Ramipril Id Act: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ramipril Id Act

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ramipril Id Act: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ramipril Id Act: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Ramipril Idroclorotiazide Actavis 2,5 mg/12,5 mg compresse Ramipril Idroclorotiazide Actavis 5 mg/25 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ramipril Idroclorotiazide Actavis 2,5 mg/12,5 mg

Ciascuna compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ramipril Idroclorotiazide Actavis 5 mg/25 mg

Ciascuna compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti:

Ciascuna compressa di Ramipril Idroclorotiazide Actavis 2,5 mg/12,5 mg contiene 64,5 mg di lattosio monoidrato.

Ciascuna compressa di Ramipril Idroclorotiazide Actavis 5 mg/25 mg contiene 129 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa

Ramipril Idroclorotiazide Actavis 2,5 mg/12,5 mg: Compresse piatte non rivestite, a forma di capsula, di colore da bianco a crema, 4 x 8 mm, con linea di divisione su di un lato e con impressa la dicitura “12,5” sull’altro lato.

La linea di divisione è fornita soltanto per agevolare la rottura e facilitare la deglutizione e non per dividere la compressa in dosi eguali.

Ramipril Idroclorotiazide Actavis 5 mg/25 mg: Compresse piatte non rivestite, a forma di capsula, di colore da bianco a crema, 5 x 10 mm, con linea di divisione su di un lato e su entrambi i bordi e con impressa la dicitura “25” sull’altro lato.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione.

Questa associazione a dose fissa è indicata in pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con ramipril da solo o idroclorotiazide da sola.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Uso orale.

Si raccomanda che Ramipril Idroclorotiazide Actavis venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino.

Ramipril Idroclorotiazide Actavis può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2).

Ramipril Idroclorotiazide Actavis deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato.

Adulti

La dose deve essere personalizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e del controllo della pressione arteriosa. La somministrazione dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è generalmente raccomandata dopo titolazione del dosaggio con uno dei componenti singoli.

Ramipril Idroclorotiazide Actavis deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.

Speciali popolazioni

Pazienti trattati con diuretici

Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché si può manifestare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose del diuretico o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento con Ramipril Idroclorotiazide Actavis.

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Ramipril Idroclorotiazide Actavis è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzione renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con compromissione della funzione renale possono richiedere dosi ridotte di Ramipril Idroclorotiazide Actavis. I pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide, dopo somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.

Pazienti con ridotta funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata il trattamento con Ramipril Idroclorotiazide Actavis deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ramipril Idroclorotiazide Actavis è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti anziani

La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere più graduale a causa della maggior probabilità di effetti indesiderati in particolare nei pazienti molto anziani e deboli.

Pazienti pediatrici

Non è raccomandato l’uso di Ramipril Idroclorotiazide Actavis in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età in mancanza di dati sufficienti di sicurezza ed efficacia.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad altri ACEinibitori (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Ramipril Idroclorotiazide Actavis (vedere paragrafo 6.1).

Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE- inibitori o un antagonista del recettore dell’angiotensina II, AIIRA).

Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici a carica negativa (vedere paragrafo 4.5).

Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi unilaterale dell’arteria renale in pazienti con singolo rene funzionante.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Grave compromissione della funzionalità renale, con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non dializzati.

Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che potrebbero peggiorare in seguito al trattamento con Ramipril Idroclorotiazide Actavis (vedere paragrafo 4.4).

Grave compromissione della funzionalità epatica, encefalopatia epatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Speciali popolazioni

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori, come ramipril o con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/antagonista del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Pazienti a particolare rischio di ipotensione 3

-Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel peggioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.

Deve essere prevista un’ attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone, ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in:

pazienti con grave ipertensione

pazienti con insufficienza cardiaca congestizia non compensata

pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi della valvola aortica o mitrale)

pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante

pazienti con presenza o a rischio di possibile sviluppo di deplezione idrica o salina (inclusi i pazienti in terapia con diuretici)

pazienti con cirrosi epatica e/o ascite

pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che determinano ipotensione.

In genere, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca, tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).

-Chirurgia

Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta

La fase iniziale del trattamento richiede una attenta supervisione medica.

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2 • Iperaldosteronismo primario

L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta per l’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene utilizzata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.

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2 • Pazienti anziani

Vedere paragrafo 4.2.

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2 • Pazienti con patologia epatica

Le alterazioni degli elettroliti dovuti alla terapia con diuretici, inclusa idroclorotiazide, possono causare encefalopatia epatica in pazienti con epatopatia.

Monitoraggio della funzione renale

La funzione renale deve essere monitorata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con funzione renale compromessa è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.

Compromissione della funzione renale

In pazienti con nefropatie, i diuretici tiazidici possono precipitare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3).

Squilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici a intervalli appropriati. I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Anche se con l’uso di diuretici tiazidici si può sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurne l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è più elevato nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). La prima valutazione dei livelli plasmatici di potassio deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio è necessaria una correzione.

Può verificarsi iponatriemia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio può essere asintomatica nella fase iniziale; è pertanto essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. È stato visto che i diuretici tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesiemia.

Iperkaliemia

Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso Ramipril Idroclorotiazide Actavis, . I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età > 70 anni, con diabete mellito non controllato, o quelli trattati contemporaneamente con sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che aumentano il livello plasmatico del potassio oppure i pazienti che presentano condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto necessario, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Encefalopatia epatica

In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti alla terapia con diuretici, inclusa idroclorotiazide, possono causare encefalopatia epatica. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di encefalopatia epatica.

Ipercalcemia

Idroclorotiazide stimola il riassorbimento di calcio a livello renale e può causare ipercalcemia. Può interferire con i risultati dei test della funzione paratiroidea.

Angioedema

Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8).

In caso di angioedema, Ramipril Idroclorotiazide Actavis deve essere interrotto.

Deve essere prontamente istituito un trattamento d’emergenza. I pazienti devono essere tenuti in osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi dopo la completa risoluzione dei sintomi.

In pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso Ramipril Idroclorotiazide Actavis, è stato riferito angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (associato o meno a nausea e vomito).

Reazioni anafilattiche in corso di desensibilizzazione

La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril Idroclorotiazide Actavis.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata anche depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per rilevare una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con funzione renale compromessa, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e nei pazienti trattati con altri medicinali che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Differenze etniche

Gli ACE-inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Come altri ACE inibitori, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Atleti

Idroclorotiazide può determinare positività ai test anti-doping.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere necessario correggere il dosaggio dell’insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può rendersi manifesto durante la terapia con tiazidici.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può manifestare iperuricemia o una gotta conclamata.

Tosse

In seguito alla somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente questa tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione del

trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di tosse.

Altro

Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione nei pazienti con o senza anamnesi di allergie o asma bronchiale. È stata segnalata la possibilità di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Lattosio

Contiene lattosio. Questo farmaco non deve essere assunto da pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Associazioni controindicate

Trattamenti extracorporei che implichino il contatto tra sangue e superfici con carica negativa, quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità mediante destrano solfato, per il rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è necessario effettuare trattamenti di questo tipo, si deve valutare la possibilità di utilizzare un diverso tipo di membrana da dialisi o una classe diversa di antipertensivo.

Precauzioni per l’uso

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli plasmatici di potassio (inclusi antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina):

può manifestarsi iperpotassiemia; è pertanto necessario uno stretto monitoraggio del potassio sierico.

Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) e altre sostanze che potrebbero ridurre la pressione arteriosa (ad. es. nitrati, antipertensivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve attendere un incremento del rischio di ipotensione (per i diuretici vedere paragrafo 4.2).

Simpaticomimetici vasopressori e altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: è raccomandato il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che potrebbero alterare la conta delle cellule ematiche: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e pertanto la tossicità da litio può risultare aumentata. I livelli sierici di litio devono essere monitorati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e potenziare il rischio già elevato di tossicità da litio associato agli ACE-inibitori. L’associazione ramipril e idroclorotiazide con il litio non è pertanto raccomandata.

Antidiabetici, inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare l’effetto dei farmaci antidiabetici. Nella fase iniziale della co-somministrazione è pertanto raccomandato un monitoraggio della glicemia particolarmente attento.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico: si deve attendere una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Ramipril Idroclorotiazide Actavis. Inoltre, il trattamento

concomitante con ACE-inibitori e FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale e un aumento della kaliemia.

Anticoagulanti orali: l’effetto anticoagulante può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide.

Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato), e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: rischio aumentato di ipopotassiemia.

Preparati a base di digitale, principi attivi che causano il prolungamento dell’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può risultare aumentata o il loro effetto antiaritmico ridotto in presenza di disordini degli elettroliti (p. es. ipopotassiemia, ipomagnesiemia).

Metildopa: possibile emolisi.

Colestiramina o altri scambiatori di ioni somministrati per via enterica: riduzione dell’assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno un’ora prima oppure dalle quattro alle sei ore dopo l’assunzione di questi medicinali.

Miorilassanti simili al curaro: possibile intensificazione e prolungamento dell’effetto miorilassante.

Sali di calcio e medicinali che aumentano i livelli di calcio plasmatico: si deve attendere un rialzo dei livelli di calcio sierico in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto si richiede uno stretto monitoraggio del calcio sierico.

Carbamazepina: rischio di iponatremia per l’effetto additivo di idroclorotiazide.

Mezzi di contrasto contenenti iodio: in caso di disidratazione indotta da diuretici, inclusa idroclorotiazide, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, soprattutto con l’utilizzo di alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

Penicillina: idroclorotiazide è escreta nei tubuli distali e riduce l’escrezione di penicillina.

Chinina : l’idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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L’uso di Ramipril Idroclorotiazide Actavis non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/antagonista del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche ìl paragrafo 5.3 “Datì preclìnìcì dì sìcurezza”).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia(vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4).

L’esposizione prolungata all’idroclorotiazide, durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare un’ischemia feto-placentare e rischio di ritardo nella crescita. Inoltre, sono stati segnalati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati in caso di esposizione vicino al termine della gravidanza . Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno utero placentare.

Allattamento

Ramipril Idroclorotiazide Actavis è controindicato durante l’allattamento al seno. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno ed è probabile che dosi terapeutiche somministrate a donne che allattano possano produrre effetti sul bambino. Non sono disponibili informazioni sufficienti riguardo l’uso di ramipril durante l’allattamento al seno per cui sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza, specialmente quando si allattano neonati o prematuri. Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno. I diuretici tiazidici durante l’allattamento al seno possono diminuire o inibire completamente la produzione di latte. Si potrebbero verificare ipersensibilità ai derivati della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa delle possibili gravi reazioni nei neonati dovute a ramipril e idroclorotiazide, tenuto conto dell’importanza della terapia per la madre, è necessario valutare se continuare l’allattamento o interrompere la terapia.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi di una riduzione della pressione arteriosa, quali capogiri) possono compromettere la capacità di concentrazione e reazione del paziente e costituire pertanto un rischio in situazioni in cui tali capacità siano di particolare importanza (per es. utilizzare un veicolo o un macchinario). Detti effetti sono più probabili all’inizio del trattamento o al passaggio da altre terapie farmacologiche. Dopo la prima dose o incrementi della dose non è consigliabile guidare o utilizzare veicoli per diverse ore.

04.8 Effetti indesiderati

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Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si manifestano in un quadro di ipotensione e/o deplezione idrica dovuta all’aumentata diuresi. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può determinare un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazione anafilattica, compromissione della funzione renale o epatica, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Comune Non comune Molto rara Non nota
Patologie del sistema emolinfopoieticoRiduzione del numero dei leucociti, riduzione del numero degli eritrociti, riduzione della concentrazione dell’emoglobina, anemia emolitica, riduzione del numero delle piastrine.Depressione del midollo neutropenia, con agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia Emoconcentrazione in un quadro di deplezione idrica dei fluidi
Disturbi del sistema immunitarioReazioni anafilattiche o anafilattoidi al ramipril o reazione anafilattica all’idroclorotiazide, aumento degli anticorpi anti-nucleo
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneInadeguato controllo del diabete mellito, riduzione della tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, aumento dell’acido urico ematico, peggioramento della gotta, aumento di colesterolo e/o trigliceridi ematici dovuto all’idroclorotiazideAnoressia, riduzione dell’appetito Riduzione del potassio ematico, sete dovuta all’idroclorotiazideAumento del potassio ematico dovuto al ramiprilRiduzione del sodio ematico Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta all’idroclorotiazide
Disturbi psichiatriciUmore depresso, apatia, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, inclusa sonnolenzaStato confusionale, irrequietezza, disturbo dell’attenzione
Patologie del sistema nervosoCefalea, capogiriVertigini, parestesia, tremori, disturbi dell’equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusiaIschemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, compromissione delle capacità psicomotorie, parosmia
Patologie dell’occhioDisturbi visivi, inclusa visione sfocata, congiuntiviteXantopsia, riduzione della lacrimazione dovuta all’idroclorotiazide
Patologie dell’orecchio e del labirintoTinnitoCompromissione dell’udito
Patologie cardiache Ischemia miocardica, inclusa angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema perifericoInfarto del miocardio
Patologie vascolariIpotensione, ipotensione ortostatica, sincope, vampateTrombosi in un quadro di grave deplezione idrica, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosse secca non produttiva, bronchiteSinusite, dispnea, congestione nasaleBroncospasmo, con peggioramento dell’asma Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovuto all’idroclorotiazide
Patologie gastrointestinaliInfiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, fastidio addominale, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi Gengivite dovuta all’idroclorotiazideVomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta dell’addome, secchezza della fauciPancreatite (casi con esiti letali sono stati eccezionalmente riportati con gli ACE-inibitori), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema dell’intestino tenue Siloadenite dovuta all’idroclorotiazide
Patologie epatobiliariEpatite colestatica o citolitica (con esito fatale in casi del tutto eccezionali), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata Colecisti calcolosa dovuta all’idroclorotiazideInsufficienza epatica acuta, ittero colestatico, lesione epatocellulare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAngioedema: in casi del tutto eccezionali l’ostruzione delle vie aeree dovuta ad angioedema può avere un esito fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi, rash, in particolare maculopapulare, prurito, alopeciaNecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazione di fotosensibilità, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria Lupus eritematoso sistemico dovuto all’idroclorotiazide
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgiaArtralgia, spasmi muscolari Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, tetania dovuto all’idroclorotiazide
Patologie renali e urinarieCompromissione della funzione renale, inclusi insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urina, aumento dell’urea ematica, aumento della creatinina ematicaPeggioramento di una proteinuria esistente Nefrite interstiziale dovuta all’idroclorotiazide
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaImpotenza erettile transitoriaRiduzione della libido, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamento, asteniaDolore toracico, piressia

04.9 Sovradosaggio

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I sintomi del sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere: vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, disturbo elettrolitico, insufficienza renale, aritmia cardiaca, compromissione della coscienza, inclusi coma, convulsioni cerebrali, paresi e ileo paralitico. In pazienti predisposti (p. es. con iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può determinare ritenzione urinaria acuta.

In questo caso il paziente deve essere attentamente monitorato e si deve istituire un trattamento sintomatico e di supporto. Tra le misure suggerite vi sono detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e misure volte a ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa-1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). La rimozione dal circolo generale di ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, mediante emodialisi è scarsa.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ramipril e diuretici; codice ATC: C09BA05

Meccanismo d’azione

Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è pienamente noto. L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e di cloruro nei tubuli distali. L’aumento dell’escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un’aumentata escrezione renale di urina (come risultato del legame osmotico dell’acqua). L’escrezione di potassio e magnesio aumenta, mentre l’escrezione di acido urico diminuisce. I possibili meccanismi dell’azione antipertensiva dell’idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, variazioni delle resistenze vascolari renali e riduzione della risposta alla noradrenalina e all’angiotensina II.

Effetti farmacodinamici

Ramipril

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente non si verificano modificazioni rilevanti del flusso plasmatico renale, né della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa supina e ortostatica, senza un rialzo compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.

L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni.

La sospensione brusca di ramipril non determina un effetto rebound rapido o eccessivo sulla pressione arteriosa.

Idroclorotiazide

Con l’idroclorotiazide l’insorgenza della diuresi si manifesta nell’arco di 2 ore e l’effetto massimo è rilevabile dopo circa 4 ore, mentre l’azione persiste per circa 6-12 ore.

L’insorgenza dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo la sospensione della terapia.

L’effetto di riduzione della pressione arteriosa si associa a lievi incrementi della frazione di filtrazione, della resistenza renovascolare e dell’attività della renina plasmatica.

Somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide

Negli studi clinici, l’associazione ha determinato riduzioni più marcate della pressione arteriosa rispetto ai due prodotti somministrati in monoterapia. Presumibilmente mediante il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con idroclorotiazide, tende ad annullare la perdita di potassio associata a questi diuretici. L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico determina un effetto sinergico e attenua il rischio di ipokaliemia associato all’uso del solo diuretico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Farmacocinetica e metabolismo

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il ramipril viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’entità dell’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è del 45%.

Le concentrazioni plasmatiche di picco di ramiprilato, l’unico metabolita attivo del ramipril, sono raggiunte entro 2-4 ore dall’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di ramiprilato dopo singola somministrazione giornaliera delle dosi abituali sono raggiunte approssimativamente entro il quarto giorno di trattamento.

Distribuzione

Il legame di ramipril con le proteine sieriche è del 73% circa, e il legame del ramiprilato è del 56% circa.

Metabolismo

Ramipril è pressoché completamente metabolizzato in ramiprilato e nell’estere dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina, e a glucoronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione

L’escrezione dei metaboliti avviene principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche di ramipril si riducono in modo polifasico. A causa del suo potente legame saturabile con l’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una prolungata fase di eliminazione a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione ripetuta di singole dosi giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni di ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi 5-10 mg e più prolungata per le dosi 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato.

Allattamento

Una singola dose orale di ramipril produce un livello non rilevabile di ramipril e del suo metabolita nel latte materno. Tuttavia non è noto leffetto delle somministrazioni di dosi multiple.

Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2)

L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con compromissione renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina elevate concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale.

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2)

In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti non sono tuttavia differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.

Idroclorotiazide

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il 70% della dose di idroclorotiazide viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide è raggiunto entro 1,5- 5 ore.

Distribuzione

La percentuale di legame proteico dell’idroclorotiazide è del 40%.

Metabolismo

L’idroclorotiazide subisce un metabolismo epatico trascurabile.

Eliminazione

L’idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (> 95%) in forma immodificata attraverso i reni; tra il 50 e il 70% di una singola dose orale è eliminato entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è di 5-6 ore.

Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2)

L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con compromissione renale e la clearance renale dell’idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina elevate concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide, che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2)

Nei pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica dell’idroclorotiazide non è risultata significativamente alterata. La farmacocinetica dell’idroclorotiazide nei pazienti con insufficienza cardiaca non è stata studiata.

Ramipril e idroclorotiazide

La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non influisce sulla biodisponibilità dei due agenti. Il prodotto dell’associazione può essere ritenuto bioequivalente ai prodotti contenenti i singoli componenti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nel ratto e nel topo l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a

10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di dosi ripetute condotti nel ratto e nella scimmia hanno rivelato solo alterazioni dell’equilibrio degli elettroliti.

Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associazione, poiché gli studi condotti sui singoli componenti non hanno evidenziato alcun rischio.

Gli studi sulla riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio hanno rivelato che l’associazione è un po’ più tossica rispetto ai singoli componenti, ma nessuno degli studi ha rivelato un effetto teratogeno dell’associazione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Amido di mais, parzialmente pregelatinizzato Sodio stearilfumarato

Sodio bicarbonato Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (alluminio/alluminio).

Contenitore per compresse (PP; securitainer) con essiccante e chiusura in plastica (LDPE).

Confezioni:

Blister: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 e 100 compresse.

Contenitori per compresse: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Actavis Group PTC ehf.- Reykjavíkurvegi 76-78, IS-220 Hafnarfjörður (Islanda)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Ramipril Idroclorotiazide Actavis 2,5 mg/ 12,5 mg – 14 compresse in blister OPA-AL-PVC/AL – AIC n. 038087021/M

Ramipril Idroclorotiazide Actavis 5 mg/ 25 mg – 14 compresse in blister OPA-AL-PVC/AL – AIC n. 038087209/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Determinazione n. 700 del 18/12/2007 âE. G.U. n. 302 del 31/12/2007

10.0 Data di revisione del testo

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Luglio 2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Ramipril id act – 14 Cpr 2,5+12,5 (Ramipril+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09BA05 AIC: 038087021 Prezzo: 1,74 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


Ramipril id act – 14 Cpr 5 mg+25 mg (Ramipril+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09BA05 AIC: 038087209 Prezzo: 2,38 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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