Ramipril Id Te: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ramipril Id Te

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ramipril Id Te: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ramipril Id Te: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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RAMIPRIL/IDROCLOROTIAZIDE TEVA

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ramipril/Idroclorotiazide 2,5/12,5 mg compresse

Ciascuna compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ramipril/Idroclorotiazide 5/25 mg compresse

Ciascuna compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti:

Ramipril/Idroclorotiazide 2,5/12,5 mg compresse

Lattosio monoidrato 25 mg/compressa.

Ramipril/Idroclorotiazide 5/25 mg compresse

Lattosio monoidrato 50 mg/compressa.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Ramipril/Idroclorotiazide 2,5/12,5 mg compresse:

compressa bianca, modificata a forma di capsula. Incisa con una linea su entrambe le facce; una faccia reca incise le cifre "2,5" e "12,5" una su ciascun lato della linea.

La compressa può essere divisa in due parti uguali.

Ramipril/Idroclorotiazide 5/25 mg compresse:

compressa bianca, modificata a forma di capsula. Incisa con una linea su entrambe le facce; una faccia reca incise le cifre "5" e "25" una su ciascun lato della linea.

La compressa può essere divisa in due parti uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione.

Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con ramipril da solo o idroclorotiazide da sola.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Uso orale.

Si raccomanda che Ramipril/Idroclorotiazide Teva venga assunto una volta al giomo alla stessa ora, solitamente al mattino.

Ramipril/Idroclorotiazide Teva può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere il paragrafo 5.2).

Ramipril/Idroclorotiazide Teva deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato.

Adulti

La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere il paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa.

La somministrazione della associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è solitamente raccomandata dopo titolazione del dosaggio con uno dei componenti singoli.

Ramipril/Idroclorotiazide Teva deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giomo.

Popolazioni particolari

Pazienti trattati con diuretici

Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può verificare

ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento con Ramipril/Idroclorotiazide Teva.

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Ramipril/Idroclorotiazide Teva è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina <30ml/min) (vedere il paragrafo 4.3).

Pazienti con insufficienza renale possono richiedere dosi ridotte di Ramipril/Idroclorotiazide Teva. Pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della associazione fissa di ramipiril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giomo.

Pazienti con ridotta funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, il trattamento con Ramipril/Idroclorotiazide Teva deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ramipril/Idroclorotiazide Teva è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere il paragrafo 4.3).

Pazienti anziani

La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati.

Pazienti pediatrici

Non è raccomandato l’uso di Ramipril/Idroclorotiazide Teva in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età in mancanza di dati sufficienti di sicurezza ed efficacia.

04.3 Controindicazioni

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– Ipersensibilità al principio attivo, ad altri ACE-inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere il paragrafo 6.1).

– Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE-inibitori o AIIRA).

– Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere il paragrafo 4.5).

– Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6).

– Allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

– Grave insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non in trattamento dialitico.

– Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che potrebbero peggiorare in seguito al trattamento con Ramipril/Idroclorotiazide Teva (vedere il paragrafo 4.4).

– Grave insufficienza epatica, encefalopatia epatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Popolazioni particolari

Gravidanza

La terapia con ACE-inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione

Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE-inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in:

– pazienti con ipertensione grave;

– pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;

– pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);

– pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante;

– pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici);

– pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;

– durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.

In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).

Chirurgia

Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giomo prima dell’intervento chirurgico.

Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta

La fase iniziale del trattamento richiede un’attenta supervisione medica.

Iperaldosteronismo primario

L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.

• Pazienti anziani

Vedere il paragrafo 4.2.

• Pazienti con patologia epatica

Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia epatica.

• Monitoraggio della funzione renale

La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere il paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.

• Compromissione della funzionalità renale

In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono precipitare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia diuretica (vedere il paragrafo 4.3).

• Sbilancio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica).

Benché con l’uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere il paragrafo 4.5). La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione.

Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. E’ stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesemia.

• Iperkaliemia

Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori incluso Ramipril/Idroclorotiazide Teva. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età >70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio o condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.

Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.5).

• Encefalopatia epatica

In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

• Ipercalcemia

Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con i test per la funzionalità paratiroidea.

• Angioedema

Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE-inibitori incluso il ramipril (vedere il paragrafo 4.8).

In caso di angioedema, Ramipril/Idroclorotiazide Teva deve essere interrotto.

Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia.

Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori, incluso Ramipril/Idroclorotiazide Teva, è stato riportato angioedema intestinale (vedere il paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

• Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti

La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE-inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril/Idroclorotiazide Teva.

• Neutropenia/agranulocitosi

Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo.

Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia.

Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con

compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere i paragrafi 4.5 e 4.8).

• Differenze etniche

Gli ACE-inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Come altri ACE-inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione con basso livello di renina.

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, un sulfonamide, può causare una reazione idiosincrasica che porta ad una miopia transitoria acuta e a un glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un notevole calo dell’acuità visiva o dolore oculare che solitamente si manifesta entro alcune ore o settimane dall’inizio della terapia con idroclorotiazide. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso, se non curato, può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata della terapia con idroclorotiazide.

Se l’ipertensione intraoculare persiste, può essere necessario prendere in considerazione il trattamento medico di urgenza o l’intervento chirurgico. I fattori che espongono al rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere un’anamnesi positiva per allergia alle penicilline o ai sulfonamidi.

• Atleti

Idroclorotiazide può determinare positività ai test anti-doping.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidi.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare una gotta conclamata.

• Tosse

Con l’uso degli ACE-inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE-inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Altri

Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale. E’ stata segnalata la possibilità di esacerbazione del lupus eritematoso sistemico.

Ramipril/Idroclorotiazide Teva contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Associazioni controindicate

Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere il paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.

Precauzioni per l’uso

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio.

Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere il paragrafo 4.2 per i diuretici).

Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere il paragrafo 4.4).

Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già incrementato della tossicità del litio con gli ACE-inibitori. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio non è pertanto raccomandata.

Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della co-somministrazione si raccomanda un controllo della glicemia particolarmente stretto.

Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Ramipril/Idroclorotiazide Teva. Inoltre, una terapia concomitante con ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia.

Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide.

Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquerizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentato rischio di ipokaliemia.

Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (es. ipokaliemia, ipomagnesemia).

Metildopa: possibile emolisi.

Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali.

Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari.

Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: si può prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto si richiede uno stretto monitoraggio del calcio sierico.

Carbamazepina: rischio di iponatremia dovuto agli effetti additivi con idroclorotiazide.

Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi è il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare con l’uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati.

Penicillina: idroclorotiazide è escreta nel tubulo distale, e riduce l’escrezione di penicillina.

Chinino: idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinino.

Vildagliptin: un’aumentata incidenza di angioedema è stata riportata in pazienti che assumevano un inibitore dell’enzima che converte l’angiotensina e vildagliptin. La maggior parte degli eventi è stata di moderata severità e si è risolta nel corso del trattamento con vildagliptin.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso di Ramipril/Idroclorotiazide Teva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.3).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide, in caso di prolungata esposizione durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto placentare e rischio di ritardo di crescita. Inoltre, rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati sono stati riportati in caso di esposizione vicino al termine della gravidanza. Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso ematicoutero placentare.

Allattamento

Ramipril/Idroclorotiazide Teva è controindicato durante l’allattamento al seno.

Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno ed è probabile che dosi terapeutiche somministrate a donne che allattano possano produrre effetti sul bambino. Non sono disponibili informazioni sufficienti riguardo l’uso di ramipril durante l’allattamento al seno per cui sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza, specialmente quando si allattano neonati o prematuri.

Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno. I diuretici tiazidici durante l’allattamento al seno possono diminuire o inibire completamente la produzione di latte.

Si potrebbero verificare ipersensibilità ai derivati della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa delle possibili gravi reazioni nei neonati dovute a ramipril e idroclorotiazide, tenuto conto dell’importanza della terapia per la madre, è necessario valutare se continuare l’allattamento o interrompere la terapia.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).

Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

04.8 Effetti indesiderati

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Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione:

molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organiComuniNon comuniMolto rariNon nota
Patologie cardiacheIschemia miocardica quale angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico.Infarto del miocardio
Patologie del sistema emolinfopoieticoDiminuzione del numero di globuli bianchi, diminuzione del numero di globuli rossi, diminuzione della concentrazione di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine.Depressione del midollo osseo, neutropenia con agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia. Emoconcentrazione nel contesto della deplezione di fluidi.
Patologie del sistema nervosoCefalea, capogiriVertigini, parestesia, tremore, disordini dell’equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia.Ischemia cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, parosmia.
Patologie dell’occhioDisturbi della vista inclusa visione offuscata, congiuntivite.Xantopsia, lacrimazione dovuta a idroclorotiazide, glaucoma acuto ad angolo chiuso dovuto a idroclorotiazide
Patologie dell’orecchio e del labirintoTinnito.Danni all’udito.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosse secca non produttiva, bronchite.Sinusite, dispnea, congestione nasale.Broncospasmo con aggravamento dell’asma. Alveolite allergica, edema polmonare non cariogeno dovuto a idroclorotiazide.
Patologie gastrointestinaliInfiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi. Gengivite dovuta a idroclorotiazide.Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta dell’addome, secchezza delle fauci.Pancreatite (con gli ACE-inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, epatici, angioedema del piccolo intestino. Scialoadenite dovuta a idroclorotiazide.
Patologie renali e urinarieDanno renale quale insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia.Peggioramento di proteinuria preesistente. Nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazide.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAngioedema: in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasi-forme, iperidrosi, rash, in particolare maculo-papulare, prurito, alopecia.Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilizzazione, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria. Lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia.Artralgia, spasmi muscolari. Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, tetania dovuta a idroclorotiazide.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneInadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, aumento dell’uricemia, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi nel sangue dovuti a idroclorotiazide.Anoressia, diminuzione dell’appetito. Diminuzione della kaliemia, sete dovuti a idroclorotiazide.Aumento della kaliemia dovuta a ramipril.Diminuzione della sodiemia. Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide.
Patologie vascolariIpotensione, ipotensione ortostatica, sincope, vampate.Trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite.
Patologie sistemiche e alterazioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamento, astenia.Dolore al petto, piressia.
Disturbi del sistema immunitarioReazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleo.
Patologie epatobiliariEpatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata. Calcoli della colecisti dovuti a idroclorotiazide.Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaImpotenza erettile transitoria.Diminuzione della libido, ginecomastia.
Disturbi psichiatriciUmore depresso, apatia, ansietà, nervosismo, disturbi del sonno inclusa sonnolenza.Stato confusionale, irrequietezza, disturbi dell’attenzione.

04.9 Sovradosaggio

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I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale, aritmia cardiaca, alterazioni della coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali, paresi e ileo paralitico.

In pazienti predisposti (ad esempio iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta.

I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa-1-adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ramipril e diuretici, codice ATC: C09BA05.

Meccanismo d’azione

Ramipril

Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.

Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE-inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è diminuita. Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, la modifica delle resistenze vascolari renali come pure una ridotta risposta a noradrenalina e angiotensina II.

Effetti farmacodinamici

Ramipril

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche.

Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.

L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane.

È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni.

L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.

Idroclorotiazide

Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco dell’effetto si verifica a circa 4 ore, mentre l’azione perdura per circa 6-12 ore.

L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo l’interruzione della terapia.

L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione, delle resistenze vascolari renali e dell’attività reninica plasmatica.

Somministrazione concomitante di ramipril-idroclorotiazide

Negli studi clinici, l’associazione ha portato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti somministrato da solo. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi diuretici. L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Farmacocinetica e Metabolismo

Ramipril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%.

Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giomo delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giomo di trattamento circa.

Distribuzione

Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.

Metabolismo

Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.

Eliminazione

L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.

Pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo 4.2)

L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale.

Pazienti con insufficienza epatica (vedere il paragrafo 4.2)

In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.

Idroclorotiazide

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide è assorbito dal tratto gastrointestinale.

Il picco delle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide è raggiunto entro 1,5-5 ore.

Distribuzione

Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è del 40%.

Metabolismo

Idroclorotiazide ha un metabolismo epatico trascurabile.

Eliminazione

Idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: fra il 50 e il 70% di una singola dose orale è eliminato entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è 5-6 ore.

Pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo 4.2)

L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.

Pazienti con insufficienza epatica (vedere il paragrafo 4.2)

In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non è modificata significativamente. La farmacocinetica di idroclorotiazide non è stata studiata in pazienti con scompenso cardiaco.

Ramipril e idroclorotiazide

La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non modifica la loro biodisponibilità.

Il prodotto di associazione può essere considerato bioequivalente ai prodotti contenenti i componenti singoli.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a 10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni nel bilancio degli elettroliti.

Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associazione poiché gli studi con i componenti singoli non hanno mostrato rischi.

Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che l’associazione è leggermente più tossica di ciascuno dei singoli componenti ma nessuno studio ha mostrato un effetto teratogeno dell’associazione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Crospovidone (E1202)

Cellulosa microcristallina

Sodio stearil fumarato

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/PCTFE/ Alluminio contenente 7, 10, 14, 20, 28, 50, 98, 100, 2×14, 300 (10 x 30) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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2,5 mg/12,5 mg compresse

7 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728019/M

10 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728021/M

14 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728033/M

20 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728045/M

28 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728058/M

50 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728060/M

98 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728072/M

100 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728084/M

2×14 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728096/M

300 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728108/M

5 mg/25 mg compresse

7 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728110/M

10 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728122/M

14 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728134/M

20 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728146/M

28 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728159/M

50 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728161/M

98 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728173/M

100 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728185/M

2×14 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728197/M

300 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728209/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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31 dicembre 2007

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Gennaio 2013

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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