Ramipril Arrow: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ramipril Arrow

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ramipril Arrow: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ramipril Arrow: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

RAMIPRIL ARROW 2,5 mg CAPSULE RIGIDE

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni capsula rigida contiene 2,5 mg di ramipril.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedi paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Capsula rigida.

Corpo arancione opaco, cappuccio arancione opaco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Ramipril capsule è indicato per ridurre il rischio di infarto del miocardio, ictus, morte cardiovascolare o necessità di interventi di rivascolarizzazione in pazienti di età maggiore di 55 anni:

• che abbiano evidenza clinica di malattia cardiovascolare (IM pregresso, angina instabile, CABG o PTCA multivaso), ictus o vasculopatia periferica.

• che siano diabetici o abbiano uno o più dei seguenti tratti clinici: ipertensione (pressione sistolica >160 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg); colesterolo totale elevato (>5,2 mmol/L); basso HDL (<0,9 mmol/L); fumatore; microalbuminuria nota; pregressa malattia vascolare accertata.

Ramipril Capsule è altresì indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale.

È stato dimostrato che Ramipril Capsule riduce la mortalità se somministrato a pazienti sopravvissuti a un infarto miocardico acuto con segni clinici di insufficienza cardiaca.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Ramipril Capsule deve essere assunto per via orale con un bicchiere d’acqua. L’assorbimento del ramipril non è influenzato dal cibo.

Riduzione del rischio di infarto del miocardio, ictus, morte cardiovascolare o necessità di interventi di rivascolarizzazione

La dose raccomandata iniziale è 2,5 mg di ramipril una volta al giomo. In funzione della tollerabilità, la dose va gradualmente aumentata. Si raccomanda pertanto che tale dose sia raddoppiata dopo circa una settimana di trattamento e quindi, dopo ulteriori tre settimane, sia infine portata a 10 mg. La dose abituale di mantenimento è 10 mg di ramipril in unica somministrazione giornaliera. I pazienti già stabilizzati a dosi inferiori di ramipril per altre indicazioni dovrebbero se possibile essere portati gradualmente a 10 mg una volta al giomo.

Ipertensione

La dose raccomandata iniziale in pazienti che non assumano diuretici e senza insufficienza cardiaca congestizia è 1,25 mg di ramipril una volta al giomo. La dose deve essere gradualmente incrementata a intervalli di 1-2 settimane. Ciò va fatto in base alla risposta del paziente, fino a un massimo di 10 mg una volta al giomo.

Una dose da 1,25 mg è in grado di indurre una risposta terapeutica solo in una minoranza di pazienti. La dose abituale di mantenimento è 2,5-5 mg in somministrazione giornaliera unica. Se la risposta del paziente non è ancora soddisfacente con una dose di 10 mg/die, si raccomanda una terapia combinata.

In pazienti trattati con diuretici, il diuretico deve essere interrotto 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con ramipril al fine di ridurre la probabilità di ipotensione sintomatica. La terapia diuretica può essere ripresa in un momento successivo se necessario.

Post-infarto miocardico

Inizio terapia: il trattamento deve essere iniziato in ospedale tra il 3° ed il 10° giomo successivo all’infarto miocardico acuto; la dose di partenza è 2,5 mg due volte al giomo, incrementata a 5 mg due volte al giomo dopo due giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene tollerata, si deve partire con una dose di 1,25 mg due volte al giomo per due giorni, prima di aumentare a 2,5 e 5,0 mg due volte al giomo. Se non è possibile incrementare la dose a 2,5 mg due volte al giomo, il trattamento deve essere interrotto.

Dose di mantenimento: da 2,5 a 5,0 mg due volte al giomo.

Aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale

In pazienti con insufficiente funzione renale (clearance della creatinina tra 20 e 50 ml/min/1,73 m²), si raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg, mentre la dose massima giornaliera non deve superare 5 mg di ramipril una volta la giomo.

In pazienti con una clearance della creatinina <20 ml/min/1.73 m², si raccomanda una dose di 1,25 mg a giorni alterni, mentre la dose massima giornaliera non deve superare 2,5 mg di ramipril una volta al giomo.

Insufficienza epatica

In pazienti con funzionalità epatica compromessa il metabolismo del ramipril, e quindi la formazione del metabolita bioattivo ramiprilato, è ritardata a causa della diminuita attività delle esterasi epatiche, e introduce livelli plasmatici elevati di ramipril. Il trattamento con ramipril in pazienti con alterazione della funzionalità epatica deve pertanto essere iniziato con una dose di 1,25 mg sotto stretta supervisione medica.

Anziani

Va esercitata cautela in pazienti anziani che assumono diuretici, con insufficienza cardiaca congestizia, o con insufficienza epatica o renale. La dose deve essere aggiustata in funzione del bisogno di controllare la pressione sanguigna.

Bambini

Ramipril Capsule non è stato studiato in questo gruppo di pazienti, nei quali il suo uso non è pertanto raccomandato.

04.3 Controindicazioni

Indice

• Ipersensibilità al ramipril, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri ACE inibitori

• Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitori

• Angioedema ereditario o idiopatico

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (v. paragrafo 4.6)

• Stenosi dell’arteria renale bilaterale o unilaterale in un rene solitario emodinamicamente rilevante

• Allattamento

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ipotensione sintomatica

L’ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti ipertesi non complicati. In pazienti ipertesi che assumono ramipril, è più probabile che l’ipotensione si verifichi se il paziente ha subito una riduzione di volume ad esempio per la terapia con diuretici, restrizione dietetica di sale, dialisi, diarrea o vomito, o è affetto da grave ipertensione renina-dipendente (v. paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti con insufficienza cardiaca, associata o meno a insufficienza renale, è stata osservata ipotensione sintomatica. Questa è più probabile che si verifichi in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come testimoniato dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, dall’iponatriemia o dall’insufficienza renale funzionale. In pazienti con aumentato rischio di ipotensione sintomatica, la terapia iniziale e gli aggiustamenti della dose devono essere attentamente monitorati. Considerazioni simili si applicano ai pazienti con malattia cardiaca o cerebrovascolare ischemica, nei quali un eccessivo calo della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve esser posto in posizione supina e, se necessario, ricevere un infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non controindica la prosecuzione della terapia, che può essere di solito somministrata senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna sia aumentata dopo l’espansione della volemia.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca che abbiano pressione sanguigna normale o bassa, si può verificare con ramipril un ulteriore abbassamento della pressione sistemica. Questo è un effetto prevedibile e non costituisce di solito una ragione per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, si potrebbe rendere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con ramipril.

Ipotensione nell’infarto miocardico acuto

Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato in pazienti con infarto miocardico acuto che sono a rischio di ulteriori serie alterazioni emodinamiche dopo trattamento con un vasodilatatore. Si tratta dei pazienti con pressione sistolica uguale o inferiore a 100 mmHg o di quelli in shock cardiogeno.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica

Così come gli altri ACE inibitori, il ramipril deve essere somministrato con cautela a pazienti con stenosi della mitrale e a quelli con ostruzione del flusso ventricolare sinistro come da stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Il ramipril non deve essere somministrato nelle situazioni emodinamicamente rilevanti.

In pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione successiva all’inizio della terapia con ACE inibitori può portare a ulteriore peggioramento dell’alterazione renale. In questa situazione è stata riportata la comparsa di insufficienza renale acuta, di solito reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria di un rene solitario che siano stati trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, sono stati osservati aumenti dell’urea ematica e della creatinina serica, abitualmente reversibili dopo l’interruzione della terapia. Questo si verifica con maggior probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di ipotensione severa e insufficienza renale. In questi pazienti, il trattamento va iniziato solo sotto attenta supervisione medica con dosi basse e accurato aggiustamento della dose. Poiché il trattamento con diuretici può rappresentare un fattore che contribuisce a quanto precedentemente descritto, essi devono essere interrotti e la funzione renale monitorata durante le prime settimane di terapia con ramipril.

Alcuni pazienti ipertesi senza apparenti malattie renali vascolari preesistenti hanno sviluppato aumenti dei livelli uremici e di creatinina serica, di solito minori e transitori, specialmente quando ramipril è stato somministrato in concomitanza dei diuretici. Ciò è più probabile che accada in pazienti con insufficienza renale preesistente. In questi casi può rendersi necessaria una riduzione della dose e/o un’interruzione del diuretico e/o del ramipril.

Nell’infarto miocardico acuto, il trattamento con ramipril non va iniziato in pazienti con evidenza di disfunzione renale, definita come concentrazione di creatinina serica eccedente le 177 mcmol/L e/o proteinuria al di sopra di 500 mg/24h. Se la disfunzione renale si sviluppa durante il trattamento con ramipril (concentrazioni di creatinina serica al di sopra di 265 mcmol/L o raddoppiamento dei valori pre-trattamento), allora il medico dovrà considerare l’interruzione del ramipril.

Ipersensibilità/Angioedema

In pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il ramipril, sono stati segnalati raramente angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può avvenire in qualsiasi momento durante la terapia. In tali casi, il ramipril deve essere rapidamente interrotto, e devono essere istituiti trattamento e monitoraggio appropriati al fine di assicurare una completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui è solamente coinvolto il rigonfiamento della lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere osservazione prolungata poiché il trattamento con antiistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stai riportati casi fatali dovuti ad angioedema laringeo o edema della lingua. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, possono facilmente andare incontro a ostruzione delle vie aeree, specialmente se con anamnesi di interventi chirurgici delle vie respiratorie. In tali casi va prontamente istituita una terapia d’emergenza. Questa può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente va mantenuto sotto stretta supervisione medica fino a completa e sostenuta risoluzione dei sintomi.

Gli ACE inibitori causano angioedema più frequentemente nei pazienti neri che in quelli non neri.

Pazienti con anamnesi di angioedema non associato a terapia con ACE inibitori potrebbero presentare un aumentato rischio di angioedema quando ricevono ACE inibitori (v. paragrafo 4.3).

Reazioni anafilattoidi in pazienti in emodialisi

Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69) e trattati concomitantemente con un ACE inibitore. In questi pazienti si deve prendere in considerazione la possibilità di usare un diverso tipo di membrana di dialisi o una differente classe di antiipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, pazienti che ricevevano ACE inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni erano evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi.

Desensibilizzazione

Pazienti che ricevono ACE inibitori durante terapie desensibilizzanti (ad es., veleno di imenotteri) hanno avuto reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori venivano temporaneamente interrotti, ma si sono ripresentate con la somministrazione involontaria del medicinale.

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica possono presentare una ridotta capacità di formare il metabolita attivo ramiprilato. Non vi è sufficiente esperienza per fornire ben definite raccomandazioni di dose. Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico e progressione verso le necrosi epatica fulminante e (talvolta) morte. Non si conosce il meccanismo di tale sindrome. I pazienti che ricevono ACE inibitori e sviluppano ittero o marcato rialzo degli enzimi epatici devono interrompere la terapia ed essere sottoposti a un appropriato follow-up medico.

Neutropenia/Agranulocitosi

In pazienti che ricevevano ACE inibitori sono state segnalate neutropenia/ agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. In pazienti con funzione renale normale e senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. Il ramipril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collageno, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori complicanti, soprattutto se c’è una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che in qualche caso non rispondevano alla terapia antibiotica intensiva. Se si usa ramipril in tali pazienti, si raccomanda il monitoraggio periodico della conta dei bianchi e i pazienti devono essere istruiti a segnalare ogni segno di infezione.

Razza

Gli ACE inibitori causano angioedema più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di altre razze.

Come altri ACE inibitori, il ramipril potrebbe rivelarsi meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti neri che nei non neri, possibilmente a causa di una più alta prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Tosse

Con l’uso di ACE inibitori è stata segnalata tosse. Tipicamente, si tratta di tosse non produttiva, persistente, che si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/Anestesia

In pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o nel corso di anestesia con agenti che determinano ipotensione, il ramipril potrebbe bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Se si verifica ipotensione e si giudica che possa dipendere da tale meccanismo, essa può essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, compreso il ramipril, sono stati osservati innalzamenti del potassio sierico. Pazienti a rischio di sviluppo di iperkaliemia sono quelli con insufficienza renale, diabete mellito, o quelli che usano contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o quei pazienti che assumono altri farmaci noti per essere associati a incrementi dei livelli sierici di potassio (ad es., eparina). Se l’uso concomitante dei suddetti agenti è considerato appropriato, si raccomanda il regolare monitoraggio della potassiemia (v. paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo glicemico deve essere strettamente monitorato durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (v. paragrafo 4.5).

Litio

La combinazione di litio e ramipril non è in generale raccomandata (v. paragrafo 4.5).

Ramipril 10 mg Capsule contiene il colorante ponceau 4R (E124), che può causare reazioni di tipo allergico compreso l’asma. L’allergia è più comune in pazienti allergici all’aspirina. La valutazione del paziente deve includere la valutazione della funzione renale prima dell’inizio della terapia e durante il trattamento.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Diuretici

Quando a un paziente in terapia con ramipril si aggiunge un diuretico, si ha di solito un effetto antiipertensivo additivo.

I pazienti già sotto diuretici e soprattutto quelli in cui la terapia diuretica è di recente istituzione possono occasionalmente presentare una riduzione eccessiva della pressione se si aggiunge il ramipril. La possibilità di ipotensione sintomatica da ramipril può essere minimizzata sospendendo il diuretico prima dell’inizio della terapia con ramipril. (v. paragrafo 4.4).

Supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene negli studi clinici il potassio sierico sia mantenuto usualmente nei limiti normali, in qualche paziente si è verificata iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo dell’iperkaliemia comprendono l’insufficienza renale, il diabete mellito, e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, triamterene e amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente in pazienti con alterata funzionalità renale, può indurre un significativo incremento della potassiemia.

L’ipokaliemia indotta dal diuretico può esser migliorata se il ramipril viene dato insieme a diuretici non risparmiatori di potassio.

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili della concentrazione serica nonché della tossicità del litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può incrementare il rischio di tossicità da litio ed accentuare la già incrementata tossicità da litio da ACE inibitori. L’uso del ramipril insieme al litio non è raccomandato, ma se l’associazione si dimostra necessaria, bisogna monitorare attentamente i livelli serici del litio (v. paragrafo 4.4).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incluso l’acido acetilsalicilico =3g/die

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE inibitore. FANS ed ACE inibitori esercitano un effetto di tipo additivo sull’aumento del potassio sierico che può sfociare in un deterioramento della funzione renale. Tali effetti sono di solito reversibili. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzione renale compromessa come gli anziani o i soggetti disidratati.

Altri agenti antipertensivi

L’associazione di altri antiipertensivi può aumentare l’effetto antipertensivo di ramipril. L’uso concomitante di nitroglicerina e di altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici

L’uso contemporaneo di taluni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con ACE inibitori può sfociare in una ulteriore riduzione della pressione arteriosa (v. paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE inibitori.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, antidiabetici orali) può causare un incremento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile che accada durante le prime settimane di terapia combinata e in pazienti con insufficienza renale.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati

Il ramipril può essere usato contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Il ramipril non dovrebbe essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. Se una gravidanza è pianificata o confermata, si deve passare a un trattamento alternativo il più presto possibile. Non sono stati eseguiti studi controllati umani con ACE inibitori, ma un limitato numero di casi con esposizione nel primo trimestre non è sembrato determinare malformazioni consistenti con fetotossicità umana come di seguito descritto.

Il ramipril è controindicato nel corso del secondo e terzo trimestre di gravidanza (v. paragrafo 4.3).

È noto che un’esposizione prolungata ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuita funzione renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia, v. anche paragrafo 5.3).

Se si verifica esposizione al ramipril dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

I neonati da madri che abbiano assunto ramipril devono essere controllati da vicino per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. Gli ACE inibitori, che attraversano la placenta, sono stati rimossi dal circolo neonatale con la dialisi peritoneale con qualche beneficio clinico, e teoricamente possono anche essere rimossi attraverso trasfusioni di scambio.

Allattamento

Non è noto se il ramipril venga escreto nel latte materno umano. Il ramipril è escreto nel latte di ratto. L’uso del ramipril è controindicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

In casi isolati, a causa della riduzione della pressione sanguigna, il trattamento con Ramipril Capsule può influire sulla capacità di guidare e di azionare macchinari. Ciò avviene soprattutto all’inizio del trattamento, quando si cambia da altri medicinali o durante l’uso concomitante di alcol. Dopo la prima dose o dopo i successivi incrementi della dose non è consigliabile guidare o azionare macchinari per molte ore.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Le reazioni avverse sono generalmente lievi e transitorie, e non richiedono l’interruzione della terapia. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono nausea, capogiri e mal di testa.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con ramipril o altri ACE inibitori con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), incluse le segnalazioni isolate.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rari: diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito.

Molto rari: depressione midollare, anemia, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi (v. paragrafo 4.4), anemia emolitica, linfoadenopatia, malattia autoimmune.

Questi cambiamenti del quadro ematologico si verificano con maggior frequenza in pazienti con insufficienza renale e in pazienti con collagenopatia vascolare come il lupus eritematoso e la sclerodermia, e con l’uso simultaneo di farmaci che possono a loro volta indurre modifiche nel quadro ematico (v. paragrafi 4.4 4.5).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto rari: ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso

Comuni: capogiri, mal di testa.

Non comuni: alterazioni dell’umore, parestesie, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno.

Rari: confusione mentale.

Patologie cardiache e vascolari

Comuni: effetti ortostatici (compresa l’ipotensione).

Non comuni: infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, di solito secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (v. paragrafo 4.4), palpitazioni, tachicardia, fenomeno di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: tosse.

Non comuni: dispnea, rinite.

Molto rari: broncospasmo, sinusite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Comuni: diarrea, vomito.

Non comuni: nausea, dolore addominale ed indigestione, anoressia.

Rari: secchezza delle fauci.

Molto rari: pancreatite, epatite o epatocellulare o colestatica, ittero, angioedema intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: eruzione cutanea, prurito.

Rari: ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato raramente riportato (v. paragrafo 4.4), orticaria, alopecia, psoriasi.

Molto rari: diaforesi, pemfigo, necrolisi tossica epidermica, sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme.

È stato anche riportato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: febbre, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleo (ANA) positivi, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi, rash, fotosensibilità o altre manifestazioni cutanee.

Patologie renali e urinarie

Comuni: disfunzione renale.

Rari: uremia, insufficienza renale acuta.

Molto rari: oliguria/anuria.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella

Non comuni: impotenza.

Rari: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione

Non comuni: affaticamento, astenia.

Esami diagnostici

Non comuni: aumento dell’azotemia, della creatinina serica, degli enzimi epatici, iperkaliemia.

Rari: aumento della bilirubinemia, iponatriemia.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Vi sono dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associabili a sovradosaggio possono includere ipotensione, shock circolatorio, squilibri elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, lipotimia, ansia e tosse.

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9 mg/ml (0,9%). Se disponibile, si dovrebbe considerare l’opportunità di un trattamento con infusione di angiotensina II e/o di catecolamine endovena. Se l’ingestione è recente, prendere misure atte a eliminare il ramipril (emesi, lavanda gastrica, somministrazione di agenti assorbenti e solfato di sodio). Il ramipril può essere rimosso dalla circolazione generale tramite emodialisi (v. paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono monitorare frequentemente i segni vitali, gli elettroliti sierici e la concentrazione della creatinina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Codice ATC: C09A A05, sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori

Il ramipril è un profarmaco che, dopo assorbimento nel tratto gastrointestinale, è idrolizzato dal fegato a formare l’ACE inibitore attivo, ramiprilato, che è un ACE inibitore potente e a lunga durata d’azione. La somministrazione di ramipril capsule causa un incremento dell’attività reninica nel plasma e una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina II e di aldosterone. I benefici emodinamici derivanti dall’ACE inibizione sono conseguenza della riduzione di angiotensina II che causa vasodilatazione dei vasi periferici e riduzione della resistenza vascolare. Vi sono prove che suggeriscono che il principale fattore determinante gli effetti emodinamici sia l’ACE tessutale, particolarmente nel sistema vascolare, piuttosto che l’ACE circolante.

L’enzima di conversione dell’angiotensina è identico alla chininasi II, uno degli enzimi responsabili della degradazione della bradichinina. Vi sono evidenze che l’ACE inibizione da ramiprilato sembri avere affetti sul sistema callicreina-chinina-prostaglandina. Si ritiene che tali meccanismi contribuiscano all’attività ipotensiva del ramipril.

La somministrazione di Ramipril Capsule a pazienti ipertesi causa una riduzione della pressione sanguigna sia in posizione supina che eretta. L’effetto antiipertensivo si manifesta entro una o due ore dall’assunzione del farmaco; l’effetto massimo si ha 3-6 ore dopo l’assunzione ed è stato dimostrato che si mantiene per almeno 24 ore dopo dosi terapeutiche.

In uno studio di vaste dimensioni - HOPE - il ramipril ha ridotto in modo significativo l’incidenza di ictus, infarto del miocardio e/o morte cardiovascolare quando confrontato con placebo. Questi benefici si sono ampiamente manifestati in pazienti normotesi e si è dimostrato, usando tecniche di analisi di regressione standard, che solo in parte sono dovuti alle riduzioni relativamente modeste della pressione arteriosa osservate nello studio. La dose da 10 mg, attualmente la più alta dose sicura approvata, è stata scelta dagli investigatori HOPE da precedenti studi di selezione della dose (SECURE, HEART) ed è stata considerata quella che più probabilmente attua un blocco totale del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Questo ed altri studi indicano che gli ACE inibitori come il ramipril possono esercitare altri effetti sul sistema cardiovascolare. Essi possono includere vasocostrizione mediata dall’antagonismo dell’angiotensina II, inibizione della proliferazione della muscolatura liscia vascolare e rottura delle placche, miglioramento della funzione endoteliale, riduzione dell’ipertrofia del ventricolo sinistro ed effetti positivi sulla fibrinolisi. Nei pazienti diabetici possono contribuire anche effetti aggiuntivi, come gli effetti sulla clearance dell’insulina e sul flusso ematico pancreatico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il ramipril è assorbito rapidamente con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte entro un’ora. Il ramipril è rapidamente trasformato nel fegato da esterasi nel ramiprilato attivo. Solo il ramiprilato è attivo. Negli studi clinici, sono state riscontrate sostanziali variazioni inter-individuali dei parametri farmacocinetici. Le concentrazione plasmatiche massime sono raggiunte 2-4 ore dopo la somministrazione della compressa. Sulla base del ramipril e metaboliti radio-marcati trovati nelle urine, l’assorbimento varia tra 50 e il 60%. L’assunzione di cibo non ha influenza, o ne ha in modo molto limitato, sull’assorbimento del ramipril.

Distribuzione

Il legame alle proteine ammonta al 73% per il ramipril e al 56% per il ramiprilato.

Biotrasformazione

Il ramipril è quasi completamente metabolizzato e principalmente escreto attraverso i reni. Oltre al ramiprilato attivo, sono stati rinvenuti i seguenti metaboliti: ramipril dichetopiperazina (estere) e ramiprilato dichetopiperazina (acido). In un piccolo studio sugli animali non è stato possibile provare alcuna attività farmacologica per questi metaboliti.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di una compressa di ramipril da 5 mg, la clearance renale del ramipril era di 10-55 ml/min, e la clearance non renale di circa 750 ml/min.

L’eliminazione del ramiprilato avviene in modalità polifasica. A concentrazioni plasmatiche molto basse è stata osservata una prolungata fase terminale, che sembra essere causata dal ramiprilato legato all’ACE. Questa fase terminale è indipendente dalla dose, che indica una capacità saturabile dell’enzima di legarsi al ramiprilato. Nonostante tale fase terminale, i livelli plasmatici allo stato stazionario si raggiungono dopo circa 4 giorni.

L’effettiva emivita del ramiprilato dopo somministrazione giornaliera unica ripetuta è 13-17 ore per il ramipril 5-10 mg, e marcatamente più lunga per dosi più basse, 1,25-2,5 mg di ramipril.

Popolazioni speciali

In pazienti con diminuita funzione epatica la trasformazione del ramipril in ramiprilato è rallentata a causa di un riduzione relativa dell’attività esterasica. Ciò causa chiaramente che i livelli plasmatici del ramipril salgano. Tuttavia questo non è clinicamente rilevante.

In pazienti con alterata funzione renale l’eliminazione di ramipril e ramiprilato dal plasma e l’escrezione attraverso i reni è ritardata. Si raccomanda pertanto, al fine di prevenirne l’accumulo, di abbassare la dose in relazione al grado di alterazione renale (v. paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi animali il ramipril ha dimostrato di avere effetti correlati alla propria classe farmacologica, poiché grosse dosi causano degenerazione tubulare renale. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Nei conigli e nei topi può essere indotta fetotossicità, correlata agli effetti farmacologici del farmaco. Non è stato dimostrato un effetto mutageno del ramipril, e gli studi di carcinogenesi si sono rivelati negativi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Amido di mais pregelatinizzato

Composizione del corpo e del cappuccio della capsula:

Titanio diossido (E171)

Ponceau 4R (E124)

Blu patent V (E131)

Giallo tramonto (E110)

Gelatina

Inchiostro di stampa nero:

Gomma lacca

Etanolo

Isopropanolo

Butanolo

Propilenglicole

Acqua purificata

Soluzione forte di ammoniaca

Potassio idrossido

Ferro ossido nero (E172)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

Blister in Alluminio/PVC/Alluminio/Poliammide: 30 mesi.

Blister PVC/Aclar/Alluminio: 24 mesi.

Contenitore HDPE: 30 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in Alluminio/PVC/Alluminio/Poliamide contenente 7, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 500, 1000 capsule.

Blister PVC/Aclar/Alluminio contenente 7, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 500, 1000 capsule.

Contenitore HDPE sigillato internamente a caldo con sacchetto di gel di silice come essiccante e con chiusura in polipropilene da 7, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 500 e 1000 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna precauzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Arrow Generics Ltd

Unit 2, Eastman Way, Stevenage

Hertfordshire

SG1 4SZ

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

AIC n. 037883117/M – 7 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883129/M – 14 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883131/M – 21 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883143/M – 28 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883156/M – 30 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883168/M – 50 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883170/M – 98 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883182/M – 100 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883194/M – 500 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883206/M – 1000 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883422/M – 20 capsule in blister PA/AL/PVC/PVC/AL/PA

AIC n. 037883485/M – 7 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883497/M – 14 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883509/M – 21 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883511/M – 28 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883523/M – 30 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883535/M – 50 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883547/M – 98 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883550/M – 100 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883562/M – 500 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883574/M – 1000 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037883891/M – 7 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037883903/M – 14 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037883915/M – 21 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037883927/M – 28 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037883939/M – 30 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037883941/M – 50 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037883954/M – 98 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037883966/M – 100 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037883978/M – 500 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037883980/M – 1000 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037997210/M – 20 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037997259/M – 56 capsule in contenitore HDPE

AIC n. 037997285/M – 20 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

AIC n. 037997311/M – 56 capsule in blister PVC/ACLAR/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Dicembre 2007

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Maggio 2009

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice