Ramieca – Ramipril: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ramieca

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ramieca: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ramieca: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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RAMIECA

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa da 1,25 mg contiene 1,25 mg di ramipril e 36 mg di lattosio (come lattosio anidro)

Ogni compressa da 2,5 mg contiene 2,5 mg di ramipril e 71,6 mg di lattosio (come lattosio anidro)

Ogni compressa da 5 mg contiene 5 mg di ramipril e 143,8 mg di lattosio (come lattosio anidro)

Ogni compressa da 10 mg contiene 10 mg di ramipril e 139 mg di lattosio (come lattosio anidro)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Le compresse da 1,25 mg sono compresse circolari, biconvesse, di colore bianco con la lettera B marcata su un lato e il numero 48 sull’altro.

Le compresse da 2,5 mg sono compresse biconvesse di colore giallo pallido, a forma di capsula, con una linea di divisione su un lato e la lettera B e il numero 49 marcati ai lati della linea di divisione. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

Le compresse da 5 mg sono compresse biconvesse di colore rosa pallido, a forma di capsula, con una linea di divisione su un lato e la lettera B e il numero 50 marcati ai lati della linea di divisione. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

Le compresse da 10 mg sono compresse biconvesse di colore bianco, a forma di capsula, con una linea di divisione su un lato e la lettera B e il numero 51 marcati ai lati della linea di divisione. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipertensione essenziale

Ramipril compresse è indicato per la terapia dell’ipertensione essenziale in monoterapia o in associazione ad altri ipertensivi quali i diuretici e i calcio antagonisti.

Ramipril compresse non è adatto alla terapia dell’ipertensione causata da iperaldosteronismo primario.

Insufficienza cardiaca

Ramipril compresse è indicato per l’uso nell’insufficienza cardiaca congestizia in aggiunta ai diuretici con o senza glucosidi cardioattivi.

Ramipril compresse è indicato per la riduzione del rischio di infarto del miocardio, ictus, morte cardiovascolare o necessità di procedure di rivascolarizzazione in pazienti di età superiore a 55 anni:

Pazienti con evidenza clinica di patologia cardiovascolare (pregresso infarto miocardico, angina instabile o bypass coronarico [CABG] multivasale o angioplastica coronarica [PTCA] multivasale), ictus o vasculopatia periferica.

Pazienti diabetici con uno o più delle seguenti caratteristiche cliniche: ipertensione (pressione arteriosa sistolica > 160mmHg o pressione diastolica > 90mmHg); alti livelli di colesterolo totale (>5,2 mmol/L); bassi livelli di colesterolo HDL (<0,9 mmol/L); fumatore; microalbuminuria nota; storia clinica di precedenti vasculopatie.

Il ramipril ha dimostrato di ridurre la mortalità e la morbilità se somministrato a pazienti sopravvissuti a infarto acuto del miocardio con storia clinica di insufficienza cardiaca.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il ramipril deve essere assunto per via orale con un bicchiere d’acqua, prima, durante o dopo i pasti. Il cibo non influisce sull’assorbimento del ramipril.

Ipertensione: la dose iniziale raccomandata nei pazienti non in terapia con farmaci diuretici e senza insufficienza cardiaca congestizia è di 1,25 mg di ramipril una volta al giomo. La dose deve essere aumentata in modo incrementale ad intervalli di 1 / 2 settimane. L’aumento deve essere effettuato sulla base della risposta del singolo paziente, fino a un massimo di 10 mg una volta al giomo.

Una dose di 1,25 mg produrrà una risposta terapeutica solo in una minoranza di pazienti. La normale dose di mantenimento è di 2,5 / 5 mg in singola dose giornaliera. Se la risposta del paziente è ancora insoddisfacente alla dose di 10 mg di ramipril, si raccomanda una terapia in associazione.

Nei pazienti ipertesi affetti anche da insufficienza cardiaca congestizia, associata o meno a insufficienza renale, dopo una terapia con ACE inibitori è stata osservata la comparsa di ipotensione sintomatica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata alla dose di 1,25 mg, sotto stretto controllo medico ospedaliero.

Nei pazienti trattati con diuretici, dopo la dose iniziale di Ramipril compresse potrebbe occasionalmente verificarsi ipotensione sintomatica. Per ridurre questo rischio, è necessario interrompere la terapia con il diuretico 2 o 3 giorni prima di iniziare la terapia con il ramipril, in modo da ridurre la probabilità di ipotensione sintomatica. Se necessario, la terapia con diuretici potrà essere ripresa in seguito. La dose iniziale deve essere di 1,25 mg da assumere una volta al giomo.

Nei pazienti con compromissione del bilancio idro/elettrolitico o con grave ipertensione associata ad insufficienza cardiaca, e nei pazienti per i quali una reazione ipotensiva potrebbe costituire un rischio particolare (per esempio i pazienti con stenosi coronarica o carotidea), la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg una volta al giomo.

Insufficienza cardiaca congestizia:

La dose iniziale raccomandata nei pazienti stabilizzati con terapia diuretica è di 1,25 mg una volta al giomo. A seconda della risposta del paziente, la dose può essere raddoppiata a intervalli di 1 / 2 settimane. Se è necessaria una dose giornaliera di 2,5 mg o più, essa può essere assunta come dose singola o in due dosi distinte. La dose massima giornaliera permessa è di 10 mg.

Riduzione del rischio di infarto del miocardio, ictus o morte cardiovascolare e/o della necessità di procedure di rivascolarizzazione:

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di ramipril una volta al giomo. A seconda della tollerabilità, la dose dovrà essere gradualmente aumentata. Si raccomanda pertanto di raddoppiare tale dose dopo una settimana circa di terapia e quindi, dopo altre 3 settimane, che venga infine aumentata a 10 mg. La normale dose di mantenimento è di 10 mg di ramipril una volta al giomo. I pazienti già stabilizzati alle dosi più basse di ramipril per altre indicazioni ove possibile devono essere titolati a 10 mg di ramipril una volta al giomo.

Dopo infarto miocardico:

Avvio della terapia: la terapia deve essere iniziata in ospedale tra il giomo 3 e il giomo 10 successivi all’infarto miocardico acuto (IMA). La dose iniziale è di 2,5 mg due volte al giomo, per poi passare dopo 2 giorni alla dose di 5 mg due volte al giomo. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene tollerata è necessario somministrare una dose di 1,25 mg due volte al giomo per due giorni prima di aumentare a 2,5 mg e quindi a 5,0 mg due volte al giomo. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giomo è necessario sospendere la terapia.

Dose di mantenimento: da 2,5 a 5 mg due volte al giomo. Dose massima giornaliera: 10 mg.

L’esperienza terapeutica su pazienti con insufficienza cardiaca grave (NYHA IV) immediatamente dopo infarto del miocardio è insufficiente. Qualora si decidesse di trattare tali pazienti, si raccomanda di iniziare la terapia a 1,25 mg una volta al giomo e di esercitare cautela durante qualsiasi aumento di dose.

Riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolari: nei pazienti con alto rischio cardiovascolare documentato la dose raccomandata è di 10 mg/giomo da assumersi come dose singola. Tale dose deve essere raggiunta dopo un periodo iniziale di terapia a 2,5 mg per una settimana e a 5 mg per tre settimane.

Adattamento del dosaggio nella compromissione della funzionalità renale: nei pazienti con una clearance della creatinina > 30 ml/min (creatinina sierica < 165 mmol/l) si raccomanda la dose abituale di ramipril. Nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min (creatinina sierica >165 mmol/l) la dose iniziale è di 1,25 mg di ramipril una volta al giomo e la dose massima è di 5 mg di ramipril una volta al giomo.

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 10 ml/min e creatinina sierica pari a 400-650 mmol/l), la dose iniziale raccomandata è ancora di 1,25 mg di ramipril una volta al giomo, ma la dose di mantenimento non deve superare i 2,5 mg di ramipril una volta al giomo.

Dose nella compromissione della funzionalità epatica: nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica il metabolismo del composto progenitore ramipril, e pertanto la formazione del metabolita bioattivo ramiprilato, è ritardato a causa di una diminuzione dell’attività delle esterasi del fegato, portando così a livelli plasmatici elevati di ramipril. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica la terapia con ramipril deve essere avviata a una dose di 1,25 mg sotto stretto controllo medico. Dosi più alte devono essere assunte con cautela.

Anziano: è necessario esercitare cautela nel paziente anziano, in particolar modo in coloro che fanno concomitante uso di diuretici, che presentano insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale o epatica. È consigliabile prendere in considerazione una dose iniziale ridotta di ramipril, pari a 1,25 mg. La dose deve essere titolata conformemente alla necessità di controllo della pressione arteriosa.

Bambini: il ramipril non è stato studiato in questo gruppo di pazienti, e pertanto non se ne raccomanda l’uso.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al ramipril, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri ACE inibitori

storia di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitori

angioedema ereditario o idiopatico

stenosi dell’arteria renale emodinamicamente rilevante (entrambi i lati) o stenosi unilaterale nel singolo rene

pazienti ipotesi o emodinamicamente instabili

secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

l’uso concomitante di ACE inibitori e trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici cariche negativamente deve essere evitato, poiché questo potrebbe causare gravi reazioni anafilattoidi. Tali trattamenti extracorporei comprendono dialisi o emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (per es. poliacrilonitrile) e LDL aferesi con destrano solfato. Tale combinazione deve pertanto essere evitata, o utilizzando farmaci antipertensivi alternativi o membrane alternative per la dialisi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipotensione sintomatica

L’ipotensione sintomatica è un evento raro nel paziente iperteso senza complicanze. Nei pazienti ipertesi in terapia con ramipril, l’ipotensione compare più facilmente se il paziente presenta una deplezione della volemia, per es. a causa di una terapia diuretica, di una restrizione di sale nella dieta, in seguito a dialisi, diarrea o vomito, o se il soggetto è affetto da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, associata o meno ad insufficienza renale, è stata osservata ipotensione sintomatica. Essa è più probabile che si verifichi nei pazienti affetti dalle forme più gravi di insufficienza cardiaca, come conseguenza dell’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti maggiormente a rischio di ipotensione sintomatica, l’avvio della terapia e l’aggiustamento della dose devono essere attentamente monitorate. Considerazioni simili possono essere applicate ai pazienti con cuore ischemico o patologia cerebrovascolare nei quali un eccessivo calo della pressione arteriosa potrebbe causare un infarto miocardico o un evento cerebrovascolare.

In caso di comparsa di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un’infusione di normale soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione per ulteriori dosi, che possono solitamente essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo l’espansione della volemia.

In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, il ramipril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Tale effetto è atteso, e solitamente non costituisce un motivo di sospensione della terapia. Se l’ipotensione diventasse sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o la sospensione del ramipril.

Stenosi della valvola aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come con altri ACE inibitori, il ramipril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione nell’efflusso del ventricolo sinistro quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Nei casi emodinamicamente rilevanti il ramipril non deve essere somministrato.

Compromissione della funzionalità renale

La valutazione del paziente deve comprendere l’indagine della sua funzionalità renale prima dell’avvio della terapia e durante il trattamento.

I pazienti con insufficienza renale potrebbero necessitare di dosi ridotte o di somministrazioni meno frequenti di ramipril; la funzionalità renale deve essere controllata con attenzione. In particolare, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo il trapianto di rene, con insufficienza renale, con stenosi dell’arteria renale bilaterale e monolaterale (nel singolo rene). In quest’ultimo gruppo, un aumento anche piccolo della creatinina sierica potrebbe essere indicativo di una perdita unilaterale della funzionalità renale. Se rilevata precocemente, tale compromissione della funzionalità renale è reversibile con l’interruzione della terapia.

Ipersensibilità/Angioedema

Nei pazienti in terapia con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori), compreso il ramipril, sono stati riferiti raramente angioedema di viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento della terapia. In tali situazioni, il ramipril deve essere sospeso immediatamente e devono essere avviati una terapia e un controllo adatti ad assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere i pazienti.

In rari casi, sono stati riferiti decessi causati da angioedema associato a edema laringeo o della lingua. È probabile che i pazienti con interessamento di lingua, glottide o laringe subiscano un’ostruzione delle vie aeree, in particolar modo coloro con una storia di chirurgia delle vie aeree. In questi casi deve essere immediatamente somministrata una terapia di emergenza. Essa può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento di una via respiratoria pervia. Il paziente deve restare sotto stretto controllo medico fino alla completa e prolungata remissione dei sintomi.

Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi

Nei pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per es. AN 69) e trattati in concomitanza con un ACE inibitore sono state riferite reazioni anafilattoidi. In questi pazienti è necessario prendere in considerazione la possibilità di utilizzare un tipo differente di membrana per la dialisi o una classe diversa di farmaci antipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante LDL (lipoproteine a bassa densità) aferesi

In rari casi, i pazienti cui vengono somministrati ACE inibitori durante la LDL aferesi con destrano solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi.

Desensibilizzazione

I pazienti in terapia con ACE inibitori durante la terapia di desensibilizzazione (per es. veleno di imenotteri) hanno avuto reazioni anafilattoidi. In questi stessi pazienti, le reazioni sono state evitate con la temporanea sospensione degli ACE inibitori, ma sono ricomparse alla risomministrazione non intenzionale del medicinale.

Insufficienza epatica

Dato che il ramipril è un profarmaco metabolizzato nel suo metabolita attivo nel fegato, i pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere seguiti con particolare cautela ed essere sottoposti ad uno stretto monitoraggio. Il metabolismo del composto progenitore, e pertanto la formazione del metabolita bioattivo ramiprilato, potrebbero essere diminuiti, causando livelli plasmatici marcatamente elevati del composto progenitore (a causa della ridotta attività delle esterasi nel fegato).

Nei pazienti con grave cirrosi epatica associata ad edema e/o ascite, il sistema renina-angiotensina potrebbe venire attivato in modo significativo; pertanto, è necessario prestare una particolare attenzione nella terapia di questi pazienti.

Neutropenia/ agranulocitosi

Nei pazienti trattati con ACE inibitori sono stati rilevati rari casi di agranulocitosi e depressione del midollo osseo, oltre ad una riduzione della conta eritrocitaria. Tali eventi sono più frequenti nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, in particolar modo se affetti da una collagenopatia vascolare. Nei pazienti con collagenopatia vascolare (per es. lupus eritematoso e sclerodermia), specialmente se associata ad una compromissione della funzionalità renale e ad una terapia concomitante, in particolar modo con corticosteroidi e antimetaboliti, si deve pensare ad un regolare controllo della conta leucocitaria (in modo da permettere il rilevamento di una possibile leucopenia) e dei livelli proteici nell’urina. Anche i pazienti in terapia con allopurinolo, immunosoppressori e altre sostanze in grado di alterare il quadro ematico hanno un aumento della probabilità di ulteriori alterazioni del quadro ematico.

Razza

Gli ACE inibitori causano una percentuale maggiore di casi di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.

Come per altri ACE inibitori, il ramipril potrebbe essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera, probabilmente a causa di una maggior prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa nera.

Chirurgia/anestesia

Nei pazienti che devono essere sottoposti ad importanti interventi chirurgici o durante l’anestesia con farmaci che producono ipotensione, il ramipril può bloccare la formazione dell’angiotensina II secondaria ad un rilascio compensatorio di renina. Nel caso si manifesti ipotensione causata da tale meccanismo, è possibile correggerla tramite espansione della volemia.

Iperkaliemia

Nei pazienti ipertesi sono stati osservati molto raramente aumenti dei livelli sierici di potassio. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono insufficienza renale, diuretici risparmiatori di potassio e utilizzo concomitante di farmaci per trattare l’ipokaliemia. Si raccomanda di controllare regolarmente il potassio sierico. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è necessario un controllo più frequente del potassio sierico.

Pazienti con sistema renina-angiotensina iperstimolato: è necessario prestare particolare cautela nella terapia di pazienti con sistema renina-angiotensina iperstimolato. Questi pazienti sono a rischio di un calo acuto e pronunciato della pressione arteriosa e di deterioramento della funzionalità renale a causa della ACE-inibizione, in particolar modo quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione viene somministrato per la prima volta, o per la prima volta a dose superiore. Le dosi iniziali o i primi incrementi della dose devono essere accompagnati da uno stretto controllo della pressione arteriosa fino a che sia possibile prevedere che non compaiano più ulteriori riduzioni acute della pressione arteriosa.

Per esempio, è possibile prevedere una significativa attivazione del sistema renina-angiotensina:

nei pazienti con ipertensione grave e/o maligna;

nei pazienti con insufficienza cardiaca, in particolar modo se grave o trattata con altri farmaci aventi potenziale antipertensivo;

nei pazienti con ostruzione emodinamicamente rilevante di afflusso o efflusso ventricolare sinistro (per es. stenosi aortica o della valvola mitrale);

nei pazienti pretrattati con diuretici;

nei pazienti con deplezione idrosalina, o in coloro che potrebbero svilupparla (come risultato di una scarsa assunzione di fluidi o sale o, per es., di dialisi, diarrea, vomito o eccessiva sudorazione nei casi in cui il ricambio idrosalino fosse inadeguato).

Generalmente, si raccomanda che disidratazione, ipovolemia o deplezione salina vengano corrette prima di iniziare la terapia (nei pazienti con insufficienza cardiaca, tuttavia, tale azione correttiva deve essere attentamente soppesata contro gli eventuali rischi da sovraccarico della volemia). Quando tali condizioni diventano clinicamente rilevanti, la terapia con il ramipril deve essere avviata o continuata solo se vengono contemporaneamente intrapresi i passaggi appropriati a prevenire un calo eccessivo della pressione arteriosa e il deterioramento della funzionalità renale.

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

A causa di quanto riportato sopra, la fase iniziale di terapia necessita di uno stretto controllo medico.

Poiché questo prodotto medicinale contiene lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Vasopressori simpaticomimetici:

È possibile che questi farmaci riducano l’effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumento della probabilità di reazioni ematologiche (vedere anche sotto 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Sali di litio:

Gli ACE inibitori possono ridurre l’escrezione del litio. Tale riduzione può portare ad un aumento nei livelli sierici di litio e della sua tossicità. Si raccomanda pertanto di mantenere sotto monitoraggio i livelli sierici di litio.

Diuretici e altri farmaci antipertensivi:

L’associazione con diuretici o altri farmaci antipertensivi può potenziare la risposta antipertensiva al ramipril. Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene) o integratori di potassio possono aumentare il rischio di iperkaliemia. Il ramipril può attenuare la perdita di potassio causata da diuretici tiazidici. Nei pazienti in concomitante terapia diuretica si raccomanda di mantenere sotto regolare controllo i livelli del sodio e del potassio sierico. I farmaci bloccanti adrenergici devono essere associati a ramipril solo sotto stretto controllo medico.

Associazione con antidiabetici:

Quando si utilizzano farmaci antidiabetici (insulina e derivati delle sulfoniluree) in associazione al ramipril, è necessario prendere in considerazione la possibilità di un aumento delle reazioni ipoglicemiche. Nella fase iniziale della terapia in associazione si raccomanda pertanto un controllo particolarmente attento della glicemia.

Associazione con FANS:

Quando gli ACE inibitori vengono somministrati in associazione a farmaci antinfiammatori non steroidei (per es. acido acetilsalicilico e indometacina) potrebbe presentarsi una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’utilizzo in associazione di ACE inibitori e FANS può causare un aumento nel rischio di peggioramento della funzionalità renale e un aumento dei livelli sierici di potassio.

Eparina:

Possibile innalzamento della concentrazione sierica di potassio.

Alcool:

A causa di un aumento dell’effetto vasodilatatorio, il ramipril può potenziare l’azione dell’alcool.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione e iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi una esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché i dati riguardanti l’uso di ramipril durante l’allattamento sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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In alcuni casi, come risultato di una riduzione della pressione arteriosa, la terapia con il ramipril può influenzare la capacità di guidare e l’uso di macchinari. Questo si verifica principalmente all’inizio della terapia, durante il passaggio da un’altra terapia con altri farmaci e durante l’utilizzo concomitante di alcool. Dopo la prima dose o dopo i successivi aumenti della dose è consigliabile di non guidare né azionare macchinari per molte ore.

04.8 Effetti indesiderati

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Generalmente, le reazioni avverse sono lievi e transitorie, e non necessitano dell’interruzione della terapia. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono nausea, capogiri e cefalea. Torpore, stato di confusione o compromissione delle reazioni non sono comuni.

Reazioni quali edema periferico, acufene, spossatezza, disturbi visivi, iperidrosi, disturbi dell’udito, alterazioni della regolazione ortostatica sono rare.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante la terapia con il ramipril e altri ACE inibitori con le frequenze che seguono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) compresi i casi isolati.

Disturbi cardiaci e patologie vascolari:

Non comune: possono comparire infarto miocardico o ictus probabilmente secondari a grave ipotensione in pazienti ad alto rischio, dolore toracico, palpitazioni, disturbi del ritmo, angina pectoris.

Raro: dopo la prima dose di ramipril e dopo un aumento del dosaggio può presentarsi ipotensione sintomatica accompagnata da capogiri, debolezza e nausea. Questi effetti indesiderati sono stati riportati raramente, ma possono presentarsi in pazienti con grave deplezione idrosalina, come i pazienti in terapia con diuretici, in dialisi o affetti da grave insufficienza cardiaca congestizia. Anche la sincope è stata riportata raramente.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: si può sviluppare una lieve – in casi isolati grave – riduzione del numero degli eritrociti e dell’emoglobina, dei leucociti o delle piastrine.

Molto raro: in casi isolati si possono presentare agranulocitosi, pancitopenia e depressione del midollo osseo. In casi isolati si può sviluppare anemia emolitica.

Possono presentarsi vasculite, dolore muscolare e articolare, febbre o eosinofilia. Con altri ACE inibitori è stato osservato un innalzamento del titolo degli anticorpi antinucleo.

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici:

Comune: disturbi dell’equilibrio, cefalea, nervosismo, irrequietezza, tremori, disturbi del sonno, confusione, perdita di appetito, umore depresso, sensazione di ansia, parestesia.

Non comune: possono presentarsi disturbi dell’olfatto e perdite del gusto da parziali a complete, impotenza erettile e riduzione del desiderio sessuale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

I seguenti effetti indesiderati sono probabilmente dovuti alla desiderata inibizione dell’enzima ACE:

Comune: può presentarsi una tosse secca stizzosa. Essa peggiora la notte e in posizione distesa, e si presenta più di frequente nelle donne e nei non fumatori.

Molto raro: rinite, sinusite, bronchite e, in particolar modo nei pazienti con tosse stizzosa, broncospasmo.

Patologie gastrointestinali:

Non comune: aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica, ittero dovuto a compromissione dell’escrezione della bile (ittero colestatico), epatite acuta potenzialmente causa di insufficienza epatica.

Raro: la terapia con il ramipril può essere associata a sintomi del tratto digerente, per es. secchezza della bocca, glossite, irritazione o infiammazione della mucosa orale, disturbi digestivi, stipsi, diarrea, nausea e vomito, dolore addominale (simile a gastrite), disturbi addominali (a volte con un aumento nei livelli di enzimi pancreatici).

Nei pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riferiti casi di pancreatite, che in alcuni casi si è rivelata fatale.

Patologie renali e urinarie:

Comune: la terapia con il ramipril può compromettere la funzionalità renale.

Raro: casi isolati di progressione verso l’insufficienza renale acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Raro: possono comparire reazioni di ipersensibilità accompagnate da prurito, eruzione cutanea, affanno e a volte febbre, che solitamente si risolvono spontaneamente dopo la sospensione del ramipril. Edema angioneurotico: vedere paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Gravi reazioni di questo e di altro tipo, quali reazioni anafilattiche o anafilattoidi al ramipril o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti, non farmacologicamente mediate, sono rare.

Molto raro: possono inoltre comparire reazioni cutanee e mucosali quali arrossamento di aree cutanee con sensazione di calore, congiuntivite, prurito, orticaria, altre eruzioni cutanee o mucosali (esantema ed enantema maculopapulare e lichenoide, eritema multiforme), a volte pronunciata perdita di capelli, esacerbazione dei disturbi da perfusione dovuti a stenosi vascolare e aggravamento o intensificazione del fenomeno di Raynaud. In casi isolati sono stati riferiti pemfigo, esacerbazione della psoriasi, esantema ed enantema psoriasiforme e pemfigoide, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ipersensibilità della pelle alla luce e onicolisi.

Vedere paragrafo 4.5 (Interazioni) per i consigli relativi alle reazioni al veleno degli insetti.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comune: crampi muscolari

Esami diagnostici:

Non comune: possono presentarsi aumenti dell’azotemia e della creatinina sierica, in particolare in caso di insufficienza renale o nei pazienti pretrattati con un diuretico. Una proteinuria preesistente può peggiorare (anche se gli ACE inibitori solitamente riducono la proteinuria), o potrebbe comparire un aumento dell’escrezione urinaria.

Livelli sierici di sodio/potassio – vedere paragrafo 4.5 (Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Il sovradosaggio può causare un’eccessiva vasodilatazione periferica (con marcata ipotensione e shock), bradicardia, alterazioni degli elettroliti e insufficienza renale.

Trattamento

In caso di ipotensione prolungata, deve essere presa in considerazione la somministrazione di agonisti α1-adrenergici (per es. noradrenalina, dopamina) e angiotensina II (angiotensinamide) in aggiunta a ricambio salino e volumetrico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’enzima di conversione Codice ATC: C09AA05

Il ramipril è un profarmaco, che dopo essere stato assorbito dal tratto gastrointestinale viene idrolizzato nel fegato a formare l’ACE inibitore attivo, il ramiprilato, che è un ACE inibitore potente e ad azione prolungata. La somministrazione di ramipril causa un aumento dell’attività plasmatica della renina e una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina II e aldosterone. Gli effetti emodinamici positivi risultanti dall’ACE-inibizione sono una conseguenza della riduzione dell’angiotensina II che causa una dilatazione dei vasi periferici e una riduzione della resistenza vascolare. Vi sono prove che suggeriscono che l’ACE tissutale, in particolar modo nel sistema vascolare, piuttosto che non l’ACE circolante, sia il fattore principale che determina gli effetti emodinamici.

L’enzima convertitore dell’angiotensina è identico alla kininasi II, uno degli enzimi responsabili della degradazione della bradichinina. Vi sono prove che l’ACE-inibizione da parte del ramiprilato sembri avere qualche effetto sui sistemi callicreina-chinina-prostaglandine. Si pensa che gli effetti su questi sistemi contribuiscano all’azione ipotensiva del ramipril.

La somministrazione del ramipril a pazienti ipertesi causa la riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. L’effetto antipertensivo è evidente entro una o due ore dall’assunzione del farmaco; la massima efficacia compare 3 – 6 ore dopo l’assunzione del farmaco ed è stata dimostrata che si mantiene per almeno 24 ore dopo le normali dosi terapeutiche.

In uno studio ampio con endpoint – studio HOPE – il ramipril ha ridotto in maniera significativa l’incidenza di ictus, infarto miocardico e/o morte cardiovascolare quando confrontato con il placebo. Tali benefici si sono ampiamente verificati in pazienti normotesi e, utilizzando tecniche statistiche di regressione standard, è stato dimostrato che sono dovuti solo parzialmente a riduzioni relativamente modeste della pressione arteriosa dimostrata nello studio. La dose da 10 mg, che ad oggi rappresenta la massima dose sicura approvata, è stata selezionata dai ricercatori dello studio HOPE selezionandola da precedenti studi di dose-ranging (studi SECURE, studi HEART) ed è stata considerata come la dose che con maggiore probabilità determina un’efficace inibizione totale del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Questo e altri studi suggeriscono che gli ACE inibitori come il ramipril hanno probabilmente altri effetti diretti sul sistema cardiovascolare. Questi effetti possono includere l’antagonismo della vasocostrizione mediata dall’angiotensina II, l’inibizione della proliferazione della muscolatura liscia vascolare e della rottura delle placche, il miglioramento della funzione endoteliale, la riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra ed effetti positivi sulla fibrinolisi. Possono contribuire anche effetti aggiuntivi nei pazienti diabetici per es. effetti sulla clearance dell’insulina e sul flusso ematico pancreatico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

In seguito a somministrazione orale il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale, e le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro un’ora. Le concentrazioni plasmatiche massime del metabolita attivo, il ramiprilato, vengono raggiunte entro 2 / 4 ore.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in modo polifasico. L’emivita effettiva del ramiprilato dopo somministrazioni multiple di ramipril effettuate una volta al giomo è di 13 / 17 ore per 5 / 10 mg di ramipril e marcatamente più lunga per dosi più basse, da 1,25 a 2,5 mg di ramipril. Tale differenza viene correlata alla lunga fase terminale della curva concentrazione-tempo del ramiprilato osservata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Tale fase terminale è indipendente dalla dose, il che indica una capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato allo stato stazionario, dopo somministrazioni giornaliere con le dosi abituali di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giomo circa dall’inizio del trattamento.

Distribuzione:

Il legame alle proteine è di circa il 73% per il ramipril e il 56% per il ramiprilato.

Biotrasformazione

Il ramipril viene metabolizzato quasi totalmente e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni. Oltre al metabolita bioattivo, il ramiprilato, sono stati identificati altri metaboliti inattivi, tra cui l’estere dichetopiperazinico, l’acido dichetopiperazinico e alcuni coniugati.

Popolazioni speciali

Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica la trasformazione del ramipril a ramiprilato risulta rallentata a causa di una relativa diminuzione dell’attività delle esterasi. Questo determina l’evidente innalzamento dei livelli plasmatici del ramipril. Tuttavia, ciò non è clinicamente rilevante.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l’eliminazione del ramipril e del ramiprilato dal plasma, come pure l’escrezione dai reni, vengono ritardate. Al fine di impedire un accumulo viene pertanto raccomandato di abbassare il dosaggio relativamente al grado di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Allattamento

Una singola dose orale da 10 mg di ramipril produceva un livello irrilevabile nel latte materno. Tuttavia gli effetti di dosi multiple non sono noti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi tossicologici sulla riproduzione nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato alcuna proprietà teratogena. La fertilità non è stata compromessa né nel maschio né nella femmina del ratto. La somministrazione del ramipril a femmine di ratto durante il periodo fetale e durante l’allattamento ha prodotto danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole a dosi giornaliere di 50 mg per kg di peso corporeo e superiori.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio anidro

Glicerolo dibeenato

Sodio amido glicolato

Sodio stearil fumarato

Ossido di ferro giallo E172 (solo compresse da 2,5 mg)

Ossido di ferro rosso E172 (solo compresse da 5 mg)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare al di sotto di 25°C.

Conservare nella confezione originale al fine di proteggere dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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PVC rivestito di PVdC/ Blister in alluminio

1.25 mg, 2.5 mg e 10 mg: 28 compresse

5 mg : 14 e 28 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BIOMEDICA FOSCAMA INDUSTRIA CHIMICO FARMACEUTICA S.P.A.

Via Morolense, 87

03013 Ferentino (Frosinone)

Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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RAMIECA 1,25 mg compresse 28 compresse in blister PVDC/PVC/Al – A.I.C. n. 038241016

RAMIECA 2,5 mg compresse 28 compresse in blister PVDC/PVC/Al – A.I.C. n. 038241028

RAMIECA 5 mg compresse 14 compresse in blister PVDC/PVC/Al – A.I.C. n. 038241030

RAMIECA 5 mg compresse 28 compresse in blister PVDC/PVC/Al – A.I.C. n. 038241042

RAMIECA 10 mg compresse 28 compresse in blister PVDC/PVC/Al – A.I.C. n. 038241055

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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18 Novembre 2007

10.0 Data di revisione del testo

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Ottobre 2009

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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