Ramipril Abc: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ramipril Abc

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ramipril Abc: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ramipril Abc: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Ramipril ABC 2,5 mg compresse

Ramipril ABC 5 mg compresse

Ramipril ABC 10 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ramipril ABC 2,5 mg compresse

Una compressa contiene:

principio attivo: ramipril 2,5 mg.

Ramipril ABC 5 mg compresse

Una compressa contiene: principio attivo ramipril 5 mg.

Ramipril ABC 10 mg compresse

Una compressa contiene: principio attivo: ramipril 10 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse. La compressa può essere divisa in due metà uguali

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione

Prevenzione cardiovascolare: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con:

Patologie cardiovascolari aterotrombotiche conclamate (pregresse

patologie coronariche o ictus, o patologie vascolari periferiche) o

Diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1)

Trattamento delle patologie renali:

Nefropatia glomerulare diabetica incipiente, definita dalla presenza di microalbuminuria

Nefropatia glomerulare diabetica conclamata, definita da

macroproteinuria in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1)

Nefropatia glomerulare non diabetica conclamata definita da

macroproteinuria ≥ 3 g/die (vedere paragrafo 5.1)

Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità dopo la fase acuta dell’infarto miocardico in pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca quando iniziato dopo 48 ore dall’insorgenza dell’infarto miocardico acuto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Uso orale.

Si raccomanda che Ramipril ABC venga assunto ogni giorno alla stessa ora.

Ramipril ABC può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2)

Ramipril ABC deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato.

Adulti

Pazienti in trattamento con un diuretico

Dopo l’inizio del trattamento con Ramipril ABC si può verificare ipotensione; questa è più probabile in pazienti trattati contemporaneamente con un diuretico. Per questi pazienti è raccomandata quindi cautela in quanto possono presentare deplezione di volume plasmatico e/o di sali.

Il diuretico dovrebbe essere sospeso, se possibile, 2 o 3 giorni prima dell’inizio della terapia con Ramipril ABC (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti ipertesi nei quali il diuretico non è stato sospeso la terapia con Ramipril ABC deve essere iniziata con la dose 1,25 mg. Si devono monitorare la funzione renale e il potassio sierico. Il dosaggio successivo di Ramipril ABC deve essere aggiustato in base al valore di pressione arteriosa che si vuole raggiungere.

Ipertensione

La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa.

Ramipril ABC può essere usato in monoterapia o in combinazione con altre classi di farmaci antipertensivi (vedere paragrafì 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Dose iniziale

Il trattamento con Ramipril ABC deve essere iniziato gradualmente, con una dose iniziale raccomandata di 2,5 mg al giorno.

Pazienti con una iperattivazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone possono presentare un calo eccessivo della pressione arteriosa dopo l’assunzione della dose iniziale. Per questi pazienti si

raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg, e che l’inizio del trattamento avvenga sotto il controllo del medico (vedere paragrafo 4.4).

Titolazione e dose di mantenimento

La dose può essere raddoppiata ad intervalli di 2-4 settimane in modo da raggiungere progressivamente il valore di pressione arteriosa richiesto; la dose massima di Ramipril ABC è di 10 mg al giorno. La dose viene di solito assunta in monosomministrazione giornaliera.

Prevenzione cardiovascolare

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di Ramipril ABC una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo una o due settimane di trattamento e – dopo ulteriori due o tre settimane – di incrementarla fino al raggiungimento della dose target di mantenimento di 10 mg di Ramipril ABC una volta al giorno.

Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con un diuretico.

Trattamento delle patologie renali

In pazienti con diabete e microalbuminuria:

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di Ramipril ABC una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Il dosaggio deve esser gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.

Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e dopo ulteriori due settimane a 5 mg.

In pazienti con diabete ed almeno un fattore di rischio cardiovascolare

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di Ramipril ABC una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Il dosaggio deve esser gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.

Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 5 mg di Ramipril ABC dopo una o due settimane e quindi a 10 mg di Ramipril ABC dopo ulteriori due o tre settimane. La dose giornaliera target è 10 mg.

In pazienti con nefropatia non diabetica, definita da macroproteinuria

≥3g/die.

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di Ramipril ABC una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Il dosaggio deve esser gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.

Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e quindi a 5 mg dopo ulteriori due settimane.

Insufficienza cardiaca sintomatica

Dose iniziale

In pazienti stabilizzati con terapia diuretica, la dose iniziale raccomandata è 1,25 mg al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Ramipril ABC deve essere titolato mediante il raddoppio della dose ogni una o due settimane fino ad una dose massima giornaliera di 10 mg. Sono preferibili due somministrazioni al giorno.

Prevenzione secondaria in pazienti con progresso infarto miocardico acuto e con insufficienza cardiaca

Dose iniziale

Dopo 48 ore dall’infarto del miocardio, in pazienti clinicamente ed emodinamicamente stabili, la dose iniziale è 2,5 mg due volte al giorno per tre giorni. Se la dose iniziale da 2,5 mg non è tollerata, deve essere somministrata una dose da 1,25 mg due volte al giorno per due giorni prima di aumentarla a 2,5 mg e a 5 mg due volte al giorno.

Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto.

Vedere anche la posologia descritta sopra i pazienti trattati con un diuretico.

Titolazione e dose di mantenimento

La dose giornaliera è successivamente aumentata raddoppiandola ad intervalli da uno a tre giorni fino alla dose di mantenimento di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose di mantenimento viene suddivisa in due somministrazioni al giorno.

Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto.

Non esiste ancora un’esperienza sufficiente nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave(NYHA IV) immediatamente dopo infarto del miocardio. Se si decide di trattare questi pazienti si raccomanda di iniziare la terapia con una dose da 1,25 mg una volta al giorno e di esercitare particolare cautela in ogni incremento di dose.

Popolazioni particolari

Pazienti con funzionalità renale compromessa

La dose giornaliera in pazienti con insufficienza renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2):

Se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario

aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 10 mg;

Se la clearance della creatinina è compresa tra 30-60ml/min non è

necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 5 mg;

Se la clearance della creatinina è compresa tra 10-30 ml/min, la

dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg;

In pazienti ipertesi in emodialisi ramipril è scarsamente dializzabile; la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; la specialità medicinale deve essere somministrata poche ore dopo l’effettuazione della dialisi.

Pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2)

Nei pazienti con insufficienza epatica il trattamento con Ramipril ABC deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e la dose massima giornaliera di Ramipril ABC è 2,5 mg.

Pazienti anziani

La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere molto graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati.

Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta di ramipril di 1,25 mg.

Pazienti pediatrici

Non è raccomandato l’uso di Ramipril ABC in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età in mancanza di dati sufficienti di sicurezza ed efficacia.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri ACE-inibitori ( inibitore dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina) (vedere paragrafo 6.1).

Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRAs).

Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici

caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).

Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.

Ramipril non deve essere usato in pazienti con ipotensione o

emodinamicamente instabili.

L’uso concomitante di RAMIPRIL ABC con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati

contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica."

Popolazioni particolari

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o Antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/ AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione

Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina- aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in:

pazienti con ipertensione grave;

pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;

pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);

pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante;

pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici);

pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;

durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.

In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico

Pazienti a rischio di ischemica cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta

La fase iniziale del trattamento richiede un attendo controllo medico.

Pazienti anziani

Vedere paragrafo 4.2.

Chirurgia

Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un

monitoraggio particolarmente attendo (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.

Angioedema

Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).

In caso di angioedema, Ramipril ABC deve essere interrotto:

Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso Ramipril ABC, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti

La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o di altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril ABC.

Iperkaliemia

Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso Ramipril ABC. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insuficcienza renale, età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.

Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Neutropenia/agranulocitosi

Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo.

Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia.

Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico( vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Differenze etniche

Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina.

Tosse

Con l’uso di ACE inibitori, è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Associazioni controindicate

Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.

Precauzioni per l’uso

Sali di potassio,eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli di potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina):può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio.

Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina ): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per ì dìuretìcì)

Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamide, adrenalina) :che possono ridurre l’effetto antipertensivo di Ramipril ABC

: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati.

Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Pertanto si raccomanda uno stretto controllo della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti- infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.

L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone(RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

04.6 Gravidanza e allattamento

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L’uso di Ramipril ABC non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafoì 4.3).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo

trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Datì preclìnìcì dì sìcurezza”).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione, oliguria e l’iperkaliemia (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Poiché le informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Alcuni effetti indesiderati (per es. alcuni sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).

Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

04.8 Effetti indesiderati

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Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all’ipotensione. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperkaliemia, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando le seguenti convenzioni:

Molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, < 1/100); rari (≥1/10.000, < 1/1.000); molto rari (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Rari Molti rari Non nota
Patologie cardiacheIschemica miocardica quale angina pectoris o infarto del miocardio, tachicardia, aritmia,palpitazioni, edema periferico
Patologie del sistema emolinfopoieticoEosinofiliaDiminuizione del numero dei globuli bianchi (quale neutropenia o agranulocitosi), diminuizione del numero dei globuli rossi, diminuizione della concentrazione di emoglobina, diminuizione del numero delle piastrine.Depressione del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.
Patologie del sistema nervosoCefalea, capogiriVertigini, parestesia, ageusia, disgeusiaTremore, disordini dell’equilibrioIschemica cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia
Patologie dell’occhioDisturbi della vista inclusa visione offuscataCongiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirintoDanni all’udito, tinnito
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosse secca non produttiva, bronchite, sinusite, dispneaBroncospasmo o incluso aggravamento dell’asma, congestione nasale
Patologie gastrointestinaliInfiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, diarrea, nausea, vomitoPancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi epatici, angioedema del piccolo intestino, dolore nella parte alta dell’addome quale gastrite, stipsi, secchezza delle fauci.GlossiteAfte, stomatiti
Patologie renali e urinarieDanno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, peggioramento di proteinuria preesistente, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoRash in particolare maculopapulareAngioedema; in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosi.Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisiFotosensibilizzazioneNecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoSpasmi muscolari, mialgiaArtralgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAumento della kaliemiaAnoressia, diminuizione dell’appetitoDiminuizione della sodiemia
Patologie vascolariIpotensione, ipotensione ortostatica, sincopeVampateStenosi vascolare, ipoperfusione, vasculiteFenomeno di Raynaud
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneDolore al petto, affaticamentoPiressiaAstenia
Disturbi del sistema immunitarioReazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo
Patologie epatobiliariAumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugataIttero colestatico, danno epatocellulareInsufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaImpotenza erettile transitoria, diminuzione della libidoGinecomastia
Disturbi psichiatriciUmore depresso, ansietà, nervosismo, irritabilità, disturbi del sonno inclusa sonnolenzaStato confusionaleDisturbi dell’attenzione

04.9 Sovradosaggio

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I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale.

I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori; codice A.T.C.: C09AA05

Meccanismo d’azione .

Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina

La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.

Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone.

La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.

Effetti farmacodinamici .

Proprietà antipertensive

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche nè il flusso plasmatico renale, nè la filtrazione glomerulare.

La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta che in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1 o – 2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.

L’effetto antiipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane di trattamento.

È stato dimostrato che l’effetto antiipertensivo si mantiene anche per terapie protratte fino a 2 anni.

L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.

Insufficienza cardiaca:

Ramipril ha mostrato di essere efficace, in aggiunta alla terapia convenzionale con diuretici e glucosidi cardiaci, in pazienti con classi funzionali II-IV definite dalla New-York Heart Association. Il farmaco ha avuto effetti benefici sull’emodinamica cardiaca (diminuzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare totale periferica, aumento della portata cardiaca, e miglioramento dell’indice cardiaco). Riduce inoltre l’attivazione neuroendocrina.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione cardiovascolare/nefroprotezione:

E’ stato condotto uno studio di prevenzione controllato con placebo (lo studio HOPE) in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in più di 9.200 pazienti. Pazienti con un aumentato rischio di patologie cardiovascolari conseguenti a patologie cardiovascolari aterotrombotiche (coronaropatia, ictus o patologie vascolari periferiche) o diabete mellito con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbunina documentata, ipertensione, livello del colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo HDL, o fumo), sono stati inclusi nello studio.

Lo studio ha mostrato che ramipril diminuisce in maniera statisticamente significativa l’incidenza dell’infarto miocardico, la morte per cause cardiovascolari e l’ictus, da soli o combinati (eventi primari combinati).

Studio HOPE: principali risultati

RamiprilPlaceboRischio relativo (intervallo di confidenza 95%)p-value
Tutti i pazienti n = 4,645 n = 4,652
Evento primario combinato 14.0 17.8 0.78 (0.70 – 0.86) <0.001
Infarto del miocardio9.912.30.80 (0.70 – 0.90)<0.001
Morte per cause cardiovascolari6.18.10.74 (0.64 – 0.87)<0.001
Ictus3.44.90.68 (0.56 – 0.84)<0.001
Endpoint secondari
Morte per ogni causa10.412.20.84 (0.75 – 0.95)0.005
Necessità di rivascolarizzazione16.018.30.85 (0.77 – 0.94)0.002
Ospedalizzazione per angina instabile12.112.30.98 (0.87 – 1.10)NS
Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca3.23.50.88 (0.70 – 1.10)0.25
Complicazioni collegate al diabete6.47.60.84 (0.72 – 0.98)0.03

Lo studio MICRO – HOPE, un sottostudio predefinito dallo studio HOPE, ha valutato l’effetto dell’aggiunta del ramipril 10 mg all’attuale regime verso placebo in 3.577 pazienti con età ≥ 55 anni (senza limite superiore di età), la maggioranza con diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio CV) normotesi o ipertesi.

L’analisi primaria dei risultati ha mostrato che 117 (6,5%) partecipanti trattati con ramipril e 149 (8,4%) trattati con placebo hanno sviluppato nefropatia conclamata, che corrisponde a una Riduzione del Rischio Relativo (RRR) del 24%; 95% IC [3-40], p = 0.027.

Lo studio REIN, multicentrico randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, controllato con placebo, era mirato a dimostrare l’effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di diminuzione della funzione glomerulare (GFR) in 352 pazienti normotesi o ipertesi (18-70 anni di età) con proteinuria lieve (cioè escrezione urinaria di proteine > 1 e < 3 g/24 ore) o grave (≥3 g/24 ore) dovuta a nefropatia cronica di origine non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

L’analisi principale dei pazienti affetti dalla proteinuria più grave (strato prematuramente separato a causa del beneficio riscontrato nel gruppo del ramipril) ha mostrato che la velocità media di diminuzione del GFR per mese è stata più bassa con ramipril rispetto al placebo; – 0,5 (0,66) vs.-0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra gruppi è stata 0,34 [0,03-0,65] per mese, e circa 4 ml/min/anno; il 23,1% dei pazienti nel gruppo del ramipril ha raggiunto l’endpoint secondario combinato di raddoppiamento della concentrazione basale della creatinina sierica e/o insufficienza renale terminale (ESRD) (necessità di dialisi o di trapianto renale) contro il 45,5% nel gruppo del placebo (p = 0,02).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto

Lo studio AIRE ha incluso più di 2.000 pazienti con segni clinici transitori/persistenti di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico documentato. Il trattamento con ramipril è iniziato 3-10 giorni dopo l’infarto miocardico acuto. Lo studio ha indicato che dopo un tempo medio di follow-up di 15 mesi la mortalità nei pazienti trattati con ramipril è stata del 16,9% mentre nei pazienti trattati con placebo è stata del 22,6%. Ciò significa una riduzione assoluta di mortalità di 5,7% e una riduzione del rischio relativo di 27% (CI di 95% [11-40%]).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Farmacocinetica e Metabolismo Assorbimento

Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%.

Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.

Distribuzione

Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.

Metabolismo

Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperanzina, a forma acida della dichetopiperanzina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.

Eliminazione

L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale.

Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.

Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)

L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina.

Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.

Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)

In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dall’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La somministrazione orale del ramipril si è rilevata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici nelle tre specie. Come espressione dell’attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell’apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/Kg. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/Kg rispettivamente senza effetti nocivi. Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rilevato proprietà teratogene. La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine.

La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/Kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione delle pelvi renali) nella prole.

Il test di mutagenicità, condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possiede proprietà mutagene o genotossiche.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Ramipril ABC 2,5 mg compresse

ipromellosa

amido di mais pregelatinizzato cellulosa microcristallina sodio stearilfumarato

ossido di ferro giallo E172.

Ramipril ABC 5 mg compresse

ipromellosa

amido di mais pregelatinizzato cellulosa microcristallina sodio stearilfumarato

ossido di ferro rosso E 172.

Ramipril ABC

10 mg compresse ipromellosa

amido di mais pregelatinizzato cellulosa microcristallina sodio stearilfumarato.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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36 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore a 25 °C

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC bianco opaco e alluminio, termosaldati. Ramipril ABC 2,5 mg compresse, 28 compresse divisibili Ramipril ABC 5 mg compresse, 14 compresse divisibili Ramipril ABC 10 mg compresse; 28 compresse divisibili

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ABC FARMACEUTICI S.P.A., Corso Vittorio Emanuele II, 72 – 10121 Torino

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Ramipril ABC 2,5 mg compresse – 28 compresse A.I.C. n.: 038272011 Ramipril ABC 5 mg compresse – 14 compresse A.I.C. n.: 038272023 Ramipril ABC 10 mg compresse – 28 compresse A.I.C. n.: 038272035

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data prima Autorizzazione:10/04/2009 Data ultimo rinnovo:

10.0 Data di revisione del testo

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13/11/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Ramipril abc – 28 Cpr Div 10 mg (Ramipril)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C09AA05 AIC: 038272035 Prezzo: 5,79 Ditta: Abc Farmaceutici Spa


Ramipril abc – 14 Cpr Div 5 mg (Ramipril)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C09AA05 AIC: 038272023 Prezzo: 2,2 Ditta: Abc Farmaceutici Spa


Ramipril abc – 28 Cpr Div 2,5 mg (Ramipril)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C09AA05 AIC: 038272011 Prezzo: 2,74 Ditta: Abc Farmaceutici Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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