Ramipril Sandoz: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ramipril Sandoz

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ramipril Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ramipril Sandoz: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Ramipril Sandoz 2,5 mg compresse Ramipril Sandoz 5 mg compresse Ramipril Sandoz 10 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ramipril 2,5 mg compresse contiene 2,5 mg di ramipril per compressa. Ramipril 5 mg compresse contiene 5 mg di ramipril per compressa.

Ramipril 10 mg compresse contiene 10 mg di ramipril per compressa. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse.

Ramipril 2,5 mg: compresse oblunghe (15 x 6,5 mm), screziate di giallo chiaro, con linea di frattura su un lato.

Ramipril 5 mg: compresse oblunghe (15 x 6,5 mm), screziate di rosa chiaro, con linea di frattura su un lato.

Ramipril 10 mg: compresse oblunghe (15 x 6,5 mm), di colore bianco, con linea di frattura su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione.

Trattamento della malattia renale:

nefropatia glomerulare diabetica incipiente, definita dalla presenza di microalbuminuria,

nefropatia glomerulare diabetica manifesta, definita dalla presenza di macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere ìl paragrafo 5.1),

nefropatia glomerulare non diabetica manifesta, definita dalla presenza di macroproteinuria ≥3 g/die (vedere ìl paragrafo 5.1).

Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità dalla fase acuta di un infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza

cardiaca, quando somministrato a partire da più di 48 ore dopo infarto miocardico acuto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per uso orale.

Si raccomanda l’assunzione quotidiana di ramipril, alla stessa ora del giorno. Ramipril può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non ne modifica la biodisponibilità (vedere ìl paragrafo 5.2). La compressa di ramipril deve essere deglutita con del liquido; non deve essere masticata né frantumata.

Adulti

Pazienti trattati con diuretici

Dopo l’inizio della terapia con ramipril potrebbe verificarsi ipotensione, la quale è più probabile nei pazienti che vengono trattati in modo concomitante con diuretici. Si raccomanda pertanto cautela, poiché questi pazienti possono essere volume e/o sale depleti.

Se possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare la terapia con ramipril (vedere ìl paragrafo 4.4).

Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non sia stato interrotto, la terapia con ramipril deve essere iniziata con una dose di 1,25 mg. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere monitorati. La successiva posologia di ramipril deve essere aggiustata in base alla pressione sanguigna desiderata.

Ipertensione

La dose deve essere aggiustata su base individuale, in funzione del profilo del paziente (vedere ìl paragrafo 4.4) e del controllo della pressione arteriosa.

Ramipril può essere usato in monoterapia o in combinazione con altre classi di prodotti medicinali antipertensivi.

Dose iniziale

La terapia con ramipril deve essere avviata in modo graduale, con una dose iniziale raccomandata di 2,5 mg al giorno.

In seguito all’assunzione della dose iniziale i pazienti con un sistema renina- angiotensina-aldosterone fortemente attivato potrebbero sperimentare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto supervisione medica (vedere ìl paragrafo 4.4).

Titolazione e dose di mantenimento

La dose può essere raddoppiata a intervalli di due/quattro settimane per raggiungere in modo progressivo la pressione arteriosa desiderata; la dose massima consentita di ramipril è di 10 mg al giorno. In genere la dose viene somministrata una volta al giorno.

Trattamento della malattia renale

Nei pazienti con diabete e microalbuminuria

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

In funzione della tollerabilità del paziente al principio attivo, la dose viene successivamente aumentata. Si raccomanda di raddoppiare la dose quotidiana a 2,5 mg dopo due settimane e quindi a 5 mg dopo altre due settimane.

Nei pazienti con diabete e almeno un rischio cardiovascolare

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di ramipril una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

In funzione della tollerabilità del paziente al principio attivo, la dose viene successivamente aumentata. Si raccomanda di raddoppiare la dose quotidiana a 5 mg di ramipril dopo una o due settimane e quindi a 10 mg di ramipril dopo altre due o tre settimane. La dose giornaliera ottimale è di 10 mg.

Nei pazienti con nefropatia non diabetica, definita da macroproteinuria ≥3 g/die

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

In funzione della tollerabilità del paziente al principio attivo, la dose viene successivamente aumentata. Si raccomanda di raddoppiare la dose quotidiana a 2,5 mg dopo due settimane e quindi a 5 mg dopo altre due settimane.

Insufficienza cardiaca sintomatica

Dose iniziale

Nei pazienti stabilizzati con la terapia diuretica, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Ramipril deve essere titolato raddoppiando la dose ogni una/due settimane fino a una dose massima giornaliera di 10 mg. Sono preferibili due somministrazioni al giorno.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto e con insufficienza cardiaca

Dose iniziale

Dopo 48 ore, in seguito a infarto miocardico in un paziente clinicamente ed emodinamicamente stabile, la dose iniziale è di 2,5 mg due volte al giorno per tre giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non è tollerata, deve essere somministrata una dose di 1,25 mg due volte al giorno per due giorni, per poi aumentare a 2,5 mg e a 5 mg due volte al giorno. Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere sospeso.

Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con diuretici. Titolazione e dose di mantenimento

La dose giornaliera viene in seguito aumentata raddoppiando la dose a intervalli di uno/tre giorni fino alla dose di mantenimento ottimale di 5 mg due volte al giorno. Se possibile, la dose di mantenimento deve essere suddivisa in 2 somministrazioni quotidiane.

Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere sospeso.

Manca ancora una sufficiente esperienza nel trattamento dei pazienti con grave scompenso cardiaco (NYHA IV) immediatamente dopo un infarto miocardico. Se si dovesse decidere di avviare il trattamento di questi pazienti, si raccomanda di iniziare la terapia a 1,25 mg una volta al giorno e di esercitare particolare cautela per ogni aumento della dose.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere ìl paragrafo 5.2):

se la clearance della creatinina è ≥60 ml/min non è necessario aggiustare la dose

iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 10 mg;

se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 60 ml/min non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 5 mg;

se la clearance della creatinina è compresa tra 10 e 30 ml/min la dose iniziale è di

1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg;

nei pazienti ipertesi emodializzati: ramipril è leggermente dializzabile; la dose iniziale è di 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; il medicinale deve essere somministrato poche ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere il paragrafo 5.2)

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo sotto attenta supervisione medica e la dose massima giornaliera di ramipril è di 2,5 mg.

Anziani

Le dosi iniziali devono essere inferiori e le successive titolazioni devono essere effettuate in modo più graduale, a causa di una maggiore probabilità di effetti indesiderati, in

particolare nei pazienti molto anziani e fragili. Deve essere considerata una dose iniziale di ramipril ridotta a 1,25 mg.

Popolazione pediatrica

A causa dell’insufficienza di dati sulla sua sicurezza ed efficacia, l’uso di ramipril non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o a un qualsiasi altro ACE (Angiotensin Converting Enzyme = Enzima di Conversione dell’Angiotensina) inibitore (vedere ìl paragrafo 6.1)

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o dovuto a precedente angioedema

con ACE-inibitori o con AIIRA)

Trattamenti extracorporei che prevedono il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere ìl paragrafo 4.5)

Significativa stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale di un

singolo rene funzionante

Gravidanza al 2° e 3° trimestre (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.6).

Ramipril non deve essere usato nei pazienti con stati ipotensivi o emodinamicamente instabili.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Popolazioni speciali

Gravidanza:

gli ACE-inibitori come ramipril, o gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non devono essere iniziati durante la gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia con ACE-inibitori/AIIRA non sia considerato essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antipertensivi alternativi, che presentino un profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE- inibitori/AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere istituita una terapia alternativa (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.6).

o Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione

Pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato

I pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato sono a rischio di un calo pronunciato della pressione arteriosa e di deterioramento della funzionalità renale, a causa dell’ACE-inibizione, in particolare quando un ACE-inibitore o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o al primo aumento di dosaggio.

Deve essere prevista una significativa attivazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone e si rende quindi necessaria la supervisione medica, compreso il monitoraggio della pressione arteriosa, per esempio nei seguenti casi:

pazienti con grave ipertensione

pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata

pazienti con afflusso emodinamicamente rilevante del ventricolo sinistro o impedimenti di deflusso (per esempio stenosi della valvola aortica o mitralica)

pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con un secondo rene funzionale

pazienti nei quali esista o possa svilupparsi deplezione di liquidi o di sale (inclusi i pazienti in terapia con diuretici)

pazienti con cirrosi epatica e/o ascite

pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione.

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (nei pazienti con insufficienza cardiaca, tuttavia, tale azione correttiva deve essere attentamente valutata rispetto al rischio di sovraccarico volumetrico).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post IM (infarto miocardico)

Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta

La fase iniziale del trattamento richiede una speciale supervisione medica.

Pazienti anziani

Vedere il paragrafo 4.2.

Chirurgia

Si raccomanda se possibile di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale deve essere determinata prima e durante il trattamento e il dosaggio deve essere aggiustato, soprattutto nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si rende necessario un monitoraggio particolarmente attento (vedere ìl paragrafo 4.2). Esiste il rischio di compromissione della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo un trapianto di rene.

Angioedema

Nei pazienti trattati con ACE-inibitori, compreso ramipril, è stato riportato angioedema (vedere ìl paragrafo 4.8).

In caso di angioedema, ramipril deve essere interrotto.

Deve essere istituita immediatamente una terapia d’emergenza. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12/24 ore e dimesso dopo la completa risoluzione dei sintomi.

Nei pazienti trattati con ACE-inibitori, compreso ramipril, è stato riportato angioedema intestinale (vedere ìl paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

Reazioni anafilattiche in corso di desensibilizzazione

La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni aumentano in corso di terapia con gli ACE-inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea di ramipril.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, compreso ramipril, è stata osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono quelli affetti da insufficienza renale, gli anziani (>70 anni), quelli affetti da diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio, oppure ancora quelli affetti da disturbi quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, si raccomanda il regolare monitoraggio del potassio plasmatico (vedere ìl paragrafo 4.5).

Neutropenia/agranulocitosi

Sono state raramente osservate neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata riportata anche depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare la conta dei globuli bianchi, per consentire la diagnosi di un’eventuale leucopenia. Nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, in quelli con concomitanti malattie del collagene (per esempio lupus eritematoso o sclerodermia) e in tutti quelli trattati con altri medicinali che possono causare alterazioni del quadro ematico, si consiglia un monitoraggio più frequente (vedere ì paragrafì 4.5 e 4.8).

Differenze etniche

Gli ACE-inibitori possono provocare un’incidenza più elevata di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera.

Come nel caso di altri ACE-inibitori, ramipril potrebbe essere meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non neri, forse a causa di una maggiore prevalenza di ipertensione con basso livello di renina nella popolazione ipertesa di pelle nera.

Tosse

Con l’uso di ACE-inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva e persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Combinazioni controindicate

Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso

(per esempio membrane in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa di un aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere ìl paragrafo 4.3). Se tale trattamento è necessario, si deve prendere in considerazione l’impiego di un diverso tipo di membrana dialitica o di una diversa classe di agenti antipertensivi.

Precauzioni per l’uso

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello di potassio nel plasma (compresi gli antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): potrebbe insorgere iperkaliemia; si richiede pertanto un attento monitoraggio del potassio sierico.

Farmaci antipertensivi (per esempio diuretici) e altre sostanze che potrebbero ridurre la pressione arteriosa (per esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione eccessiva di alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): è da prevedersi un potenziamento del rischio di ipotensione (vedere ìl paragrafo 4.2 per ì dìuretìcì).

Vasopressori simpaticomimetici e altre sostanze (per esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che potrebbero ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione sanguigna.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che potrebbero alterare la conta plasmatica: maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere ìl paragrafo 4.4).

Sali di litio: l’escrezione di litio potrebbe essere ridotta dagli ACE-inibitori e pertanto potrebbe aumentare la tossicità da litio. I livello di litio devono essere monitorati.

Antidiabetici, compresa l’insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico: è da prevedersi una riduzione dell’effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre il trattamento concomitante di ACE-inibitori e FANS potrebbe provocare un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e un aumento della kaliemia.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Ramipril non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.3).

Le prove epidemiologiche relative al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive,

tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che il proseguimento della terapia con gli ACE-inibitori non sia considerato essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antipertensivi alternativi, che presentino un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli ACE- inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere istituita una terapia alternativa.

L’esposizione alla terapia con ACE-inibitori/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA) durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza è nota per indurre tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemiaedere anche il paragrafo 5.3, “Dati preclinici di sicurezza”). In caso di esposizione agli ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere anche ì paragrafì 4.3 e 4.4).

Poiché non sono disponibili sufficienti informazioni relative all’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere ìl paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato e sono da preferirsi trattamenti alternativi con profili di sicurezza durante l’allattamento migliori e consolidati, in particolare durante l’allattamento di un neonato o di un bambino nato prematuro.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Alcuni effetti avversi (per esempio i sintomi di una riduzione della pressione arteriosa, come i capogiri) potrebbero compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e di reagire e, pertanto, rappresentare un rischio nelle situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio la guida di un veicolo o l’uso di un macchinario). Questo può accadere in particolare all’inizio del trattamento, oppure quando si passa ad una terapia con altri preparati. Dopo la prima dose o i successivi aumenti del dosaggio è consigliabile evitare di guidare o utilizzare macchinari per diverse ore.

04.8 Effetti indesiderati

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Il profilo di sicurezza di ramipril comprende tosse secca persistente e reazioni dovute a ipotensione. Le reazioni avverse gravi includono angioedema, iperkaliemia, compromissione della funzionalità renale o epatica, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza delle reazioni avverse viene definita in base alla seguente convenzione:

molto comune (≥1/10); comune(da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione organo/sistemica Comune Non comune Raro Molto raro Non nota
Patologie cardiache Ischemia miocardica, compresi angina pectoris o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico
Patologie del sistema emolinfopoietico EosinofiliaDiminuzione della conta dei globuli bianchi (comprese neutropenia o agranulocitosi), diminuzione della conta dei globuli rossi, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione della conta delle piastrineInsufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica
Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiriVertigini, parestesia, ageusia, disgeusiaTremore, disturbi dell’equilibrioIschemia cerebrale, compresi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, compromissione delle capacità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia
Patologie dell’occhio Disturbi della vista, compreso offuscamento della vistaCongiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Compromissione dell’udito, tinnito
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse solleticante non produttiva, bronchite, sinusite, dispneaBroncospasmo, compreso peggioramento dell’asma, congestione nasale
Patologie gastrointestinali Infiammazione gastrointestinale, disturbi digestivi, malessere addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomitoPancreatite (con gli ACE-inibitori sono stati segnalati molto eccezionalmente casi con esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema dell’intestino tenue, dolore nella parte superiore dell’addome compresa gastrite, costipazione, secchezza delle fauciGlossiteStomatite aftosa
Patologie renali e urinarie Compromissione della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urina, peggioramento di una proteinuria preesistente, aumento dei livelli di urea nel sangue, aumento dei livelli di creatinina nel sangue
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, in particolare maculopapulareAngioedema; molto eccezionalmente l’ostruzione delle vie aeree,dovuta ad angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosiDermatite esfoliativa, orticaria, onicolisiReazioni di fotosensibilitàNecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgiaArtralgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dei livelli di potassio nel sangueAnoressia, diminuzione dell’appetitoDiminuzione dei livelli di sodio nel sangue
Patologie vascolari Ipotensione, diminuzione della pressione sanguigna ortostatica, sincopeRossoreStenosi vascolare, ipoperfusione, vasculiteFenomeno di Raynaud
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico, affaticamentoPiressiaAstenia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo
Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugataIttero colestatico, danno epatocellulareInsufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (gli esiti fatali si sono verificati in casi molto eccezionali).
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libidoGinecomastia
Disturbi psichiatrici Umore depresso, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, compresa sonnolenzaStato confusionaleDisturbi dell’attenzione

04.9 Sovradosaggio

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I sintomi associati al sovradosaggio con ACE-inibitori possono includere eccessiva vasodilatazione periferica (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono la disintossicazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti) e i provvedimenti atti a ripristinare la stabilità emodinamica, compresa la somministrazione di agonisti adrenergici alfa 1 o di angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, viene scarsamente rimosso dalla circolazione generale mediante emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori. Codice ATC: C09AA05.

Meccanismo d’azione

Ramiprilato, il metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina; chinasi II). Nel plasma e nei tessuti questo enzima catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza attiva vasocostrittrice angiotensina II, così come la decomposizione del vasodilatatore attivo bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della decomposizione di bradichinina producono vasodilatazione.

Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, ramiprilato provoca una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta media alla monoterapia con ACE- inibitori è stata inferiore nei pazienti ipertesi di razza nera (afro-caraibici, in genere una popolazione di ipertesi già caratterizzata da bassi livelli di renina) rispetto ai pazienti non di razza nera.

Effetti farmacodinamici

Proprietà antipertensive

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. In generale non si verificano marcati cambiamenti nel flusso plasmatico renale e nella velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione sanguigna in posizione supina ed eretta, senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti l’insorgenza dell’effetto antipertensivo di una singola dose diventa evidente da una a due ore dopo la somministrazione orale. L’effetto di picco di una singola dose viene di solito ha raggiunto da 3 a 6 ore dopo la somministrazione orale. L’effetto antipertensivo di una singola dose dura in genere 24 ore.

Il massimo effetto antipertensivo di un trattamento continuato con ramipril diventa in genere evidente dopo 3/4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo viene mantenuto nel corso di una terapia a lungo termine della durata di 2 anni.

L’interruzione improvvisa di ramipril non produce un rapido ed eccessivo aumento di rimbalzo della pressione arteriosa.

Insufficienza cardiaca

In aggiunta alla terapia convenzionale con diuretici e, opzionalmente,con glicosidi cardiaci, ramipril ha dimostrato di essere efficace nei pazienti con classi funzionali II-IV della New York Heart Association. Il farmaco ha avuto effetti positivi sull’emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e sinistro, riduzione della resistenza vascolare periferica totale, aumento della portata cardiaca e miglioramento dell’indice cardiaco). Il medicinale ha anche ridotto l’attivazione neuroendocrina.

Efficacia e sicurezza clinica

Nefroprotezione

Lo studio MICRO-HOPE, un sottostudio predefinito dello studio HOPE, ha esaminato l’effetto dell’aggiunta di ramipril 10 mg al regime medico vigente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età almeno ≥55 anni (senza limiti superiori), con una maggioranza di diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare), normotesi o ipertesi.

L’analisi primaria ha mostrato che 117 (6,5%) partecipanti trattati con ramipril e 149 (8,4%) trattati con placebo hanno sviluppato nefropatia manifesta, il che corrisponde a una RRR del 24%, 95% CI [3-40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, controllato con placebo, è stato condotto allo scopo di valutare l’effetto del trattamento con ramipril sul tasso di riduzione della velocitàdi filtrazione glomerulare (GFR) in 352 pazienti normotesi o ipertesi (18-70 anni di età) affetti da proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine >1 e <3 g/24 h) o grave (≥3 g/24 h) causata da nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate prospettivamente.

L’analisi principale dei pazienti con proteinuria più grave (strato disgregato prematuramente a causa dei benefici nel gruppo ramipril) ha dimostrato che il tasso medio di riduzione mensile di GFR è stato inferiore con ramipril rispetto al placebo;

-0,54 (0,66) vs -0,88 (1,03 ) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra gruppi è stata quindi pari allo 0,34 [0,03-0,65] al mese e a circa 4 ml/min/anno; il 23,1% dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l’endpoint secondario combinato di raddoppio della concentrazione sierica di creatinina al basale e/o la malattia renale in fase terminale (ESRDecessità di dialisi o di trapianto renale) vs il 45,5% nel gruppo placebo (p = 0,02).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto

Lo studio AIRE ha incluso oltre 2000 pazienti con segni clinici transitori/persistenti di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico documentato. Il trattamento con ramipril è stato iniziato da 3 a 10 giorni dopo l’infarto miocardico acuto. Lo studio ha mostrato che, dopo un follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nei pazienti trattati con ramipril è stata del 16,9% e nei pazienti trattati con placebo è stata del 22,6%. Questo corrisponde a una riduzione assoluta di mortalità del 5,7% e a una riduzione del rischio relativo del 27% (95% CI [11-40%]).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Farmacocinetica e metabolismo

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: le concentrazioni plasmatiche di picco di ramipril vengono raggiunte

entro un’ora. Sulla base della quantità di farmaco rinvenuta nelle urine, il tasso di assorbimento è almeno del 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato in seguito a somministrazione orale di 2,5 mg e di 5 mg di ramipril è del 45%.

Le concentrazioni plasmatiche di picco di ramiprilato, l’unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state di ramiprilato dopo un regime di somministrazione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno vengono raggiunte approssimativamente il quarto giorno di trattamento.

Distribuzione

Il legame alle proteine sieriche di ramipril è di circa il 73% e quello di ramiprilato circa il 56%.

Metabolismo

Ramipril viene quasi completamente metabolizzato in ramiprilato, e nell’estere dichetopiperazinico, nell’acido dichetopiperazinico e nei glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione

L’escrezione dei metaboliti avviene in prevalenza per via renale.

Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato declinano secondo un andamento polifasico. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e alla lenta dissociazione dall’enzima, ramiprilato mostra una prolungata fase di eliminazione terminale a concentrazioni plasmatiche molto basse.

In seguito a somministrazione multipla di ramipril una volta al giorno, l’emivita effettiva delle concentrazioni di ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi 5-10 mg e più elevata per i dosaggi inferiori, 1,25-2,5 mg. Questa differenza è correlata alla capacità saturabile dell’enzima di legarsi a ramiprilato.

Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello di ramipril e del suo metabolita nel latte materno non rilevabile. L’effetto di dosi multiple non è tuttavia noto.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere ìl paragrafo 4.2)

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale l’escrezione renale di ramiprilato è ridotta e la clearance renale di ramiprilato è proporzionalmente correlata alla clearance della creatinina. Questo si traduce in elevate concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che diminuiscono più lentamente rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere ìl paragrafo 4.2)

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il metabolismo di ramipril in ramiprilato è stato ritardato, a causa della diminuita attività delle esterasi epatiche, e in questi pazienti i livelli plasmatici di ramipril sono aumentati. In questi pazienti tuttavia le concentrazioni di picco di ramiprilato non sono diverse da quelle osservate nei soggetti con funzionalità epatica normale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

È stato rilevato che la somministrazione orale di ramipril nei roditori e nei cani è priva di tossicità acuta. Sono stati condotti studi sulla somministrazione orale cronica su ratti, cani e scimmie. Nelle tre specie sono state riscontrate indicazioni di alterazioni degli elettroliti plasmatici e variazioni del quadro ematico. Come espressione dell’attività farmacodinamica di ramipril, a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg/die nel cane e nella scimmia è stato osservato un pronunciato ingrandimento dell’apparato juxtaglomerulare. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato rispettivamente dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg/die, senza alcun effetto nocivo.

Studi di tossicologia riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato alcuna proprietà teratogena.

La fertilità non è stata compromessa né nei maschi né nelle femmine di ratto.

La somministrazione di ramipril a ratti femmine durante il periodo fetale e l’allattamento ha prodotto un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole a dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o superiori.

Esaurienti prove cliniche di mutagenicità, effettuate utilizzando diversi sistemi di analisi, non hanno fornito alcuna indicazione che ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, silicio diossido precipitato, glicina cloridrato e glicerolo dibeenato.

Ramipril 2,5 mg contiene inoltre ferro ossido giallo (E172) e Ramipril 5 mg ossido di ferro ossido rosso (E172) come colorante.

06.2 Incompatibilità

Indice

Non sono note incompatibilità.

06.3 Periodo di validità

Indice

Strips Alluminio/Alluminio: 3 anni Blister Alluminio/Alluminio: 2 anni.

Contenitore PP con chiusura in HDPE: 2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Strips di alluminio/alluminio Blister di alluminio/alluminio

Contenitore in PP con chiusura in HDPE.

Confezioni in strips di Al/Al e in blister di Al/Al: 14, 28, 56 e 98 compresse Confezioni in contenitore in PP con chiusura in HDPE: 20, 28, 30, 50, 100, 250

compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz SpA

Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA) Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Confezione

2,5 mg compresse 28 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625023/M

Confezione

2,5 mg compresse 20 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625086/M

Confezione

2,5 mg compresse 28 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625098/M

Confezione

2,5 mg compresse 30 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625100/M

Confezione

2,5 mg compresse 50 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625112/M

Confezione

2,5 mg compresse 100 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625124/M

Confezione

2,5 mg compresse 250 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625136/M

Confezione

5 mg compresse 28 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625151/M

Confezione

5 mg compresse 20 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625213/M

Confezione

5 mg compresse 28 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625225/M

Confezione

5 mg compresse 30 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625237/M

Confezione

5 mg compresse 50 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625249/M

Confezione

5 mg compresse 100 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625252/M

Confezione

5 mg compresse 250 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625264/M

Confezione

10 mg compresse 28 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625288/M

Confezione

10 mg compresse 20 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625340/M

Confezione

10 mg compresse 28 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625353/M

Confezione

10 mg compresse 30 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625365/M

Confezione

10 mg compresse 50 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625377/M

Confezione

10 mg compresse 100 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625389/M

Confezione

10 mg compresse 250 compresse in contenitore PP

AIC n. 037625391/M

Confezione

2,5 mg compresse 56 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625403/M

Confezione

2,5 mg compresse 98 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625415/M

Confezione

5 mg compresse 56 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625427/M

Confezione

5 mg compresse 98 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625439/M

Confezione

10 mg compresse 56 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625441/M

Confezione

10 mg compresse 98 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625454/M

Confezione

2,5 mg compresse 14 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625466/M

Confezione

5 mg compresse 14 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625478/M

Confezione

10 mg compresse 14 compresse in strip AL/AL

AIC n. 037625480/M

Confezione

2,5 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625492/M

Confezione

2,5 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625504/M

Confezione

2,5 mg compresse 56 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625516/M

Confezione

2,5 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625528/M

Confezione

5 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625530/M

Confezione

5 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625542/M

Confezione

5 mg compresse 56 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625555/M

Confezione

5 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625567/M

Confezione

10 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625579/M

Confezione

10 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625581/M

Confezione

10 mg compresse 56 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625593/M

Confezione

10 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL

AIC n. 037625605/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

31/12/2007

10.0 Data di revisione del testo

Indice

01/11/2007

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Ramipril sandoz – 28 Cpr 2,5 mg Bl (Ramipril)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C09AA05 AIC: 037625504 Prezzo: 2,74 Ditta: Sandoz Spa


Ramipril sandoz – 14 Cpr 5 mg Blis (Ramipril)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C09AA05 AIC: 037625530 Prezzo: 2,2 Ditta: Sandoz Spa


Ramipril sandoz – 28 Cpr 10 mg Bli (Ramipril)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C09AA05 AIC: 037625581 Prezzo: 5,79 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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