelle urine e la clearance renale sono diminuite, con conseguente aumento delle emivite di eliminazione e dei valori di AUC in confronto ai soggetti sani (CLcr ≥ 80ml/min). Tuttavia, le massime concentrazioni plasmatiche osservate e i volumi di

distribuzione stimati sono stati simili nei vari gruppi. I profili di concentrazione plasmatica-tempo non sono stati alterati in misura significativa nelle fasi iniziali successive alla somministrazione, quando si osserva la maggior parte degli effetti farmacologici. Nei pazienti con compromissione renale non è

necessario alcun adattamento posologico.

La farmacocinetica di regadenoson nei pazienti sottoposti a dialisi non è stata valutata.

Compromissione epatica

Oltre il 55% della dose di regadenoson è escreto immodificato nelle urine e i fattori che riducono la clearance non alterano la concentrazione plasmatica nelle fasi iniziali successive alla somministrazione, quando si osservano gli effetti farmacologici clinicamente rilevanti. I parametri farmacocinetici del regadenoson non sono stati valutati specificamente in quelli con gradi variabili di compromissione epatica. Tuttavia, l’analisi post-hoc dei dati ottenuti nei due studi clinici di fase 3 ha mostrato che la farmacocinetica di regadenoson non è stata alterata in una piccola sottopopolazione di pazienti con valori di laboratorio indicativi di compromissione epatica (aumento di 2,5 volte delle transaminasi o aumento di 1,5 volte della bilirubina sierica o del tempo di protrombina). Nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun adattamento posologico.

Pazienti anziani

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età ha scarsa influenza sulla farmacocinetica di regadenoson. Nei pazienti anziani non è necessario alcun adattamento posologico.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici di regadenoson non sono ancora stati studiati nella popolazione pediatrica (< 18 anni).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità o sviluppo embriofetale.

Segni di tossicità materna e fetale sono stati osservati nel ratto e nel coniglio (peso fetale ridotto, ritardo dell’ossificazione [ratto], dimensioni ridotte della prole e riduzione del numero di feti vivi [coniglio]), ma non è stata osservata teratogenicità. Dopo somministrazione quotidiana ripetuta di regadenoson è stata osservata tossicità fetale, ma a dosi sufficientemente in eccesso rispetto alla dose raccomandata nell’uomo. Non sono stati condotti studi di fertilità e studi pre- o post-natali.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Disodio fosfato diidrato

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Glicole propilenico

Disodio edetato

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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ml di soluzione in flaconcino monouso in vetro di tipo 1 con tappo in gomma (butile) e ghiera in alluminio.

Confezione da 1 unità.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Prima della somministrazione, il medicinale deve essere esaminato visivamente per rilevare l’eventuale presenza di materiale corpuscolato e di alterazioni del colore.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Rapidscan Pharma Solutions EU Ltd. Regent’s Place

338 Euston Road London NW1 3BT Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/10/643/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 06/09/2010 Data del rinnovo più recente: 24/04/2015

10.0 Data di revisione del testo

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2001

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Rapiscan – 1 fl 5 ml 80 mcg/ml (Regadenoson)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Nessuna ATC: C01EB21 AIC: 042729018 Prezzo: 264 Ditta: Ge Healthcare As


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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