Rapamune 2 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Rapamune 2 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rapamune 2 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Rapamune 2 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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RAPAMUNE 2 MG

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 2 mg di sirolimus.

Eccipienti:

Per un elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita.

Compressa rivestita di colore giallo tendente al beige, di forma triangolare, contrassegnata su un lato con RAPAMUNE 2 mg.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Rapamune è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti con rischio immunologico da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune inizialmente in associazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a 3 mesi. Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina in microemulsione può essere progressivamente eliminata (vedere sezioni 4.2 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Rapamune è solo per somministrazione orale.

La biodisponibilità non è stata determinata per le compresse dopo che siano state frantumate, masticate o spezzate e pertanto ciò non può essere consigliato.

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato in modo idoneo.

Uso negli adulti:

Terapia iniziale (fino a 2 – 3 mesi dopo il trapianto): il regime di dosaggio di Rapamune normalmente raccomandato consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giomo. La dose di Rapamune deve essere poi adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). La terapia con Rapamune deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. Il range delle concentrazioni pre-dose suggerito per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto è di 150-400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente).

Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente eliminata nell’arco di 4 – 8 settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non è riuscita o non può essere tentata, la associazione di ciclosporina e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando clinicamente appropriato, Rapamune deve essere eliminato e istituito un regime immunosoppressivo alternativo.

Uso nei pazienti di colore: sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di colore (principalmente afro-americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici predose maggiori di sirolimus per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non neri. Allo stato attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche raccomandazioni sull’uso di sirolimus in pazienti di colore.

Uso nei bambini e adolescenti (età <18 anni): i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia non sono sufficienti a raccomandare l’uso di Rapamune nei bambini e adolescenti con età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono disponibili limitate informazioni di farmacocinetica in bambini e adolescenti (vedere paragrafo 5.2).

Uso nei pazienti anziani (> 65 anni): negli studi clinici con Rapamune soluzione orale non è stato arruolato un sufficiente numero di pazienti > 65 anni di età, tale da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani. Dati sui livelli ematici pre-dose di sirolimus in 35 pazienti > 65 anni con trapianto di rene sono stati simili a quelli di una popolazione adulta (n= 822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni. Anche le compresse di Rapamune, somministrate a 12 pazienti > 65 anni con trapianto di rene, hanno dato risultati simili a quelli ottenuti in pazienti adulti (n= 167) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

Uso nei pazienti con compromissione renale: non è richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Uso nei pazienti con compromissione epatica: la clearance di sirolimus può essere ridotta in pazienti con funzione epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2). In pazienti con compromissione epatica grave si raccomanda che la dose di mantenimento di Rapamune sia ridotta di circa la metà.

Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). Non è necessario modificare la dose di carico di Rapamune.

Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto 2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano nel range prefissato di 4-12 ng/ml (espressi come valori ottenuti dall’analisi cromatografica). La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del farmaco in tutti i pazienti. I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente monitorati nelle seguenti popolazioni: (1) in pazienti con compromissione epatica; (2) quando induttori o inibitori del CYP3A4 vengono somministrati contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere paragrafo 4.5); e/o (3) se il dosaggio della ciclosporina viene notevolmente ridotto o sospeso, poiché queste popolazioni hanno più probabilità di richiedere particolari aggiustamenti di dose.

Il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco non deve essere la sola base per l’aggiustamento della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.

Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, cioè 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e, in modo coerente, sempre con o senza cibo (vedere 5.2). In condizioni ottimali, l’aggiustamento del dosaggio di Rapamune deve essere basato su più di un livello pre-dose ottenuto > 5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. I pazienti possono passare dalla soluzione alla formulazione in compresse su base mg per mg. Si raccomanda di controllare la concentrazione pre-dose 1 o 2 settimane dopo il cambio di formulazione o di cambiamento tra compresse di diverso dosaggio per assicurare che essa sia entro il target range raccomandato. Dopo l’interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. In media, sarà necessario che la dose di sirolimus sia 4 volte più elevata per controbilanciare sia l’assenza di interazione farmacocinetica (aumento di 2 volte) sia l’aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte). La velocità con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla velocità di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico.

Se durante la terapia di mantenimento (dopo la sospensione della ciclosporina), sono richiesti ulteriori aggiustamenti della dose, nella maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose di Rapamune = dose attuale x (concentrazione target/concentrazione attuale). Una dose di carico deve essere considerata in aggiunta ad una nuova dose di mantenimento quando è necessario aumentare considerevolmente le concentrazioni pre-dose di sirolimus: Dose di carico di Rapamune = 3 x (nuova dose di mantenimento – dose attuale di mantenimento). La massima dose di Rapamune somministrata ogni giomo non deve superare i 40 mg.

Se una dose quotidiana stimata supera i 40 mg a causa dell’aggiunta di una dose di carico, la dose di carico deve essere somministrata in 2 giorni. Le concentrazioni pre-dose di sirolimus devono essere controllate almeno 3 – 4 giorni dopo la/e dose/i di carico.

In pazienti con compromissione epatica grave, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 5-7 giorni finché 3 controlli consecutivi abbiano mostrato concentrazioni stabili di sirolimus dopo aggiustamento della dose o dopo la dose di carico a causa del ritardo nel raggiungimento dello steady-state dovuto a una prolungata emivita.

I range raccomandati della concentrazione pre-dose nell’arco delle 24 ore di sirolimus sono basati su metodi cromatografici. Diverse metodologie di analisi sono state utilizzate per misurare le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero. Attualmente nella pratica clinica, la concentrazione di sirolimus nel sangue intero viene misurata sia con metodi cromatografici che con analisi immunologiche. I valori di concentrazione ottenuti da queste differenti metodologie non sono intercambiabili. Tutte le concentrazioni di sirolimus segnalate in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto sono state misurate usando metodi cromatografici o sono state convertite in valori equivalenti al metodo cromatografico. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Poiché i risultati dipendono da dosaggio e laboratorio, e possono variare nel tempo, l’aggiustamento al target range terapeutico deve essere fatto con una dettagliata conoscenza del metodo di dosaggio sitospecifico utilizzato.

Pertanto i medici devono essere tenuti continuamente informati dai responsabili dei laboratori locali di riferimento sulla prestazione del metodo per la determinazione della concentrazione di sirolimus impiegato in laboratorio.

Altre considerazioni per l’uso: la ciclosporina (microemulsione) e altri medicinali o prodotti non medicinali possono interagire con sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo sirolimus o a uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico (vedere paragrafo 5.1)

Uso concomitante con altri farmaci immunosoppressori:

Negli studi clinici sirolimus é stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L’associazione di sirolimus con altri agenti immunosoppressivi non è stata studiata approfonditamente. Sulla base delle informazioni provenienti dagli studi clinici successivi, l’uso di Rapamune, micofenolato mofetile, e corticosteroidi, in associazione con un’induzione con anticorpi del recettore

IL-2 (IL2R Ab), non è raccomandato nell’ambito dei pazienti renali trapiantati de novo (vedere paragrafo 5.1).

Gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione. Durante il trattamento con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, la vaccinazione può risultare meno efficace.

L’utilizzo di vaccini vivi durante il trattamento con Rapamune deve essere evitato.

In pazienti con compromissione epatica si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici predose di sirolimus. In pazienti con compromissione epatica grave, si raccomanda la riduzione della dose di mantenimento alla metà a causa della clearance ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Poiché l’emivita risulta prolungata in questi pazienti, il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco dopo dose di carico o dopo cambio di dose deve essere effettuato per un periodo di tempo prolungato fino al raggiungimento di concentrazioni stabili (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) (vedere paragrafo 4.5).

Un’aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell’immunosoppressione (vedere paragrafo 4.8). Una ipersoppressione del sistema immunitario può anche aumentare la suscettibilità alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi.

I pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, sono esposti ad un maggior rischio di sviluppare infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie). Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata a virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad un carico immunosoppressivo totale elevato e possono condurre a condizioni gravi o fatali che i medici dovrebbero tenere in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.

In pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di polmone, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Rapamune come terapia immunosoppressiva, pertanto tale uso non è raccomandato.

In due studi clinici in pazienti de novo sottoposti a trapianto di fegato, l’uso di sirolimus più ciclosporina oppure tacrolimus, ha evidenziato un aumento della trombosi dell’arteria epatica, portando, nella maggior parte dei casi, a perdita dell’organo o decesso.

Uno studio clinico in pazienti sottoposti a trapianto di fegato randomizzati al passaggio da un regime basato su inibitori della calcineurina ad un regime basato sul sirolimus versus la prosecuzione di un regime basato su inibitori della calcineurina, per un periodo compreso tra i 6 ed i 144 mesi dopo il trapianto di fegato, ha fallito nel dimostrare la superiorità nel GFR (Glomerular Filtration Rate) basale a 12 mesi (-4,45 mL/min e -3,07 mL/min, rispettivamente). Lo studio ha anche fallito nel dimostrare la non inferiorità del tasso combinato di perdita del trapianto, mancando i dati di sopravvivenza, o il decesso per il gruppo di passaggio a sirolimus rispetto al gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina. Il tasso di decessi nel gruppo di passaggio a sirolimus è stato più alto che nel gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina, sebbene i tassi non fossero significativamente differenti. I tassi di abbandono prematuro dello studio, gli eventi avversi complessivi (e in particolare le infezioni), e il rigetto acuto a 12 mesi del trapianto di fegato, dimostrato con biopsia, sono stati tutti significativamente più elevati nel gruppo di passaggio a sirolimus confrontato con il gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina.

È stata riportata anormale o ritardata cicatrizzazione delle ferite in pazienti che assumono Rapamune, incluso linfocele e deiscenza della ferita. Pazienti con un BMI maggiore di 30 Kg/m2 potrebbero essere a rischio maggiore di un’ anormale cicatrizzazione delle ferite in base ai dati della letteratura medica. Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfoedema, versamento pleurico, versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune.

Sono stati riportati casi di deiscenza anastomotica bronchiale, la maggior parte dei quali fatali, in pazienti de novo sottoposti a trapianto di polmone, quando Rapamune è stato usato come parte di un regime immunosoppressivo.

Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica sono state associate alla somministrazione di sirolimus (vedereparagrafo 4.8).

La somministrazione concomitante di sirolimus con ACE inibitori ha provocato reazioni angioneurotiche tipo-edema.

Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l’esposizione alla luce solare e alla luce UV deve essere limitata dall’uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad alto fattore di protezione.

Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii.

Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.

L’uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene è stato associato ad aumento nei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Si raccomanda di monitorare nei pazienti che assumono Rapamune, i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate delle misure appropriate, come la dieta, l’esercizio fisico e l’utilizzo di agenti ipolipidemizzanti. Prima di iniziare un regime immunosoppressivo includente Rapamune in pazienti con iperlipidemia accertata, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio. Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continuata con Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.

Negli studi clinici, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati è stata ben tollerata. Durante la terapia con Rapamune con o senza concomitante Ciclosporina A, i pazienti devono essere monitorati per l’aumento dei lipidi, e i pazienti che hanno ricevuto un inibitore della HMG-CoA reduttasi e/o un fibrato, devono essere monitorati per quanto riguarda il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci.

La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La somministrazione concomitante di altri farmaci, che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzione renale, richiede cautela.

Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica più elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare più bassi rispetto a pazienti controllo trattati con ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare più alti così come un’incidenza inferiore di neoplasie rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina. Non può essere raccomandata l’associazione protratta di ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento.

Nei pazienti con ritardata funzionalità del trapianto, sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale. È raccomandato il monitoraggio quantitativo periodico dell’escrezione urinaria delle proteine. In uno studio che valutava la conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento, è stata comunemente osservata un’aumentata escrezione urinaria delle proteine dal 6° fino al 24° mese dopo la conversione a Rapamune (vedere paragrafo 5.1).

L’insorgenza di nefrosi (sindrome nefrotica) è stata anche riportata nel 2% dei pazienti dello studio (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza e l’efficacia della conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento non è stata accertata.

L’uso concomitante di Rapamune con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di sindrome uremico-emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dagli inibitori della calcineurina.

Le compresse di sirolimus contengono saccarosio e lattosio. In quei pazienti con una storia di insufficienza di saccarasi, insufficienza di isomaltasi, intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio, malassorbimento di galattosio, intolleranza al galattosio (galattosemia) o carenza di Lapp lattasi, deve essere effettuata un’attenta valutazione del rischio/beneficio prima di prescrivere le compresse di Sirolimus.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall’isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (P-gp) situata nell’intestino tenue. Pertanto, l’assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine. Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli. Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli. La somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina (substrato del CYP3A4): La velocità ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA). La somministrazione di sirolimus (5 mg) in concomitanza con CsA, e dopo 2 ore (5 mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l’80%, rispettivamente. Gli effetti della CsA hanno anche avuto come riflesso un aumento del Cmax e del tmax di sirolimus. Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il Cmax e l’AUC di sirolimus non erano influenzati. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è stata somministrata a distanza di 4 ore.

Si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione).

Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune soluzione orale.

La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l’AUC e la Cmax rispettivamente dell’ 82% e del 71% circa. La somministrazione concomitante di sirolimus e rifampicina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocità ed il grado dell’assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus dalla soluzione orale di Rapamune, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e

dell’AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e ketoconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Voriconazolo (inibitore del CYP3A4): è stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2 mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giomo, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l’AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e voriconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune soluzione orale, e di 120 mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di sirolimus. La Cmax, il tmax, e l’AUC di sirolimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento del dosaggio.

Verapamil (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di verapamil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell’assorbimento di entrambi i farmaci. La Cmax, il tmax, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte. La Cmax e l’AUC del S-(-) verapamil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte ed il tmax è diminuito del 24 %. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci.

Eritromicina (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell’assorbimento di entrambi i farmaci. La Cmax, il tmax, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte. La Cmax, il tmax e l’AUC dell’eritomicina plasmatica sono aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci.

Contraccettivi orali: non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra la soluzione orale di Rapamune e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l’assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l’efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune.

Altre interazioni possibili:

Moderati e deboli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina; antifungini: clotrimazolo, fluconazolo; antibiotici: troleandomicina; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle proteasi).

Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina).

Sebbene il sirolimus inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, non si prevede che il principio attivo inibisca l’attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l’inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l’efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.

Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.

Possono essere osservate interazioni farmacocinetiche con agenti pro-cinetici gastrointestinali come la cisapride e la metoclopramide.

Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone, nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono disponibili dati adeguati circa l’uso di sirolimus in donne in stato di gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è sconosciuto. Rapamune non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con Rapamune e per 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune stesso.

Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattività si ritrova nel latte di ratti che allattano. Non è noto se il sirolimus è escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.

Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune.

Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse più comunemente riportate (che si verificano in più del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia, infezioni del tratto urinario, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale,linfocele, edema periferico,artralgia,acne, diarrea, dolore, costipazione, nausea, mal di testa, aumento della creatinina nel sangue e aumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH).

L’incidenza di qualunque reazione avversa può aumentare con l’aumentare del livello pre-dose di sirolimus.

Le reazioni avverse provenienti dall’esperienza degli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono presentate nella tabella sotto riportata suddivise per classificazione sistemica organica.

All’interno di ogni gruppo di frequenza,gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Sono elencati solo gli eventi per i quali esiste almeno un ragionevole sospetto di una relazione causale con la terapia con Rapamune.

La maggior parte dei pazienti assumeva regimi immunosoppressivi che includevano Rapamune in associazione con altri agenti immunosoppressori.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune(≥1/100, <1/10) Non comune(≥1/1.000, <1/100) Raro(≥1/10.000, <1/1.000)
Infezioni ed infestazioni Infezioni del tratto urinario Sepsi Polmonite Pielonefrite Herpe simplex Ingezioni funginee, virali e batteriche (come infezioni da micobatteri, inclusa tubercolosi, virus di Epstein-Barr, CMV e Herpes Zoster)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumori della pelle Linfoma/disturbi linfoproliferativi post-trapianto
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Anemia Porpora trombotica trombocitopenia/sindrome uremico emolitica Leucopenia Neutropenia Pan citopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Ipofisfatemia Ipercolesterolemia Iperglicemia Ipertrigliceridemia Diabete mellito
Disturbi del sistema nervoso Mal di testa
Patologie cardiache Tachicardia Effusione pericardica (incluse effusioni emodinamicamente significative in bambini ed adulti)
Patologie vascolari Linfocele Ipertensione Trombosi venosa profonda Embolia polmonare Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite Versamento pleurico Epistassi Emorragia polmonare Proteinosi alveolare
Patologie gastrointestinali Dolore addominale Diarrea Costipazione nausea Stomatite Ascite Pancreatite
Patologie epatobiliari Anomalie dei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Rash
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Osteonecrosi
Patologie renali e urinarie proteinuria Sindrome nefrotica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somminsitrazione Edema periferico Febbre dolore Cicatrizzazione anormale Edema
Esami diagnostii Aumento della lattico deidrogenasi ematica Aumento della creatinina ematica Aumento dell’aspartato amino transferasi Aumento dell’alanina aminotransferasi

L’immunosoppressione aumenta la suscettibilità a sviluppare linfomi ed altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.4).

Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC, sono stai riportati in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune.

È stata riportata epatotossicità, il rischio puo’ aumentare con l’aumentare del livello pre-dose di sirolimus. Con elevati livelli per-dose di sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale.

In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati casi di patologia polmonare interstiziale (inclusa polmonite e poco frequentemente bronchiolite obliterante (BOOP) e fibrosi polmonare), alcuni fatali, senza una eziologia infettiva identificata. In alcuni casi la patologia polmonare interstiziale si è risolta dopo interruzione della terapia o dopo riduzione della dose di Rapamune. Il rischio può aumentare con l’aumentare del livello pre-dose d sirolimus.

È stata riportata una anormale cicatrizzazione in seguito al trapianto, inclusa deiscenza fasciale, ernia incisionale e lacerazione anastomotica (es. della ferita, dei vasi, delle vie respiratorie, dell’uretere, delle vie biliari).

Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune.

Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3).

Nei pazienti con ritardata funzionalità del trapianto, sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale.

L’uso concomitante di sirolimus con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di HUS/TTP/TMA indotte dagli inibitori della calcineurina.

È stata riportata glomerulosclerosi focale segmentale.

Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfoedema, versamento pleurico, versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune.

In uno studio in corso che valuta la sicurezza e l’efficacia della conversione da inibitori della calcineurina a sirolimus (livelli target di 12-20 ng/ml) per il mantenimento dei pazienti con trapianto renale, l’arruolamento è stato interrotto nel sottogruppo di pazienti (n=90) con un tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 40 ml/min alla valutazione basale (vedere paragrafo 5.1). In questo braccio trattato con sirolimus(n=60, tempo medio dopo il trapianto 36 mesi) si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi fra i quali polmonite, rigetto acuto, perdita dell’organo trapiantato e morte.

Popolazione pediatrica:

Nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni ) non sono stati condotti studi clinici controllati con posologia paragonabile a quella attualmente indicata per l’utilizzo di Rapamune negli adulti, cioè l’uso combinato con ciclosporina e corticosteroidi per un periodo dai due ai tre mesi dopo il trapianto seguito poi dall’eliminazione della ciclosporina.

La sicurezza è stata valutata in uno studio clinico controllato che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico: definito come storia di uno o più episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/o presenza di nefropatia cronica da allotrapianto rilevata da biopsia renale (vedere paragrafo 5.1). L’uso di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina e corticosteroidi è stato associato con un aumentato rischio di deterioramento della funzionalità renale, anomalie dei lipidi del sangue (inclusi ma non limitati a colesterolo e trigliceridi del sangue) ed infezioni del tratto urinario. Il regime di trattamento studiato (l’uso continuo di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina) non è indicato per adulti o pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.1).

In un altro studio, che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 20 anni volto a valutare la sicurezza dell’eliminazione progressiva dei corticosteroidi (iniziando sei mesi dopo il trapianto) da un regime immunosoppressivo iniziato al momento del trapianto comprendente l’immunosoppressione a piena dose sia con Rapamune che con un inibitore della calcineurina in associazione con induzione di basiliximab, 19 dei 274 pazienti arruolati (6,9%) hanno sviluppato disordini linfoproliferativi post-trapianto (PLTD). Tra gli 89 pazienti conosciuti come EBV sieronegativi prima del trapianto, è stato riportato che 13 (15,6 %) hanno sviluppato PLTD.

Tutti i pazienti che hanno sviluppato PLTD avevano un’età inferiore ai 18 anni.

Non c’è sufficiente esperienza per raccomandare l’uso di rapamune in bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.2).

04.9 Sovradosaggio

Indice

Ad oggi, l’esperienza con il sovradosaggio è minima. In un paziente, dopo l’ingestione di 150 mg di Rapamune, si è verificato un episodio di fibrillazione atriale. In generale, gli effetti indesiderati da sovradosaggio sono compatibili con quelli riportati alla paragrafo 4.8. In tutti i casi di sovradosaggio devono essere intraprese le misure di supporto generali. È stato ipotizzato, sulla base della scarsa solubilità in acqua e sull’elevato legame di Rapamune agli eritrociti ed alle proteine plasmatiche, che Rapamune non è dializzabile in misura significativa.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica; agenti ad azione immunosoppressiva selettiva. Codice ATC: L04A A10.

Sirolimus inibisce l’attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli, bloccando il segnale di trasduzione intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente. Studi hanno dimostrato che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del tacrolimus e di altri agenti immunosoppressivi. Prove sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega alla proteina citosolica specifica FKPB 12 e che il complesso FKPB 12-sirolimus inibisce l’attivazione del cosiddetto bersaglio della Rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR), una chinasi critica per la progressione del ciclo cellulare. L’inibizione dell’mTOR determina il blocco di diversi segnali specifici delle vie di trasduzione. L’effetto finale è l’inibizione dell’attivazione del linfocita, che ha come risultato l’immunosoppressione.

Negli animali il sirolimus ha un effetto diretto sulla attivazione delle cellule T e B sopprimendo le reazioni immuno-mediate come il rigetto da allotrapianto.

Studi clinici:

Pazienti a rischio immunologico da lieve a moderato sono stati studiati nello studio di fase 3 di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di Rapamune, che ha coinvolto pazienti sottoposti a.trapianto renale da donatori cadaveri o donatori viventi. In aggiunta, sono stati inclusi pazienti ritrapiantati nei quali il trapianto precedente era durato per almeno 6 mesi. La ciclosporina non è stata sospesa in pazienti che hanno avuto episodi di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti in dialisi, pazienti con un livello di creatinina sierica > 400 mcmol/l, o pazienti con una funzione renale inadeguata per permettere l’interruzione della ciclosporina. I pazienti ad elevato rischio immunologico di rigetto non sono stati studiati in numero sufficiente negli studi di eliminazione di ciclosporinamantenimento di Rapamune, pertanto per questi tale regime di trattamento non è raccomandato.

A 12, 24 e 36 mesi, la sopravvivenza del paziente e del trapianto erano simili in entrambi i gruppi. A 48 mesi, vi era una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza del trapianto in favore del gruppo trattato con Rapamune dopo eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina (includendo ed escludendo i pazienti persi al follow-up). C’era un’incidenza significativamente più elevata di primo rigetto confermato da biopsia nel gruppo con eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo in mantenimento con ciclosporina durante il periodo post randomizzazione a 12 mesi (9,8% vs 4,2%, rispettivamente). In seguito, la differenza fra i due gruppi non era significativa.

Il tasso di filtrazione glomerulale (GFR) medio calcolato a 12, 24, 36, 48 e 60 mesi era significativamente più elevato in pazienti trattati con Rapamune a seguito dell’eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina. Basandosi sull’analisi dei dati a partire dai 36 mesi e oltre, che mostrava una differenza crescente nella sopravvivenza del trapianto e nella funzione renale, così come una pressione del sangue statisticamente inferiore nel gruppo con eliminazione della ciclosporina, si è deciso di discontinuare i soggetti nel gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina. A 60 mesi, l’incidenza di neoplasie non cutanee era significativamente più elevata nella coorte che continuava ciclosporina rispetto alla coorte in cui veniva discontinuata la ciclosporina (8,4% vs 3,8%, rispettivamente). Per il carcinoma della pelle, il tempo mediano di prima insorgenza era significativamente ritardato.

La sicurezza e l’efficacia della conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento (6-120 mesi dopo il trapianto) è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, controllato, stratificato per i valori al basale della GFR calcolata (20-40

ml/min vs >40 ml/min). Gli agenti immunosoppressori in associazione comprendevano micofenolato mofetile, azatioprina, e corticosteroidi. L’arruolamento nel gruppo di pazienti stratificati con un valore basale di GFR calcolato <40 mL/min è stato interrotto a causa di uno sbilanciamento negli eventi relativi alla sicurezza (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti stratificati con un valore basale di GFR calcolato >40 ml/min, la funzione renale non migliorava affatto. L’incidenza di rigetto acuto, perdita dell’organo, e morte erano simili a 1 e 2 anni.

Gli eventi avversi emersi durante il trattamento si verificavano più frequentemente durante i primi 6 mesi dopo la conversione a Rapamune. Nella stratificazione con un valore basale di GFR calcolato >40 ml/min, a 24 mesi i rapporti medi e mediani della proteina urinaria alla creatinina erano significativamente più elevati nel gruppo convertito a Rapamune rispetto a quelli del gruppo che continuava gli inibitori della calcineurina (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata anche l’insorgenza di nefrosi (sindrome nefrotica)(vedere paragrafo 4.8).

A 2 anni, l’incidenza di neoplasie della pelle di tipo non melanoma era significativamente più bassa nel gruppo convertito a Rapamune rispetto al gruppo che continuava gli inibitori della calcineurina (1,8% e 6,9%). In un sottogruppo dello studio i pazienti con un valore basale di GFR >40 ml/min e con un’escrezione urinaria delle proteine normale, la GFR calcolata era più elevata ad 1 e 2 anni nei pazienti convertiti a Rapamune rispetto al sottogruppo corrispondente di pazienti che continuavano gli inibitori della calcineurina. L’incidenza di rigetto acuto, perdita dell’organo e morte erano simili, ma l’escrezione urinaria delle proteine era aumentata nel braccio di questo sottogruppo trattato con Rapamune.

In due studi clinici multicentrici, i pazienti de novo trapiantati di rene trattati con Rapamune, micofenolato mofetile (MMF), corticosteroidi, e un antagonista del recettore IL-2 avevano tassi significativamente più elevati di rigetto acuto e incidenza di decessi numericamente più elevate rispetto ai pazienti trattati con un inibitore della calcineurina, MMF, corticosteroidi, ed un antagonista del recettore IL-2 (vedere paragrafo 4.4). La funzione renale non era migliore nel gruppo di trattamento de novo con Rapamune senza un inibitore della calcineurina. Un programma di dosaggio abbreviato di daclizumab è stato utilizzato in uno degli studi.

Rapamune è stato valutato in uno studio clinico controllato a 36 mesi che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico, definito come storia di uno o più episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/o presenza di nefropatia cronica da allotrapianto rilevata da biopsia renale. I soggetti hanno ricevuto Rapamune (concentrazione target di sirolimus da 5 a 15 ng/ml) in associazione con inibitori della calcineurina e corticosteroidi o immunosoppressione da inibitori della calcineurina senza Rapamune. Il gruppo trattato con Rapamune ha fallito nel dimostrare la superiorità sul gruppo di controllo in termini di primo episodio di rigetto acuto, confermato da biopsia, di perdita dell’organo trapiantato di morte. In ogni gruppo c’è stato un episodio di morte.

L’uso di Rapamune con inibitori della calcineurina e corticosteroidi è stato associato con un aumentato rischio di deterioramento della funzionalità renale, anomalie dei lipidi del sangue (inclusi ma non limitati a colesterolo e trigliceridi del sangue) ed infezioni del tratto urinario (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici pediatrici di pazienti sottoposti a trapianto è stata osservata un alta frequenza di PLTD inaccettabile quando una piena dose di Rapamune è somministrata a bambini e adolescenti in aggiunta ad una piena dose di inibitori della calcineurina con basiliximab e corticosteroidi.

In una analisi retrospettiva della malattia epatica veno-occlusiva (VOD) in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali mieloablativo con l’impiego di ciclofosfamide e radiazioni total body, è stata osservata un’aumentata incidenza di VOD epatica nei soggetti trattati con Rapamune, specie con l’uso concomitante di metotressato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Gran parte delle informazioni generali di farmacocinetica sono state ottenute utilizzando la soluzione orale, e queste vengono riassunte per prime. Le informazioni direttamente connesse alla formulazione in compressa sono riassunte in modo specifico nel paragrafo Compressa Orale.

Soluzione Orale:

Dopo somministrazione della soluzione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti rene-trapiantati stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple. La disponibilità sistemica di sirolimus in associazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) è circa del 14%. A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta aumentata di circa 3 volte. In pazienti trapiantati di rene stabilizzati l’emivita terminale dopo dosi orali multiple è stata di 62 ± 16h. L’emivita effettiva, comunque, è stata più breve e le concentrazioni medie allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 – 7 giorni. Il rapporto sangue/plasma (S/P) pari a 36, indica che sirolimus è ampiamente ripartito all’interno della componente corpuscolata del sangue.

Sirolimus è un substrato sia per il citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) sia per la P-glicoproteina.

Sirolimus è ampiamente metabolizzato attraverso una O-demetilazione e/o idrossilazione. Sono stati identificati nel sangue sette metaboliti maggiori, compresi l’idrossi, il demetil e l’idrossidemetil.

Sirolimus è il componente maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per più del 90% all’attività immunosoppressiva. Dopo una dose singola di [14C]sirolimus in volontari sani, la maggior parte (91,1%) della radioattività è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (2,2%) è stata escreta con le urine.

Gli studi clinici con Rapamune non hanno incluso un sufficiente numero di pazienti >65 anni di età per determinare se essi rispondano differentemente rispetto ai pazienti più giovani. I dati sulle concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene >65 anni di età, sono stati simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni. In pazienti pediatrici in dialisi (con una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare del 30% – 50%) con età variabile da 5 a 11 anni e da 12 a 18 anni, il CL/F normalizzato in base al peso medio è stato maggiore nei pazienti pediatrici più piccoli (580 ml/h/Kg) rispetto ai pazienti pediatrici più grandi (450 ml/h/Kg) in confronto ai valori riscontrati negli adulti (287 ml/h/Kg). C’è stata una grande variabilità interindividuale all’interno dei gruppi di età.

Le concentrazioni di sirolimus sono state misurate in studi clinici concentrazione-controllati di pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene che stavano inoltre ricevendo ciclosporina e corticosteroidi. Il target per le concentrazioni minime è stato di 10-20 ng/mL. Allo steady state, 8 bambini tra i 6 e gli 11 anni d’età hanno ricevuto dosi medie ±SD di 1,75 ± 0,71 mg/die (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2) mentre 14 adolescenti tra i 12 e i 18 anni d’età hannno ricevuto dosi medie ±SD di 2,79 ± 1,25 mg/die (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). I bambini hanno raggiunto un peso-normalizzato più elevato Cl/F (214 ml/h/kg) in confronto con gli adolescenti (136 ml/h/kg).

Questi dati indicano che, per ottenere concentrazioni target simili, i bambini più piccoli potrebbero richiedere dosi maggiori modificate in base al peso corporeo, rispetto agli adolescenti ed agli adulti.

Comunque, lo sviluppo di raccomandazioni così particolari in materia di dosaggio per i bambini richiede maggiori dati per essere completamente confermato.

In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh tipo A o B), i valori medi dell’AUC e il t1/2 del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43%, rispettivamente, e la CL/F era diminuita del 33% in confronto a soggetti normali sani.

In pazienti con compromissione epatica grave (classificazione Child-Pugh tipo C) i valori medi dell’AUC e il t1/2 del sirolimus erano aumentati del 210% e del 170% rispettivamente, e CL/F era diminuita del 67% in confronto a soggetti normali sani. L’emivite più lunghe osservate nei pazienti con compromissione epatica ritardano il raggiungimento dello steady-state.

La farmacocinetica di sirolimus è stata simile in varie popolazioni con funzione renale variabile da normale ad assente (pazienti in dialisi).

Compressa orale:

In soggetti sani, il valore medio della biodisponibilità di sirolimus dopo la somministrazione a dose singola della formulazione in compressa è circa il 27% più elevato rispetto alla soluzione orale. La Cmax media è risultata diminuita del 35% ed il tmax medio aumentato dell’82%. La differenza nella biodisponibilità è stata meno marcata nel caso di somministrazione allo steady-state in pazienti renetrapiantati, e l’equivalenza terapeutica è stata dimostrata in uno studio randomizzato di 477 pazienti.

Quando i pazienti passano dalla soluzione orale alle compresse, si raccomanda di dare la stessa dose e di controllare la concentrazione pre-dose di sirolimus 1 o 2 settimane dopo per assicurare che rimanga entro il target range raccomandato.

Il controllo delle concentrazioni ematiche è consigliato anche nel caso di cambiamento tra compresse di diverso dosaggio.

In 24 volontari sani che hanno ricevuto le compresse di Rapamune con un pasto ricco di grassi, la Cmax, il tmax e l’AUC hanno mostrato un aumento del 65%, 32% e 23%, rispettivamente.

Allo scopo di minimizzare la variabilità, le compresse di Rapamune devono essere assunte sempre nelle stesse condizioni, o in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti. Il succo di pompelmo influenza il metabolismo mediato dal CYP3A4 e, pertanto deve essere evitato.

Le concentrazioni di sirolimus, dopo la somministrazione delle compresse (5 mg) di Rapamune a dosi singole a soggetti sani sono dose proporzionali tra 5 e 40 mg.

Terapia iniziale (fino a 2-3 mesi dopo il trapianto): nella maggior parte dei pazienti che ricevono le compresse di Rapamune con una dose di carico di 6 mg seguita da una dose iniziale di mantenimento di 2 mg, le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus hanno rapidamente raggiunto le concentrazioni allo steady-state comprese nel target range raccomandato (da 4 a 12 ng/ml, analisi cromatografica). I parametri farmacocinetici di sirolimus dopo dosi giornaliere di 2 mg di Rapamune compresse, somministrate in associazione con ciclosporina in microemulsione (4 ore prima delle compresse di Rapamune) e corticosteroidi in 13 pazienti trapiantati di rene, basati sui dati raccolti al primo e al terzo mese dopo il trapianto, sono stati: Cmin,ss 7,39 ±2,18 ng/ml; Cmax,ss, 15,0 ±4,9 ng/ml; tmax,ss 3,46 ±2,40 h; AUC τ,ss 230 ± 67 ng•h/ml; CL/F/WT, 139 ±63 ml/h/kg (parametri calcolati dai risultati ottenuti con il test LC-MS/MS). I corrispondenti risultati per la soluzione orale nello stesso studio clinico sono stati Cmin,ss 5,40 ± 2,50 ng/ml, Cmax,ss 14,4 ± 5,3 ng/ml, tmax,ss 2,12 ± 0,84 h, AUCτ,ss 194 ± 78 ng•h/ml, CL/F/W 173 ± 50 ml/h/kg. Le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus, misurate mediante LC/MS/MS, erano significativamente correlate (r2 = 0,85) con l’AUCτ,ss.

In base al monitoraggio in tutti i pazienti durante il periodo della concomitante terapia con ciclosporina, i valori medi (10°, 90° percentile) dei livelli ematici pre-dose (espressi come valor ottenuti dall’analisi cromatografica) e dei dosaggi giornalieri sono stati pari a 8,6 ± 3,0 ng/ml (da 5,0 a 13 ng/ml) e 2,1 ± 0,70 mg (da 1,5 a 2,7 mg), rispettivamente (vedi paragrafo 4.2).

Terapia di mantenimento: dal 3° al 12° mese, in seguito all’interruzione della ciclosporina, i valori medi (10°, 90° percentile) dei livelli ematici pre-dose (espressi come valori ottenuti dall’analisi cromatografica) e dei dosaggi giornalieri sono stati pari a 19 ± 4,1 ng/ml (da 14 a 24 ng/ml) e 8,2 ± 4,2 mg (da 3,6 a 13,6 mg), rispettivamente (vedi paragrafo 4.2). Pertanto, il dosaggio di sirolimus è stato approssimativamente 4 volte più elevato per controbilanciare sia l’assenza di interazione farmacocinetica con la ciclosporina (aumento di 2 volte), sia l’aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici e che possono avere rilevanza nell’utilizzo clinico, sono state le seguenti: vacuolizzazione delle cellule pancreatiche insulari, degenerazione dei tubuli testicolari, ulcerazione gastrointestinale, fratture ossee e callosità, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare.

Sirolimus non ha mostrato effetto mutageno nei test di retro-mutazione batterica in vitro, nel test di aberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topo in vivo.

Studi di carcinogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un’aumentata incidenza di linfoml (topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia granulocitica (topo femmina). È noto che le neoplasie maligne (linfomi) dovute all’utilizzo cronico di agenti immunosoppressivi possono verificarsi e in rari casi sono state riportate in pazienti. Le lesioni cutanee ulcerative croniche nel topo sono risultate aumentate. Le variazioni possono essere correlate all’immunosoppressione cronica. Nel ratto, adenomi delle cellule interstiziali testicolari sono stati verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono di norma considerati di limitata rilevanza clinica.

Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi. In uno studio di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica.

Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (per esempio atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia. Sirolimus ha causato nei ratti embrio/feto tossicità che si è manifestata come mortalità e riduzione del peso fetale (con associato un ritardo nell’ossificazione scheletrica) (vedere paragrafo 4.6).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

lattosio monoidrato, macrogol, magnesio stearato, talco.

Rivestimento della compressa:

macrogol, gliceril monooleato, lacca farmaceutica, calcio solfato anidro, cellulosa microcristallina, saccarosio, titanio biossido, ossido di ferro marrone (E172), ossido di ferro giallo (E172), poloxamero 188, α -tocoferolo, povidone, cera carnauba, red opacode S-1-15095 (lacca shellac ~45% in etanolo, ossido di ferro rosso (E172), alcool isopropilico, alcool n-butilico, glicol propilenico, ammonio idrossido, simeticone).

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile

06.3 Periodo di validità

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23 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare il blister nell’astuccio di cartone per tenerlo al riparo dalla luce.

Conservare a temperatura non superiore ai 25 C°.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister trasparente di polivinilcloruro (PVC)/polietilene (PE)/policlorotrifluoroetilene (Aclar) e alluminio in confezioni da 30 e 100 compresse.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

Qualsiasi prodotto non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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2 MG 100 COMPRESSE RIVESTITE IN BLISTER USO ORALE 035120106

2 MG 30 COMPRESSE RIVESTITE IN BLISTER USO ORALE 035120094

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Rapamune – 30 Cpr Riv 2 mg (Sirolimus)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Prontuario terapeutico regionale, Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL ATC: L04AA10 AIC: 035120094 Prezzo: 348,52 Ditta: Pfizer Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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