Prezista 800 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Prezista 800 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Prezista 800 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Prezista 800 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

PREZISTA 800 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita contiene 800 mg di darunavir (come etanolato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film.

Compressa rosso scuro di forma ovale di 20,0 mm, con “800” inciso da un lato e “T” dall’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

PREZISTA, somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 (virus dell’immunodeficienza umana), in associazione con altri antiretrovirali.

PREZISTA, co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).

PREZISTA 800 mg compresse può essere utilizzato per un regime appropriato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici a partire dai 12 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono:

• naive al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2).

• precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ > 100 cellule x 106/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con PREZISTA in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di PREZISTA (vedere sezìonì 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Dopo l’inizio della terapia con PREZISTA, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 4.5).
Posologia
PREZISTA deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica.

PREZISTA è anche disponibile come sospensione orale per l’uso in pazienti impossibilitati a deglutire le compresse di PREZISTA (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA sospensione orale).
Pazienti adulti naive alla ART
La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunta con il cibo. PREZISTA 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a

100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ > 100 cellule x 106/l (vedere sezìone 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. PREZISTA 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 100 mg/ml sospensione orale,75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse.

• DRV-RAMs: VHI, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Pazienti pediatrici naive al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

La dose raccomandata è 800 mg di PREZISTA una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno da assumere con il cibo. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con PREZISTA nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con PREZISTA nei bambini di età inferiore ai 18 anni.
I dosaggi raccomandati sono i seguenti:
• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a

100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ > 100 cellule x 106/l (vedere sezìone 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. PREZISTA 400 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno.

• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test del genotipo, il dosaggio del regime terapeutico raccomandato è descritto nei Riassunti delle Caratteristiche del prodotto di PREZISTA 100 mg/ml sospensione orale, 75 mg, 150 mg,

300 mg o 600 mg compresse.
• DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Raccomandazioni sulle dosi dimenticate
Se viene dimenticata una dose giornaliera di PREZISTA e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir, l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.
Popolazioni speciali
Anziani
Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi PREZISTA deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque PREZISTA deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi PREZISTA non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafì 4.3,

4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Popolazione pediatrica
PREZISTA non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).

Pazienti pediatrici naive al trattamento con ART (età inferiore ai 3 anni e peso corporeo inferiore ai 15 kg)

Non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia in questa popolazione.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

La somministrazione di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno negli adolescenti naive al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono la stessa dose. Dal momento che PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ >100 cell x 106/l, la stessa indicazione di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 40 kg. La dose di darunavir con cobicistat non è stata stabilita in questa popolazione di pazienti.
* DRV-RAMs: Vm, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Per le raccomandazioni sulla dose in bambini fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale.

PREZISTA non deve essere usato in bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto in questa popolazione non è stata stabilita la dose su un numero sufficiente di pazienti.

PREZISTA/rtv non devono essere usati nei bambini al di sotto dei 3 anni per motivi di sicurezza.
Metodo di somministrazione
I pazienti devono essere istruiti ad assumere PREZISTA con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

II trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati è controindicato a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:
– Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5)

– Rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericumperforatami). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir:
– Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A,il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat).
Questi principi attivi comprendono ad esempio:
– alfuzosina (antagonista dei recettori alfa 1-adrenergici)
– amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica (antiaritmici/antianginosi)
– astemizolo, terfenadina (antiistaminici)
– colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)

– alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina)
– cisapride (pro-cinetici gastrointestinali)
– pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)

– triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)

– sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil (inibitori della PDE-5)

– simvastatina e lovastatina (gli inibitori del HMG-CoA riduttasi) (vedere paragrafo 4.5)

– ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

E’ consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

PREZISTA deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla a-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla a-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera PREZISTA usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA > 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen – OBR) diverse da > 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). "V
Popolazione pediatrica»
PREZISTA non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafì 4.2 e 5.3).
Pazienti anziani
Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di PREZISTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di PREZISTA nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi
Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. PREZISTA deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente PREZISTA/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano PREZISTA/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza PREZISTA (vedì paragrafo 4.8)

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.
Epatotossicità
Con l’uso di PREZISTA è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente PREZISTA/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con PREZISTA usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con PREZISTA usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando PREZISTA usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti
Compromissione epatica
Il profilo di sicurezza ed efficacia di PREZISTA non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. PREZISTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP dì cobìcìstat).

Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.
Pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi PI. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Diabete mellito/iperglicemia
Casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente sono stati segnalati nei pazienti in terapia con antiretrovirali, compresi gli PI. In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia era grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti che in alcuni casi hanno richiesto una terapia con agenti farmacologici che sono stati associati allo sviluppo di diabete mellito o di iperglicemia.
Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici
La terapia antiretrovirale associata è stata associata ad una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute. La conoscenza in merito al meccanismo d’azione è incompleta. È stata ipotizzata una correlazione fra lipomatosi viscerale e gli PI e tra lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata e di fattori correlati ai farmaci, come la maggiore durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve comprendere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. È necessario prendere in considerazione il livello dei lipidi sierici e della glicemia. I disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato (vedere paragrafo 4.8).
Osteonecrosi
oy
mmatoria da ricostituzione immunitaria
Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiam
Nei pazienti HIV p’S^itivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati PREZISTA e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Il profilo di interazione di darunavir puo’ differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore)

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attivita’ del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.

La cosomministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A puo’ diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che puo’ risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La cosomministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non e’ raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore)

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la cosomministrazione di induttori del CYP3A puo’ risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir.

Darunavir potenziato con cobicistat e’ piu’ sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la cosomministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La cosomministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasone e bosentan) non e’ raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente).

Per la cosomministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione seguente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e Pgp. La cosomministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da Pgp puo’ determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir e’ stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir e’ stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).Percio’ darunavir deve essere somministrato solo in associazione ad potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

Uno studio clinico in cui e’ stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attivita’ nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attivita’ del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La cosomministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) puo’ causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.

La cosomministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) puo’ causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la cosomministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) puo’ causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteinap (Pgp), OATP1B1 e OATP1B3 e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori puo’ risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat

Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinaP, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle Interazioni

Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Diversi studi di interazione (indicati con 4nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali cosomministrati possono essere sottostimati e puo’ essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacologico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato e’ indicato con "N.D."). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico e’ basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80125%.

Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per PREZISTA sia quando cosomministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine "PREZISTA potenziato”.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni riguardanti la cosomministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attivita’ di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravirdolutegravir AUC ↓ 32%PREZISTA potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose
dolutegravir C24h 38%
dolutegravir Cmax ↓ 11%
darunavir ↔*
* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
Elvitegravirelvitegravir AUC ↔Quando PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) e’ usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno. PREZISTA cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione ad altri antiretrovirali che richiedono un potenziatore farmacocinetico dal momento che le raccomandazioni per la dose con questa associazione non sono state stabilite. Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la cosomministrazione di PREZISTA con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non e’ raccomandata. La cosomministrazione di PREZISTA con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non e’ raccomandata.
elvitegravir Cmin
elvitegravir Cmax
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin 17%
darunavir Cmax
RaltegravirAlcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir puo’ causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. PREZISTA potenziato e raltegravir puo’ essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno.didanosina AUC ↓ 9%PREZISTA potenziato e didanosina puo’ essere utillizzato senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, percio’ deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di PREZISTA potenziato assunto con cibo.
didanosina Cmin ND
didanosina Cmax ↓ 16%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin
darunavir Cmax
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.tenofovir AUC ↑ 22%Il monitoraggio della funzione renale puo’ essere indicato quando PREZISTA potenziato e’ dato in associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. PREZISTA cosomministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina e’ usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir.
tenofovir Cmin ↑ 37%
tenofovir Cmax ↑ 24%
4darunavir AUC ↑ 21%
4darunavir Cmin ↑ 24%
4darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR1 nei tubuli renali)
AbacavirNon studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non e’ mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e PREZISTA potenziato.PREZISTA potenziato puo’ essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. PREZISTA cosomministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina e’ usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina.
Emtricitabina
Lamivudina
Stavudina
Zidovudina
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno.efavirenz AUC ↑ 21%Il monitoraggio clinico della tossicita’ sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz puo’ essere indicato quando PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir e’ dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno puo’ determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz e’ utilizzato in associazione con PREZISTA/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La cosomministrazione di PREZISTA cosomministrato con cobicistat non e’ raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
efavirenz Cmin ↑ 17%
efavirenz Cmax ↑ 15%
4darunavir AUC ↓ 13%
4darunavir Cmin ↓ 31%
4darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
(↓ darunavir dall’inibizione del CYP3A)
Etravirina 100 mg due volte al giorno.etravirina AUC ↓ 37%PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno puo’ essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La cosomministrazione di PREZISTA cosomministrato con cobicistat non e’ raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
etravirina Cmin ↓ 49%
etravirina Cmax ↓ 32%
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir Cmin
darunavir Cmax
Nevirapina 200 mg due volte al giorno.nevirapina AUC ↑ 27%PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina puo’ essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La cosomministrazione di PREZISTA cosomministrato con cobicistat non e’ raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
nevirapina Cmin ↑ 47%
nevirapina Cmax ↑ 18%
4darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina 150 mg una volta al giornorilpivirina AUC ↑ 130%PREZISTA potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.
rilpivirina Cmin ↑ 178%
rilpivirina Cmax ↑ 79%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 11%
darunavir Cmax
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) senza cosomministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir
Atazanavir 300 mg una volta al giorno.atazanavir AUC ↔PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir puo’ essere somministrato senza aggiustamenti della dose. PREZISTA cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
atazanavir Cmin ↑ 52%
atazanavir Cmax ↓ 11%
4darunavir AUC ↔
4darunavir Cmin
4darunavir Cmax
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mg due volte al giorno.indinavir AUC ↑ 23%Quando usato in associazione con PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, puo’ essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. PREZISTA cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
indinavir Cmin ↑ 125%
indinavir Cmax
4darunavir AUC ↑ 24%
4darunavir Cmin ↑ 44%
4darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. 4darunavir AUC ↓ 26%Non e’ raccomandato associare saquinavir con PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir. PREZISTA cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
4darunavir Cmin ↓ 42%
4darunavir Cmax ↓ 17%
saquinavir AUC ↓ 6%
saquinavir Cmin ↓ 18%
saquinavir Cmax ↓ 6%
Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1,000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1,000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1,000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) con cosomministrazione di basse dosi di ritonavir
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.lopinavir AUC ↑ 9%A causa di una diminuzione del 40% nell’ esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di PREZISTA potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir e’ controindicato (vedere paragrafo 4.3).
lopinavir Cmin ↑ 23%
lopinavir Cmax ↓ 2%
darunavir AUC ↓ 38%
darunavir Cmin ↓ 51%
darunavir Cmax ↓ 21%
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno.lopinavir AUC ↔
lopinavir Cmin ↑ 13%
lopinavir Cmax ↑ 11%
darunavir AUC ↓ 41%
darunavir Cmin ↓ 55%
darunavir Cmax ↓ 21%
basato su valori di dose non normalizzati
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno.maraviroc AUC ↑ 305%La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando cosomministrato con PREZISTA potenziato.
maraviroc Cmin ND
maraviroc Cmax ↑ 129%
le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici
ANESTETICI
AlfentanilNon studiato. Il metabolismo di alfentanil e’ mediato da CYP3A e quindi puo’ essere inibito da PREZISTA potenziato.L’uso concomitante con PREZISTA potenziato puo’ richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
DisopiramideNon studiato. Ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A)Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono cosomministrati con PREZISTA potenziato. La cosomministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina e PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Flecainide
Mexiletina
Propafenone
Amiodarone
Bepridil
Dronedarone
Lidocaina (sistemica)
Chinidina
Ranolazina
Digossina 0,4 mg dose singoladigossina AUC ↑ 61%Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale piu’ bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con PREZISTA potenziato. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
digossina Cmin ND
digossina Cmax ↑ 29%
(↑digossina dovuto alla probabile inibizione della Pgp)
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno.claritromicina AUC ↑ 57%E’ necessaria cautela quando claritromicina e’ associata con PREZISTA potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
claritromicina Cmin ↑ 174%
claritromicina Cmax ↑ 26%
4darunavir AUC↓ 13%
4darunavir Cmin ↑ 1%
4darunavir Cmax ↓ 17%
Le concentrazioni di 14OH claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con PREZISTA/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di Pgp)
ANTICOAGULANTI
ApixabanNon studiato. La cosomministrazione di PREZISTA potenziato con questi anticoagulanti puo’ aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o Pgp).La cosomministrazione di PREZISTA potenziato e questi anticoagulanti non e’ raccomandata.
Dabigatran etexilato
Rivaroxaban
WarfarinNon studiata. Le concentrazioni di warfarina possono essere modificate quando cosomministrata con PREZISTA potenziato.L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarina e’ associata con PREZISTA potenziato.
ANTICONVULSIVANTI
FenobarbitaleNon studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450)PREZISTA cosomministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con PREZISTA/cobicistat e’ controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fenitoina
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno.Carbamazepina AUC ↑ 45%Non si raccomanda aggiustamento di dose per PREZISTA/ritonavir. In caso di necessita’ di cosomministrazione di PREZISTA/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di PREZISTA/ritonavir. L’uso di carbamazepina con PREZISTA cosomministrato con cobicistat e’ controindicato (vedere paragrafo 4.3).
carbamazepina Cmin ↑ 54%
carbamazepina Cmax ↑ 43%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 15%
darunavir Cmax
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giornoparoxetina AUC ↓ 39%Se gli antidepressivi sono cosomministrati con PREZISTA potenziato, l’approccio raccomandato e’ una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con PREZISTA potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico e’ raccomandato quando PREZISTA potenziato viene cosomministrato a questi antidepressivi e puo’ essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
paroxetina Cmin ↓ 37%
paroxetina Cmax ↓ 36%
4darunavir AUC ↔
4darunavir Cmin
4darunavir Cmax
Sertralina 50 mg una volta al giornosertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
4darunavir AUC ↔
4darunavir Cmin ↓ 6%
4darunavir Cmax
In contrasto a questi dati con PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A). L’uso concomitante di PREZISTA potenziato e questi antidepressivi puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)
Amitriptilina
Desipramina
Imipramina
Nortriptilina
Trazodone
ANTIDIABETICI
MetforminaNon studiato. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che PREZISTA cosomministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE1)Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono PREZISTA cosomministrato con cobicistat (non applicabile per PREZISTA cosomministrato con ritonavir).
ANTIFUNGINI
VoriconazoloNon studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450)Voriconazolo non deve essere cosomministrato con PREZISTA potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando cosomministrato con PREZISTA cosomministrato con cobicistat. (inibizione degli enzimi CYP450)
Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno.ketoconazolo AUC ↑ 212%E’ necessaria cautela ed e’ raccomandato il controllo clinico quando associato a PREZISTA potenziato. Se e’ necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
ketoconazolo Cmin ↑ 868%
ketoconazolo Cmax ↑ 111%
4darunavir AUC ↑ 42%
4darunavir Cmin ↑ 73%
4darunavir Cmax ↑ 21% (inibizione del CYP3A)
FluconazoloNon studiata. PREZISTA potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di Pgp) e posaconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A)E’ necessaria cautela ed e’ raccomandato il monitoraggio clinico.
Posaconazolo
ItraconazoloNon studiata. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e PREZISTA potenziato puo’ aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e itraconazolo. (inibizione del CYP3A)E’ necessaria cautela ed e’ raccomandato il controllo clinico quando cosomministrato con PREZISTA potenziato. Se e’ necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
ClotrimazoloNon studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e PREZISTA potenziato puo’ aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)Quando e’ richiesta la cosomministrazione di clotrimazolo, e’ necessaria cautela nella somministrazione ed e’ raccomandato il controllo clinico.
ANTIGOTTA
ColchicinaNon studiata. L’uso concomitante di colchicina e PREZISTA potenziato puo’ aumentare l’esposizione alla colchicina. (inibizione di CYP3A e/o glicoproteinaP)Se e’ richiesta una terapia con PREZISTA potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedi paragrafo 4.3)
ANTIMALARICI
Artemeter/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 oreartemeter AUC ↓ 16%L’associazione PREZISTA potenziato e artemeter/lumefantrina puo’ essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
artemeter Cmin
artemeter Cmax ↓ 18%
diidroartemisinina AUC ↓ 18%
diidroartemisinina Cmin
diidroartemisinina Cmax ↓ 18%
lumefantrina AUC ↑ 175%
lumefantrina Cmin ↑ 126%
lumefantrina Cmax ↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax
ANTIMICOBATTERICI
RifampicinaNon studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, cio’ puo’ determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.L’associazione di rifapentina e PREZISTA potenziato non e’ raccomandata. L’associazione di rifampicina con PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifapentina
Rifabutina 150 mg a giorni alterni.rifabutina AUC**↑ 55%Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un piu’ frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con PREZISTA cosomministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di PREZISTA/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% e’ applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. La cosomministrazione di rifabutina e PREZISTA cosomministrato con cobicistat non e’ raccomandata.
rifabutina Cmin **↑ ND
rifabutina Cmax **
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir Cmin ↑ 68%
darunavir Cmax ↑ 39%
**somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25Odesacetyl metabolite)
Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25Odeacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25Odeacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax e’ rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.
(Rifabutina e’ un induttore e substrato del CYP3A). E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando PREZISTA cosomministrato con 100 mg di ritonavir era cosomministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
ANTINEOPLASTICI
DasatinibNon studiata. Ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di cosomministrazione con PREZISTA potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La cosomministrazione di uno di questi antineoplastici con PREZISTA potenziato deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante di everolimus e PREZISTA potenziato non e’ raccomandato.
Nilotinib
Vimblastina
Vincristina
Everolimus
ANTICOAGULANTI
TicagrelorNon studiata. La cosomministrazione di PREZISTA potenziato con ticagrelor puo’ portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.La cosomministrazione di PREZISTA potenziato con ticagrelor e’ controindicata. E’ raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
QuetiapinaNon studiata. Ci sia spetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A).La somministrazione concomitante di PREZISTA potenziato e quetiapina e’ controindicata in quanto puo’ aumentare la tossicita’ correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina puo’ portare al coma.
PerfenazinaNon studiata. Ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP2D6 e/o Pgp)Puo’ essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando cosomministrati con PREZISTA potenziato. La somministrazione concomitante di PREZISTA potenziato e pimozide o sertindolo e’ controindicata.
Risperidone
Tioridazina
Pimozide
Sertindolo
βBLOCCANTI
CarvediloloNon studiata. Ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi betabloccanti. (Inibizione di CYP2D6)Si raccomanda il monitoraggio clinico quando PREZISTA potenziato e’ cosomministrato con questi betabloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei betabloccanti.
Metoprololo
Timololo
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
AmlodipinaNon studiata. Ci si aspetta che PREZISTA potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a PREZISTA potenziato.
Diltiazem
Felodipina
Nicardipina
Nifedipina
Verapamil
CORTICOSTEROIDI
FluticasoneIn uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno e’ stato cosomministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone e’ assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es. budesonide. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.La somministrazione concomitante di PREZISTA potenziato e questi glucocorticoidi, non e’ raccomandata a meno che il beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Si raccomanda di considerare una riduzione di dose dei glucocorticoidi insieme ad un monitoraggio degli effetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo.
Budesonide
Desametasone (sistemico)Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (Induzione del CYP3A)Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con PREZISTA potenziato.
PrednisoneNon studiata. PREZISTA potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di prednisone. (Inibizione del CYP3A)L’uso concomitante di PREZISTA potenziato con basse dose di ritonavir e prednisone puo’ aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dei corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Quando PREZISTA potenziato e’ cosomministrato con corticosteroidi si raccomanda monitoraggio clinico.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
BosentanNon studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A)Quando somministrato in concomitanza con PREZISTA e basse dosi di ritonavir, la tollerabilita’ di bosentan nel paziente deve essere monitorata. La cosomministrazione di PREZISTA cosomministrato con cobicistat e bosentan non e’ raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS34A
Telaprevir 750 mg ogni 8 oretelaprevir AUC ↓ 35%Non e’ raccomandata la cosomministrazione di PREZISTA potenziato e telaprevir.
telaprevir Cmin ↓ 32%
telaprevir Cmax ↓ 36%
darunavir AUC12 ↓ 40%
darunavir Cmin ↓ 42%
darunavir Cmax ↓ 40%
Boceprevir 800 mg tre volte al giornoboceprevir AUC ↓ 32%Non e’ raccomandata la cosomministrazione di PREZISTA potenziato e boceprevir.
boceprevir Cmin ↓ 35%
boceprevir Cmax ↓ 25%
darunavir AUC ↓ 44%
darunavir Cmin ↓ 59%
darunavir Cmax ↓ 36%
Simeprevirsimeprevir AUC ↑ 159%Non e’ raccomandata la cosomministrazione di PREZISTA potenziato e simeprevir.
simeprevir Cmin ↑ 358%
simeprevir Cmax ↑ 79%
darunavir AUC ↑ 18%
darunavir Cmin ↑ 31%
darunavir Cmax
In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando cosomministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP450)PREZISTA potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta gia’ assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) puo’ aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni
INIBITORI DELL’HMG COA REDUTTASI
LovastatinaNon studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando cosomministrati con darunavir potenziato. (Inibizione CYP3A)L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina puo’ causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. E’ controindicato l’uso concomitante di PREZISTA potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Simvastatina
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno.atorvastatina AUC ↑ 34 volteQuando sia necessario somministrare atorvastatina e PREZISTA potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si puo’ successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
atorvastatina Cmin ↑ ≅5.510 volte
atorvastatina Cmax ↑ ≅2 volte
4darunavir
Pravastatina 40 mg dose singolapravastatina AUC ↑ 81%Quando e’ necessaria la somministrazione di pravastatina e PREZISTA potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
pravastatina Cmin ND
pravastatina Cmax ↑ 63%
un aumento fino a cinque volte e’ stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Rosuvastatina 10 mg una volta al giornorosuvastatina AUC ↑ 48%||Quando e’ necessaria la somministrazione di rosuvastatina e PREZISTA potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
rosuvastatina Cmax ↑ 144%||
||basati su dati pubblicati
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno. 4darunavir AUC ↔ 4darunavir Cmin4darunavir CmaxPREZISTA potenziato puo’ essere cosomministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
CiclosporinaNon studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sara’ aumentata quando cosomministrati con PREZISTA potenziato. (Inibizione del CYP3A)E’ necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono cosomministrati agenti immunosoppressori. L’uso concomitante di everolimus e PREZISTA potenziato non e’ raccomandato.
Sirolimus
Tacrolimus Everolimus
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
SalmeteroloNon studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.L’uso concomitante di salmeterolo e PREZISTA potenziato non e’ raccomandato. L’associazione puo’ causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
MetadoneR(-) metadone AUC ↓ 16%Non e’ necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la cosoministrazione con PREZISTA potenziato. Puo’ essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. E’ raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.R(-) metadone Cmin ↓ 15%
R(-) metadone Cmax ↓ 24%
PREZISTA/cobicistat puo’, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobicistat).
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg16/4 mg una volta al giorno.buprenorfina AUC ↓ 11%Non e’ stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando cosoministrata con PREZISTA potenziato ma e’ raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicita’ agli oppiacei.
buprenorfina Cmin
buprenorfina Cmax ↓ 8%
nor buprenorfina AUC ↑ 46%
nor buprenorfina Cmin ↑ 71%
nor buprenorfina Cmax ↑ 36%
naloxone AUC ↔
naloxone Cmin ND
naloxone Cmax
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno.etinilestradiolo AUC ↓ 44%Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a PREZISTA potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
etinilestradiolo Cmin ↓ 62%
etinilestradiolo Cmax ↓ 32%
noretindrone AUC ↓ 14%
noretindrone Cmin ↓ 30%
noretindrone Cmax
INIBITORI DELLA PDE5
Per il trattamento della disfunzione erettileIn uno studio di interazione 4e’ stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil cosomministrato con PREZISTA/ritonavir.L’associazione di avanafil e PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE5, per il trattamento della disfunzione erettile, con PREZISTA potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di PREZISTA potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil e’ indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosaNon studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (Inibizione del CYP3A)Non e’ stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa cosomministrato con PREZISTA potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la cosomministrazione di PREZISTA potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, e’ controindicata (vedi paragrafo 4.3). La cosomministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con PREZISTA potenziato non e’ raccomandata.
Sildenafil
Tadalafil
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno. 4darunavir AUC ↔PREZISTA potenziato puo’ essere cosomministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
4darunavir Cmin
4darunavir Cmax
SEDATIVI/IPNOTICI
BuspironeNon studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La cosomministrazione con PREZISTA potenziato puo’ causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale e’ cosomministrato con PREZISTA potenziato, questo puo’ causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 34 volte.Si raccomanda il monitoraggio clinico se PREZISTA potenziato e’ cosomministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se PREZISTA potenziato e’ cosomministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unita’ di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra piu’ di una dose singola di midazolam. La cosomministrazione di midazolam orale o triazolam e PREZISTA potenziato e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Clorazepato
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenterale)
Zolpidem
Midazolam (orale)
Triazolam
L’efficacia e la sicurezza dell’uso di PREZISTA con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi e’ generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza
Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

PREZISTA in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.
Allattamento
Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo PREZISTA.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

PREZISTA in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di PREZISTA in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), e rash (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash e vomito.

Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenzaReazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comuneHerpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuniTrombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
Raroaumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comuneSindrome da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comuneIpotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ComuneLipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipodistrofia, lipoatrofia), diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Non comuneGotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
ComuneInsonnia
Non comuneDepressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
RaroStato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
ComuneCefalea, neuropatia periferica, capogiri
Non comuneLetargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
RaroSincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comuneIperemia congiuntivale, secchezza oculare
RaroDisturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comuneVertigini
Patologie cardiache
Non comuniInfarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
RaroInfarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comuneIpertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuneDispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
RaroRinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto ComuneDiarrea
ComuneVomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
Non comunePancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale, cheilite
RaroStomatite, ematemesi, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
ComuneAumento di alanina aminotransferasi
Non comuneEpatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneEruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Non comuneAngioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
RaroDRESS, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
Non notaNecrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comuneMialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
RaroIrrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie
Non comuneInsufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria
RaroDiminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuneDisfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
ComuneAstenia, affaticamento
Non comunePiressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
RaroBrividi, sensazioni anomale, xerosi

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenzaReazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Comune(farmaco-) ipersensibilità
Non comuneSindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ComuneLipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipodistrofia, lipoatrofia)*, anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
ComuneSogni anormali
Patologie del sistema nervoso
Molto comuneCefalea
Patologie gastrointestinali
Molto ComuneDiarrea, nausea
ComuneVomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici
Non comunePancreatite acuta
Patologie epatobiliari
ComuneAumento degli enzimi epatici
Non comuneEpatite*, epatite citolitica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuneRash (comprendente maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica)
ComuneAngioedema, prurito, orticaria
RaroReazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson*
Non notaNecrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
ComuneMialgia, osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuneGinecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
ComuneAffaticamento
Non comuneAstenia
Esami diagnostici
ComuneAumento della creatinina ematica
*queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rash

Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti PREZISTA/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti PREZISTA/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza PREZISTA/ritonavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Lipodistrofia

La terapia antiretrovirale associata è stata associata a una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, compresi perdita di grasso periferico e facciale sottocutaneo, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie metaboliche

La terapia antiretrovirale associata è stata anche associata ad anomalie metaboliche, quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

• 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto PREZISTA compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

• 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto PREZISTA sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto PREZISTA compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto PREZISTA in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di PREZISTA in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da PREZISTA. Il trattamento del sovradosaggio da PREZISTA consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.

Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi.

Codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 mcM a > 100 mcM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a PREZISTA co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Risultati clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

ARTEMIS Settimana 192ODIN Settimana 48TITAN Settimana 48
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=294PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=296PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=298
Numero totale di fallimenti virologicia, n (%)55 (16,0%)65 (22,1%)54 (18,2%)31 (10,4%)
Recidive39 (11,4%)11 (3,7%)11 (3,7%)16 (5,4%)
Soggetti mai soppressi16 (4,7%)54 (18,4%)43 (14,5%)15 (5,0%)
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI0/431/600/426/28
PI RAM4/437/604/4210/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI
darunavir0/391/580/413/26
amprenavir0/391/580/400/22
atazanavir0/392/560/400/22
indinavir0/392/570/401/24
lopinavir0/391/580/400/23
saquinavir0/390/560/400/22
tipranavir0/390/580/411/25
a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml)
b IAS USA liste

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e resistenza ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130.

GS-US-216-130 Settimana 48
Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 295Paz. Precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 18
Numero di soggetti con fallimento virologicoadati genotipici con sviluppo di mutazioni ball’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI0/81/7
PI RAM2/81/7
Numero di soggetti con fallimento virologicoae dati fenotipici che mostrano resistenza ai PI all’endpointc, n/N
HIV PI
darunavir0/80/7
amprenavir0/80/7
atazanavir0/80/7
indinavir0/80/7
lopinavir0/80/7
saquinavir0/80/7
tipranavir0/80/7
a Fallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA < 1 log10 dal basale e ≥ 50 copie/ml alla settimana-8; rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥ 400 copie/ml o aumento > 1 log10 HIV-1 RNA dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita
b Liste IAS-USA
c Nello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV.

Risultati clinici

Tutti gli studi clinici sono stati eseguiti con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir. L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di Fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg potenziato o con cobicistat 150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Pazienti adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART

GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/ml. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

GS-US-216-130
Outcome alla Settimana 48Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 295Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 18Tutti i pazienti darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 313
HIV-1 RNA < 50 copie/mla245 (83,1%)8 (44,4%)253 (80,8%)
Variazione media di HIV-1 RNA log dal basale (log10 copie/ml)-3,01-2,39-2,97
Variazione media della conta di cellule CD4+ dal basaleb+174+102+170
a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR
b Imputazioni Last Observation Carried Forward

Efficacia di PREZISTA 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

La prova di efficacia di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS

ARTEMIS
Settimana 48aSettimana 96b
RisultatiPREZISTA/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. N=343Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N=346Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. N=343Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N=346Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)
HIV-1 RNA < 50 copie/mlc Tutti i pazienti83,7% (287)78,3% (271)5,3% (-0,5; 11,2)d79,0% (271)70,8% (245)8,2% (1,7; 14,7)d
HIV-RNA basale < 100,00085,8% (194/226)84,5% (191/226)1,3% (-5,2; 7,9)d80,5% (182/226)75,2% (170/226)5,3% (-2,3; 13,0)d
HIV-RNA basale ≥ 100,00079,5% (93/117)66,7% (80/120)12,8% (1,6; 24,1)d76,1% (89/117)62,5% (75/120)13,6% (1,9; 25,3)d
Conta basale cellule CD4+ < 20079,4% (112/141)70,3% (104/148)9,2% (-0,8; 19,2)d78,7% (111/141)64,9% (96/148)13,9% (3,5; 24,2)d
Conta basale cellule CD4+ ≥ 20086,6% (175/202)84,3% (167/198)2,3% (-4,6; 9,2)d79,2% (160/202)75,.3% (149/198)4,0% (-4,3; 12,2)d
Variazione mediana della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106/l)e137141171188
a Dati basati sull’analisi alla settimana 48
b Dati basati sull’analisi alla settimana 96
c Imputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR
d Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta
e Imputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0

La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento PREZISTA/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.

Efficacia di PREZISTA 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
RisultatiPREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296Differenza di trattamento (differenza per IC 95%)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla72,1% (212)70,9% (210)1,2% (-6,1; 8,5)b
Con al basale HIV-1 RNA (copie/ml)
< 100,00077,6% (198/255)73,2% (194/265)4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100,00035,9% (14/39)51,6% (16/31)-15,7% (-39,2; 7,7)
Con al basale conta delle cellule CD4+ (x 106/l)
≥ 10075,1% (184/245)72,5% (187/258)2,6% (-5,1; 10,3)
< 10057,1% (28/49)60,5% (23/38)-3,4% (-24,5; 17,8)
Con sottotipo HIV-1
Tipo B70,4% (126/179)64,3% (128/199)6,1% (-3,4; 15,6)
Tipo AE90,5% (38/42)91,2% (31/34)-0,7% (-14,0; 12,6)
Tipo C72,7% (32/44)78,8% (26/33)-6,1% (-2,6; 13,7)
Altro55,2% (16/29)83,3% (25/30)-28,2% (-51,0; -5,3)
media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale (x 106/l)e108112-5d (-25; 16)
a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR
b Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta
c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX
d Differenza di medie
e Imputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatricinaïve al trattamento con ART con età da 12 a < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg

DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10 versus il basale.

DIONE
Risultati alla settimana 48PREZISTA/ritonavir N=12
HIV-1 RNA < 50 copie/mla83,3% (10)
CD4+ percentuale di cambiamento rispetto al basaleb14
CD4+ variazione media della conta cellulare rispetto al basaleb221
diminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica ≥ 1.0 log10100%
a Attribuzione in accordo all’algoritmo TLOVR.
b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0.

Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg e 100 mg/ml sospensione orale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’ai-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Assorbimento
Darunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro

2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola del solo darunavir da 600 mg è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, PREZISTA compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.
Distribuzione
Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’ai-glicoproteina acida plasmatica.
zione
Dopo la somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), salita a 131 ± 49,9 l (mediana ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.
Biotrasformazio
Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir contro l’HIV del ceppo di riferimento.
Eliminazione
Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C e ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C rispettivamente nelle feci e nelle urine. Darunavir invariato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamente nelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza di ritonavir a basso dosaggio, è stata rispettivamente del 32,8 l/h e di 5,9 l/h.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di PREZISTA/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a

< 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naive al trattamento con ART, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di PREZISTA/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’ esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ >100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).
* DRV-RAMs: Vm, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a

< 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e <18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di PREZISTA/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naive alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA

< 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ > 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età > 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.
Genere
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.
Compromissione renale
I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavirI4C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissioen renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi PREZISTA deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.

Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone Magnesio stearato Ipromellosa

Rivestimento della compressa Alcol polivinilico – parzialmente idrolizzato Macrogol 3350 Titanio biossido (E171)

Talco

Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone bianco opaco di polietilene ad alta densità (HDPE) da 75 ml contenente 30 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Confezione da un flacone o tre flaconi per scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/06/380/007 – 30 compresse rivestite con film EU/1/06/380/008 – 90 compresse rivestite con film (3 x 30)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 12 Febbraio 2007 Data del rinnovo più recente: 19 Settembre 2013

10.0 Data di revisione del testo

Indice

04100

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Torna all’indice

Prezista – 30 Cpr Riv 800 mg fl (Darunavir Etanolato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AE10 AIC: 037634072 Prezzo: 714,78 Ditta: Janssen Cilag Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983