Pegasys 180 mcg penna: Scheda Tecnica del Farmaco

Pegasys 180 mcg penna

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Pegasys 180 mcg penna: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Pegasys 180 mcg penna: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Pegasys 180 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna penna da 0,5 ml di soluzione contiene 180 microgrammi di peginterferone alfa-2a*. La dose indica la quantità di interferone alfa-2a, porzione del peginterferone alfa-2a senza considerare la pegilazione.

*Il principio attivo, il peginterferone alfa-2a, è un coniugato covalente della proteina interferone alfa- 2a prodotta attraverso la tecnica del DNA ricombinante nell’Escherichia coli e coniugata con bis- [monometossi polietilenglicole].

La potenza di questo prodotto medicinale non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non-pegilata della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.

Eccipiente con effetto noto: Alcool benzilico (10 mg/1 ml)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile). La soluzione è limpida, da incolore a giallo tenue.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Epatite cronica B:

Pegasys è indicato per il trattamento dell’ epatite cronica B (CHB),in pazienti positivi o negativi per l’antigene dell’envelope HBeAg con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, con livelli di ALT aumentati e infiammazione e/o fibrosi epatica istologicamente confermata (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Epatite cronica C

Pazienti adulti

Pegasys è indicato in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite cronica C (CHC) in pazienti con malattia epatica compensata (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l’attività specifica per genotipo dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.2 e 5.1.

Pazienti in età pediatrica dai 5 anni di età

Pegasys, in associazione con ribavirina, è indicato per il trattamento dell’epatite cronica C in pazienti naïve, bambini e adolescenti dai 5 anni di età in su, positivi per HCV-RNA sierico.

La decisione di iniziare un trattamento durante l’infanzia deve considerare l’inibizione della crescita indotta dalla terapia di associazione. La reversibilità dell’inibizione della crescita è incerta. La decisione di trattare o meno deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4)

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con epatite B o C.

Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali che sono utilizzati in combinazione con Pegasys.

La monoterapia per l’epatite C deve essere presa in considerazione solo in caso di controindicazione ad altri medicinali.

Posologia

Epatite cronica B- pazienti adulti

La dose e la durata di Pegasys raccomandati per il trattamento dell’epatite cronica B, sia HBeAg- positiva che HBeAg-negativa, è 180 microgrammi una volta alla settimana per 48 settimane mediante somministrazione sottocutanea nell’addome o nella coscia.

Epatite cronica C – pazienti adulti mai trattati in precedenza:

La dose raccomandata di Pegasys è 180 microgrammi una volta alla settimana mediante somministrazione sottocutanea nell’addome o nella coscia, sia in associazione con ribavirina orale sia come monoterapia.

La dose di ribavirina da usare in associazione con Pegasys è riportata nella Tabella 1. La dose di ribavirina deve essere somministrata a stomaco pieno.

Durata del trattamento – duplice terapia con Pegasys e ribavirina

La durata della terapia di associazione con ribavirina per l’epatite cronica C dipende dal genotipo virale.

I pazienti infettati dall’HCV con genotipo 1 che hanno HCV RNA rilevabile alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento devono essere trattati per 48 settimane. Il trattamento per 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti con infezione

da genotipo 1 e bassa carica virale (LVL) ( 800.000 UI/ml) al basale o

da genotipo 4

che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24. Tuttavia, il trattamento della durata complessiva di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di ricaduta rispetto ad un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, la tollerabilità alla terapia di associazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. Una riduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24, deve essere presa in considerazione con molta cautela dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta.

I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 e che mostrano livelli rilevabili di HCV-RNA alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Un trattamento di 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione con genotipo 2 o 3 con LVL ( 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-negativi entro la settimana 16. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate ad una minor possibilità di risposta e sono associate ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti devono essere presi in considerazione, quando si

valutano scostamenti dalla durata standard del trattamento (24 settimane), la tollerabilità della terapia di associazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, quale il grado della fibrosi. Deve essere considerata con maggior cautela la riduzione della durata del trattamento in pazienti infettati con genotipo 2 o 3 con HVL (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4, in quanto questa può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta (vedere Tabella 1).

I dati disponibili per i pazienti infettati con genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto è raccomandata una terapia di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane.

Tabella 1: Dosi raccomandate per la terapia di associazione per pazienti con HCV

Genotipo dose di Pegasys dose di ribavirina Durata
Genotipo 1 LVL con RVR*180 mcg<75 kg = 1000 mg24 settimane o 48 settimane
≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 1 HVL con RVR*180 mcg<75 kg = 1000 mg48 settimane
≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 4 con RVR*180 mcg<75 kg = 1000 mg24 settimane o 48 settimane
≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 1 o 4 senza RVR*180 mcg<75 kg = 1000 mg48 settimane
≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 2 o 3 senza RVR**180 mcg800 mg24 settimane
Genotipo 2 o 3 LVL con RVR**180 mcg800 mg(a)16 settimane( a)o 24 settimane
Genotipo 2 o 3 HVL con RVR**180 mcg800 mg24 settimane

*RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24;

**RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA negativo) alla settimana 4 LVL =  800.000 UI/ml; HVL = > 800.000 UI/ml

(a) Al momento non è chiaro se una dose più elevata di ribavirina (ad esempio 1000/1200 mg/die in base al peso corporeo) comporti tassi di SVR più alti rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento è ridotto a 16 settimane.

L’impatto clinico di un trattamento iniziale abbreviato a 16 settimane, invece di 24 settimane, non è noto, considerando la necessità di ritrattare i pazienti che non rispondono alla terapia e che recidivano.

La durata raccomandata di trattamento con Pegasys in monoterapia è di 48 settimane.

Epatite cronica C – pazienti adulti trattati in precedenza

La dose di Pegasys raccomandata in associazione con ribavirina è 180 microgrammi una volta alla settimana per somministrazione sottocutanea. Ai pazienti di peso <75 kg e 75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina, indipendentemente dal genotipo virale.

I pazienti che presentano livelli virali rilevabili alla settimana 12 devono interrompere la terapia. La durata totale raccomandata di trattamento è di 48 settimane. Se i pazienti infettati con genotipo virale 1, non responsivi al precedente trattamento con peginterferonee ribavirina, sono stati considerati per il trattamento, la durata totale raccomandata di terapia è di 72 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti coinfettati da HIV-HCV

La dose raccomandata di Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, è di

180 microgrammi per via sottocutanea una volta alla settimana per 48 settimane. Ai pazienti infettati da genotipo 1, di peso <75 Kg e 75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina. I pazienti infettati con genotipi differenti dal genotipo 1 devono ricevere 800 mg al giorno di ribavirina. Una durata della terapia inferiore a 48 settimane non è stata adeguatamente studiata.

Durata della terapia quando Pegasys è utilizzato in combinazione con altri medicinali

Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali che sono utilizzati in combinazione con Pegasys.

Predittività di risposta e di non risposta con Pegasys e ribavirina in duplice terapia – pazienti mai trattati in precedenza

E’stato dimostrato che una risposta virologica precoce entro la settimana 12, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, è predittiva di una risposta sostenuta (vedere Tabelle 2 e 12).

Tabella 2: Valore predittivo della risposta virologica alla settimana 12 al regime posologico raccomandato durante la terapia di associazione con Pegasys

Genotipo Negativo Positivo
Nessuna risposta entro la settimana 12Nessuna risposta sostenutaValore predittivoRisposta entro la settimana 12Risposta sostenutaValore predittivo
Genotipo 1 (N=569)10297 95% (97/102)467271 58% (271/467)
Genotipo 2 e 3 (N=96)33 100% (3/3)9381 87% (81/93)

Il valore predittivo negativo della risposta sostenuta nei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia era pari al 98%.

Un valore predittivo negativo simile si è osservato in pazienti con coinfezione da HIV-HCV trattati con Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina (rispettivamente 100% (130/130) o 98% (83/85)). In pazienti con coinfezione da HIV-HCV con genotipo 1 e genotipo 2/3 trattati con terapia di associazione sono stati osservati valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84) rispettivamente.

Predittività di risposta e di non risposta con Pegasys e ribavirina in duplice terapia – pazienti trattati in precedenza

Nei pazienti non responsivi ritrattati per 48 o 72 settimane, una soppressione virale alla settimana 12 (livelli non rilevabili di HCV-RNA definiti come <50 UI/ml) ha dimostrato di essere predittiva di una risposta virologica sostenuta.

La probabilità di non raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale non è stata raggiunta alla settimana 12 è stata rispettivamente del 96% (363 su 380) e del 96% (324 su 339). La probabilità di raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale è stata raggiunta alla settimana 12, è stata rispettivamente del 35% (20 su 57) e del 57% (57 su 100).

Aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse in pazienti adulti Generali

Qualora, sia richiesto un aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse (cliniche e/o di laboratorio), di grado da moderato a severo si ritiene generalmente adeguata per gli adulti una riduzione iniziale della dose a 135 microgrammi. In alcuni casi, è necessaria una riduzione della dose fino a 90 microgrammi o 45 microgrammi. Quando la reazione avversa diminuisce, si può considerare un aumento della dose fino al raggiungimento della dose di partenza (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Ematologiche (vedere anche Tabella 3)

Nel corso del trattamento di pazienti adulti, si raccomanda una riduzione della dose se la conta dei neutrofili è < 750/mm3. Per pazienti con valori della conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 500/mm3 il trattamento deve essere sospeso fino a quando i valori di CAN non siano ritornati a > 1000/mm3. La

terapia deve inizialmente essere ripresa con 90 microgrammi di Pegasys e la conta dei neutrofili monitorata. Una guida alla riduzione della dose basata sulla conta dei neutrofili per i pazienti in età pediatrica è fornita in Tabella 7.

Si raccomanda una riduzione della dose a 90 microgrammi se la conta delle piastrine è < 50.000/mm3. Si raccomanda l’interruzione della terapia quando la conta delle piastrine diminuisce a livelli

< 25.000/mm3.

Specifiche raccomandazioni per la gestione dell’anemia correlata al trattamento nei pazienti adulti sono le seguenti: la ribavirina deve essere ridotta a 600 milligrammi/die (200 milligrammi al mattino e 400 milligrammi alla sera) se si verificano le seguenti condizioni: (1) un calo dell’emoglobina compreso tra < 10 g/dl e  8,5 g/dl in un paziente senza significativa malattia cardiovascolare, o (2) un calo dell’emoglobina  2 g/dl in un periodo di 4 settimane di trattamento in un paziente con malattia cardiovascolare stabile. Non è raccomandato un ritorno alla dose iniziale. La ribavirina deve essere interrotta se si verificano le seguente condizioni: (1) paziente senza significativa malattia cardiovascolare che presenti un calo dell’emoglobina < 8,5 g/dl; (2) paziente con malattia cardiovascolare stabile che mantiene valori di emoglobina < 12 g/dl nonostante 4 settimane con dose ridotta. Se l’anomalia si risolve, la ribavirina può essere ripresa alla dose di 600 milligrammi/die e ulteriormente aumentata a 800 milligrammi/die a discrezione del medico curante. Si raccomanda di non ritornare alla dose originaria.

Tabella 3: Aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse (per ulteriori informazioni vedere anche il testo precedente)

Tabella 3: Aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse (per ulteriori informazioni vedere anche il testo precedente)
Ridurre la ribavirina a 600 mgSospendere la ribavirinaRidurre Pegasys a 135/90/45 mcgSospendere PegasysInterrompere la associazione
Conta assoluta dei neutrofili< 750/mm³< 500/mm³
Conta delle piastrine< 50.000/mm3 > 25.000/mm³< 25.000/mm³
Emoglobina< 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl< 8,5 g/dl
• assenza di malattia cardiaca
Emoglobinadiminuzione ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane< 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta
• malattia cardiaca stabile

In caso di intolleranza alla ribavirina, continuare il trattamento con Pegasys in monoterapia.

Funzionalità epatica

Le fluttuazioni nelle anormalità dei test di funzionalità epatica sono comuni nei pazienti con epatite cronica C. Sono stati osservati aumenti nei livelli delle ALT sopra i livelli basali in pazienti trattati con Pegasys, inclusi i pazienti con una risposta virologica.

Negli studi clinici sull’epatite cronica C in pazienti adulti, casi isolati di incremento delle ALT ( 10 volte il limite superiore della norma o  2 volte il limite basale nei pazienti con ALT al basale  10 volte il limite superiore della norma), che si sono risolti senza modificazioni della dose, sono stati osservati in 8 su 451 pazienti trattati con la terapia di associazione. Se l’aumento delle ALT è progressivo o persistente, la dose deve essere ridotta inizialmente a 135 microgrammi. Quando gli aumenti dei livelli delle ALT sono progressivi nonostante la riduzione della dose, o sono accompagnati da aumento della bilirubina o evidenza di scompenso epatico, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4). Una guida per la riduzione della dose basata sui livelli delle ALT per i pazienti in età pediatrica è fornita in Tabella 7.

Nei pazienti affetti da epatite cronica B, incrementi transitori delle ALT talvolta maggiori di 10 volte il limite superiore della norma non sono rari e possono riflettere l’eliminazione del virus da parte del sistema immunitario. Il trattamento non deve normalmente essere iniziato in caso di ALT > 10 volte il limite superiore della norma. Deve essere presa in considerazione la continuazione del trattamento con un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica durante i picchi di ALT. In caso di riduzione o sospensione della dose di Pegasys, la terapia può essere ripresa una volta che il picco si sia abbassato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Anziani

In caso di terapia con Pegasys nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata di 180 microgrammi una volta alla settimana (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, deve essere utilizzata una dose inizale di 135 microgrammi (vedere paragrafo 5.2). Indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado

dell’insufficienza renale, i pazienti devono essere monitorati e deve essere effettuata un’appropriata riduzione della dose di Pegasys durante il trattamento se si verificano reazioni avverse.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con cirrosi compensata (ad es. Child Pugh A), Pegasys si è dimostrato efficace e sicuro. Pegasys non è stato valutato in pazienti con cirrosi scompensata (ad es. Child Pugh B o C o varici esofagee sanguinanti) (vedere paragrafo 4.3).

La classificazione Child Pugh divide i pazienti nei gruppi A, B e C, o “Lieve”, “Moderata” e “Grave” corrispondenti rispettivamente ai punteggi 5-6, 7-9 e 10-15.

Valutazione modificata

Parametri cliniciGrado di anormalitàPunteggio
EncefalopatiaAssente1
Grado 1-22
Grado 3-4*3
AsciteAssente1
Lieve2
Moderata3
Bilirubina (mg/dl)<21
2,0-32
>33
(Unità SI = mcmol/l)<341
34-512
>513
Albumina (g/dl)>3,51
3,5-2,82
<2,83
INR<1,71
1,7-2,32
>2,33

* Gradazione secondo Trey, Burns e Saunders (1966)

Popolazione pediatrica

Pegasys è controindicato nei neonati e bambini fino ai 3 anni di età a causa di un eccipiente, l’alcool benzilico (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Per bambini ed adolescenti di età compresa tra i 5 e i 17 anni con epatite cronica C, e che hanno un’ Area di Superficie Corporea (BSA) maggiore di 0,7 m2, le dosi raccomandate di Pegasys e ribavirina sono fornite nelle Tabelle 4 e 5. Si raccomanda l’uso delle siringhe pre-riempite di Pegasys per i pazienti in età pediatrica. Le penne pre-riempite di Pegasys non permettono un appropriato aggiustamento della dose in questi pazienti. I pazienti che iniziano un trattamento prima del compimento del 18° anno di età, devono mantenere il dosaggio pediatrico fino al completamento della terapia.

Pegasys non deve essere utilizzato nei bambini con BSA minore di 0,71, poiché non ci sono dati disponibili per questa sottopopolazione .

Per calcolare la BSA, si raccomanda l’uso dell’equazione di Mosteller:

Durata del trattamento

La durata del trattamento con Pegasys in associazione a ribavirina nei pazienti in età pediatrica con epatite cronica C dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati con i genotipi virali 2 o 3 devono ricevere 24 settimane di trattamento, mentre i pazienti infettati con qualunque altro genotipo devono ricevere 48 settimane di terapia.

I pazienti che presentano livelli rilevabili di HCV-RNA, dopo 24 settimane iniziali di terapia, devono interrompere il trattamento, perché è improbabile che riescano a raggiungere una risposta virologica sostenuta continuando la terapia.

Tabella 4: Dosi raccomandate di Pegasys per pazienti pediatrici di età compresa tra i 5 e i 17 anni

BSA (m²)= Height (cm) x Weight (kg)
3600

Per bambini ed adolescenti, di età compresa tra i 5 e i 17 anni, con epatite cronica, la dose raccomandata di ribavirina si basa sul peso corporeo del paziente, con una dose di 15 mg/kg/giorno, divisa in due somministrazioni giornaliere. Per bambini ed adolescenti di peso uguale o superiore a 23 kg, si fornisce in Tabella 5 uno schema posologico che considera l’utilizzo di compresse da 200 mg. I pazienti e coloro che li assistono non devono cercare di rompere le compresse da 200 mg.

Tabella 5: Dosi raccomandate di ribavirina per pazienti pediatrici di età compresa tra i 5 e i 17 anni

Area di Superficie Corporea (BSA) intervallo (m²)Dose settimanale (mcg)
0,71-0,7465
0,75-1,0890
1,09-1,51135
>1,51180

Aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse nei pazienti in età pediatrica

Per pazienti in età pediatrica sono possibili fino a tre livelli di riduzione di dose, sulla base della tossicità osservata, prima di considerare la sospensione o l’interruzione del trattamento (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Aggiustamento della dose di Pegasys raccomandata per pazienti in età pediatrica

Peso corporeo (Kg) (libbre)Dose giornaliera di ribavirina (appros.15mg/kg/giorno)Numero di compresse di ribavirina
23 – 33 (51-73)400 mg/giorno1 da 200 mg al mattino
1 da 200 mg alla sera
34 – 46 (75-101)600 mg/giorno1 da 200 mg al mattino
2 da 200 mg alla sera
47 – 59 (103-131)800 mg/giorno2 da 200 mg al mattino
2 da 200 mg alla sera
60 – 74 (132-163)1000 mg/giorno2 da 200 mg al mattino
3 da 200 mg alla sera
≥75 (>165)1200 mg/giorno3 da 200 mg al mattino
3 da 200 mg alla sera

In caso di tossicità possibilimente correlate alla somministrazione di Pegasys e/o di ribavirina, si può ridurre la dose di uno od entrambi i medicinali. Inoltre, è possibile interrompere la ribavirina o la terapia di associazione di Pegasys e ribavirina. E’ importante sottolineare che la ribavirina non deve mai essere somministrata in monoterapia. Raccomandazioni per le modifiche di dose a seguito di tossicità che sono note nel trattamento con Pegasys e specifiche per la popolazione pediatrica sono presentate in Tabella 7. Se non diversamente indicato, la gestione di tutte le altre tossicità deve seguire le stesse raccomandazioni fornite per i pazienti adulti.

Tabella 7: Aggiustamento della dose a seguito di tossicità per pazienti in età pediatrica

Dose iniziale(mcg) 1° livello di riduzione (mcg) 2° livello di riduzione(mcg) 3° livello di riduzione(mcg)
65453020
90654520
135906530
1801359045
Tossicità Modifica della dose di Pegasys
Neutropenia750-999 cellule/mm³
Settimane 1-2: immediato aggiustamento di 1 livello.
Settimane 3-48: nessuna modifica.
500-749 cellule/mm³
Settimane 1-2: sospensione del trattamento fino al ritomo di valori >750 cellule/mm³. Si riprende quindi la somministrazione ridotta di 1 livello e si effettuano valutazioni settimanali per le 3 settimane successive per verificare che la conta dei neutrofili sia >750 cellule/mm³.
Settimane 3-48: immediato aggiustamento di 1 livello.
250-499 cellule/mm³:
Settimane 1-2: sospensione del trattamento fino al ritomo di valori >750 cellule/mm³. Si riprende quindi la somministrazione ridotta di 2 livelli.
Settimane 3-48: sospensione del trattamento fino al ritomo di valori >750 cellule/mm³. Si riprende quindi la somministrazione ridotta di 1 livello.
< 250 cellule/mm³ (o neutropenia febbrile): interruzione del trattamento.
Aumento dei valori di alanina transaminasi (ALT)Per aumenti persistenti o incrementi ≥5 ma <10 volte il limite superiore di normalità, si riduce la dose di 1 livello e si effettua un monitoraggio settimanale del valore di ALT per assicurarsi che sia stabile o stia diminuendo.
Per valori di ALT persistentemente ≥10 volte il limite superiore di normalità si interrompe il trattamento.

L’esperienza con Pegasys nel trattamento dei pazienti pediatrici con HCV, di età compresa tra i 3 e i 5 anni o che hanno fallito adeguati trattamenti precedenti, è limitata. Non sono disponibili dati in pazienti in età pediatrica e coinfezione HCV/HIV o con insufficienza renale.

Metodo di somministrazione

Pegasys è somministrato sottocute, nell’addome o nella coscia. L’esposizione a Pegasys è stata ridotta in studi a seguito della somministrazione di Pegasys nelle braccia (vedere paragrafo 5.2).

Pegasys è progettato per la somministrazione da parte del paziente o di colui che lo assiste. Ciascuna penna deve essere usata da una sola persona ed è per uso singolo.

Si raccomanda un addestramento appropriato per tutti coloro che non sono degli operatori sanitari e somministrano questo prodotto medicinale. Le “Istruzioni per l’Utilizzatore ”, fornite nel contenitore, devone essere attentamente seguite dal paziente.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo, agli interferoni alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Epatite autoimmune

Disfunzione epatica severa o cirrosi epatica scompensata

Ananmesi di pregressa malattia cardiaca severa, compresa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4)

Pazienti con HIV-HCV che presentino cirrosi e punteggio di Child-Pugh  6, salvo se dovuto a iperbilirubinemia indiretta causata da medicinali quali atazanavir e indinavir

Associazione con telbivudina (vedere paragrafo 4.5)

Neonati e bambini fino a 3 anni, per la presenza di alcool benzilico come eccipiente (vedere paragrafo 4.4 per l’alcool benzìlìco)

Nei pazienti pediatrici, in presenza o con un’anamnesi di disturbi psichiatrici, in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: durante il trattamento con Pegasys ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, come pensiero omicida), disordine bipolare, forma maniacale, confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. Tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. In caso si manifestino sintomi di disturbi psichiatrici, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestano manie suicide, si raccomanda di interrompere la terapia con Pegasys e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.

Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Pegasys sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell’affezione psichiatrica in questione.

L’uso di Pegasys in bambini e adolescenti in presenza di un’anamnesi di gravi disturbi psichiatrici è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti che fanno uso/abuso di sostanze stupefacenti: i pazienti con infezione da HCV che hanno un disturbo concomitante di abuso di sostanze (alcol, cannabis, ecc) hanno un aumentato rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o esacerbazione di disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Se il trattamento con interferone alfa viene ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze deve essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che includa un assistente sanitario d’igiene mentale o uno specialista di tossicodipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce in caso di ricomparsa o di sviluppo di disturbi psichiatrici e utilizzo di sostanze stupefacenti.

Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti): nel corso della terapia con Pegasys più ribavirina fino a 48 settimane nei pazienti con età compresa tra i 5 e i 17 anni, sono comuni la perdita di peso e l’inibizione della crescita (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Il beneficio atteso dal trattamento deve essere attentamente valutato alla luce degli eventi avversi osservati in bambini ed adolescenti nel corso degli studi clinici caso per caso (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

E’ importante considerare che la terapia di associazione induce un’inibizione della crescita durante il trattamento, la cui reversibilità è incerta.

Questo rischio deve essere valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino, quali evidenza di progressione di malattia (specialmente la fibrosi), co-morbidità che possono influenzare negativemente la progressione di malattia (come la co-infezione da HIV), così come fattori prognostici di risposta (genotipo di HCV e carica virale).

Quando possibile, il bambino deve essere trattato al completamento dello sviluppo puberale, per ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non ci sono dati relativi a effetti a lungo termine sullo sviluppo sessuale.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei prodotti medicinali biologici, il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato (o indicato) nella cartella del paziente.

Test di laboratorio prima e durante il trattamento

Prima di iniziare la terapia con Pegasys, è raccomandata per tutti i pazienti l’esecuzione di test di laboratorio standard ematologici e biochimici.

Per iniziare il trattamento possono essere considerati come valori basali i seguenti:

Conta piastrinica  90.000/mm3

Conta assoluta dei neutrofili  1500/mm3

Funzionalità tiroidea adeguatamente controllata (TSH e T4).

I test ematologici devono essere ripetuti dopo 2 e 4 settimane e quelli biochimici devono essere effettuati dopo 4 settimane. Ulteriori test devono essere effettuati periodicamente durante la terapia (compreso il monitoraggio del glucosio)..

Negli studi clinici il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione sia dei globuli bianchi totali (WBC) sia della conta assoluta dei neutrofili (CAN), che inizia di solito entro le prime 2 settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Dopo 8 settimane di terapia ulteriori diminuzioni si sono verificate raramente. La diminuzione della CAN è risultata reversibile dopo la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.2), raggiungendo valori normali entro 8 settimane nella maggior parte dei pazienti e ritornando a valori basali in tutti i pazienti dopo circa 16 settimane.

Il trattamento con Pegasys è stato associato a diminuzioni nella conta piastrinica, che è ritornata a livelli pre-trattamento nel periodo di osservazione successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, può essere necessaria una modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2).

La comparsa di anemia (emoglobina <10 g/dl) è stata osservata fino al 15% dei pazienti affetti da epatite cronica C in studi clinici sul trattamento di associazione con Pegasys e ribavirina. La frequenza dipende dalla durata del trattamento e dalla dose di ribavirina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sviluppare anemia è maggiore nella popolazione femminile.

Deve essere usata cautela quando si somministra Pegasys in associazione con altri farmaci potenzialmente mielosoppressivi.

In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 – 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 – 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti- HCV associata ad aziatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).

L’impiego della terapia di associazione con Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da epatite cronica C risultati non responsivi a un precedente trattamento non è stata studiata in modo adeguato in pazienti che hanno interrotto la terapia precedente per reazioni avverse di natura ematologica. I medici che considerano il trattamento in questi pazienti devono valutare con attenzione i rischi e i benefici del ritrattamento.

Sistema endocrino

Sono stati riportati con l’uso di interferoni alfa, compreso Pegasys, anormalità della funzionalità tiroidea o peggioramento dei disturbi tiroidei preesistenti. Prima di iniziare la terapia con Pegasys, si devono valutare i livelli di TSH e T4. Il trattamento con Pegasys può essere iniziato o continuato nei casi in cui i livelli di TSH possono essere mantenuti nell’intervallo di normalità mediante trattamento farmacologico. Si devono determinare i livelli di TSH durante il periodo di trattamento se un paziente sviluppa sintomi clinici compatibili con una possibile disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Con Pegasys si sono osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete mellito (vedere paragrafo 4.8). I pazienti, che presentano tali condizioni cliniche e non possono essere adeguatamente monitorati, non devono iniziare Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina. Se tali manifestazioni emergono in corso di trattamento e non possono essere adeguatamente monitorate, i pazienti devono interrompere la terapia con Pegasys o con Pegasys/ribavirina.

Sistema cardiovascolare

Ipertensione, aritmie sopraventricolari, scompenso cardiaco congestizio, dolore toracico e infarto miocardico sono stati associati alle terapie con interferone alfa, incluso Pegasys. Nei pazienti con pre- esistenti anormalità cardiache si raccomanda un controllo elettrocardiografico prima dell’inizio del trattamento con Pegasys. In caso di peggioramento della malattia cardiovascolare, la terapia deve essere sospesa o interrotta. In pazienti con malattia cardiovascolare, l’anemia può rendere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con ribavirina (vedere paragrafo 4.2).

Funzionalità epatica

In pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante il trattamento, Pegasys deve essere interrotto. Si è osservato nei pazienti trattati con Pegasys, inclusi quelli con una risposta virale, un aumento dei livelli delle ALT al di sopra del basale. Quando l’aumento dei livelli delle ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Nell’epatite cronica B, al contrario dell’epatite cronica C, esacerbazioni della malattia durante la terapia non sono rare e sono caratterizzate da transitori e potenzialmente significativi incrementi dei livelli sierici di ALT. Negli studi clinici con Pegasys nell’epatite B, marcati picchi di transaminasi sono stati accompagnati da lievi modificazioni in altre misurazioni della funzionalità epatica e senza evidenza di scompenso epatico. In circa la metà dei casi di incrementi maggiori di 10 volte il limite superiore della norma, la dose di Pegasys è stato ridotto o sospeso finchè tali innalzamenti di transaminasi non si fossero abbassati, mentre il resto della terapia è continuato immodificato. Un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica è stato raccomandato in tutti i casi.

Ipersensibilità

Durante la terapia con interferone alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilità acute e serie (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi). In questo caso, la terapia deve essere interrotta e deve essere istituita immediatamente una terapia medica appropriata. Episodi di rash transitori non necessitano di interruzione del trattamento.

Malattia autoimmune

Durante il trattamento con interferoni alfa è stato segnalato lo sviluppo di autoanticorpi e di disturbi autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di disturbi autoimmuni possono essere esposti a un rischio maggiore. I pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con i disturbi autoimmuni devono esssere valutati con cautela e deve essere rivalutato il rapporto rischio-beneficio della terapia continuata con interferone (vedere anche Sìstema endocrìno aì paragrafì 4.4 e 4.8).

In pazienti affetti da epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Voght-Koyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disordine infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospettata la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione la terapia steroidea (vedere aparagrafo 4.8).

Febbre/infezioni

Mentre la febbre può essere associata alla sindrome simil-influenzale comunemente riportata durante la terapia con interferone, altre cause di febbre persistente, in particolare infezioni gravi (di origine batterica, virale o micotica), devono essere escluse, in particolare in pazienti con neutropenia.

Infezioni gravi (batteriche, virali, fungine) e sepsi sono state descritte durante il trattamento con alfa- interferoni, tra cui Pegasys. In questi casi deve essere iniziata immediatamente una terapia anti- infettiva appropriata e deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia.

Disturbi oculari

Con Pegasys sono stati segnalati rari casi di retinopatia, che comprendevano emorragia retinica, essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita dell’acuità visiva. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Ogni paziente con diminuzione o perdita dell’acuità visiva deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. I pazienti, sia adulti che in età pediatrica, con disturbi oftalmologici preesistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti ad esami oftalmologici periodici durante la terapia con Pegasys. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.

Disturbi polmonari

Con Pegasys sono stati riportati sintomi polmonari, inclusi dispnea, infiltrati polmonari e polmonite. In caso di persistenti o anomali infiltrati polmonari o danno della funzionalità polmonare, il trattamento deve essere interrotto.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

L’uso di interferoni alfa è stato associato a esacerbazione o scatenamento di psoriasi e sarcoidosi. Pegasys deve essere usato con cautela in pazienti con psoriasi e nei casi di comparsa o peggioramento di lesioni psoriasiche deve essere considerata l’interruzione della terapia.

Trapianto

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Pegasys e ribavirinanon sono state determinate in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. Con Pegasys, da solo o in combinazione con ribavirina, sono stati riportati casi di rigetto di trapianto epatico e renale.

Pazienti con coinfezione da HIV-HCV

Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei singoli farmaci antiretrovirali che devono essere assunti contemporaneamente alla terapia HCV per la conoscenza e il trattamento delle tossicità specifiche di ciascun prodotto e per la possibilità che vi siano tossicità sovrapponibili con Pegasys con o senza ribavirina. Nello studio NR15961, nei pazienti trattati contemporaneamente con

stavudina e interferone con o senza ribavirina, l’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica è stata del 3% (12/398).

I pazienti coinfetti con HIV e trattati con terapia HAART presentano un aumentato rischio di sviluppare acidosi lattica. Pertanto si deve esercitare cautela quando si aggiungono Pegasys e ribavirina alla terapia HAART (vedere l’RCP della rìbavìrìna).

I pazienti coinfetti con un grado avanzato di cirrosi e trattati con terapia HAART presentano anche un aumentato rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte quando trattati con ribavirina in associazione con interferoni, compreso Pegasys. Le variabili al basale che possono essere associate a scompenso epatico in pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento della bilirubina sierica, diminuzione dell’emoglobina, aumento della fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI).

L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).

Durante il trattamento i pazienti coinfetti devono essere attentamente monitorati al fine di individuare segni e sintomi di scompenso epatico (comprensivi di ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento da varici esofagee, sintesi epatica compromessa; ad esempio punteggio di Child Pugh uguale a 7 o superiore). Il punteggio di Child Pugh può essere influenzato da fattori correlati al trattamento (cioè iperbilirubinemia indiretta, ipoalbuminemia) e non necessariamente attribuibile a scompenso epatico. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con segni di scompenso epatico.

Nei pazienti coinfettati con HIV-HCV, sono disponibili dati limitati relativi all’efficacia e alla sicurezza in pazienti con conte CD4 inferiori a 200 cellule/l. I pazienti con basse conte CD4 devono quindi essere trattati con cautela.

Disordini dentali e periodontali

Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina in associazione. Inoltre, la xerostomia può indurre un effetto dannoso sui denti e sulle membrane mucose della bocca, durante schemi terapeutici prolungati con la associazione di Pegasys e ribavirina. I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite di controllo dentali. Inoltre, alcuni pazienti potrebbero avere esperienze emetiche. In tal caso, essi devono essere consigliati ad un ulteriore igiene dentale dopo il vomito.

Uso di peginterferone come monoterapia di mantenimento a lungo termine (uso non approvato)

In uno studio randomizzato e controllato, condotto in USA (HALT-C) in pazienti HCV non responder con vari gradi di fibrosi, nel quale è stato studiato il trattamento per 3,5 anni con Pegasys

90 microgrammi a settimana in monoterapia, non sono state osservate riduzioni significative del tasso di progressione della fibrosi o degli eventi clinici correlati.

Eccipiente

Pegasys contiene alcool benzilico. Non deve essere somministrato a bambini prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei bambini fino ai 3 anni di età.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La somministrazione di Pegasys 180 microgrammi una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha evidenziato alcun effetto sui profili farmacocinetici di mefentoina, dapsone, debrisochina e tolbutamide; ciò suggerisce che Pegasys non ha effetti sull’attività metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450.

Nello stesso studio, è stato osservato un aumento del 25% nell’AUC della teofillina (marker dell’attività del citocromo P450 1A2) e questo dimostra che Pegasys è un inibitore dell’attività del citocromo P450 1A2. Le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate e occorre prevedere un appropriato aggiustamento della dose di teofillina in pazienti che assumono contemporaneamente teofillina e Pegasys. L’interazione tra teofillina e Pegasys è probabilmente massima dopo più di 4 settimane di terapia con Pegasys.

Pazienti monoinfetti da virus HCV e pazienti monoinfetti da virus HBV

In uno studio di farmacocinetica su 24 pazienti con infezione da HCV che ricevevano in concomitanza una terapia di mantenimento con metadone (dose mediana 95 mg; range 30 mg-150 mg), il trattamento con Pegasys 180 microgrammi s.c. una volta alla settimana per 4 settimane era associato a livelli medi di metadone che erano dal 10 al 15% più elevati rispetto al basale. Il significato clinico di questa condizione è sconosciuto; tuttavia i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di tossicità da metadone. Specialmente in pazienti ad alte dosi di metadone, si deve considerare il rischio di un allungamento dell’intervallo QT.

La ribavirina, essendo dotata di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6- metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a e ribavirina in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di ribavirina e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

I risultati da sottostudi di farmacocinetica dei trial pivoltal di fase III non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche tra Pegasys e lamivudina in pazienti affetti da HBV o tra Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da HCV.

Uno studio clinico che ha valutato l’associazione di telbivudina 600 mg al giorno con interferone pegilato alfa-2a 180 microgrammi una volta alla settimana per via sottocutanea per il trattamento dell’HBV, indica che la combinazione è associata ad un aumentato rischio di sviluppare neuropatia periferica. Il meccanismo alla base di questi eventi non è noto; quindi la co-somministrazione di telbivudina e altri interferoni (pegilati o standard) può anche comportare un rischio eccessivo. Inoltre, il beneficio dell’associazione di telbivudina con interferone alfa (pegilato o standard) non è attualmente stabilito. Pertanto, la combinazione di Pegasys con telbivudina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con coinfezione da HIV-HCV

Non è stata osservata alcuna prova apparente di interazioni farmacologiche in 47 pazienti con coinfezione da HIV-HCV che hanno completato un sottostudio farmacocinetico della durata di 12 settimane allo scopo di esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina). Tuttavia, dato l’elevato grado di variabilità, gli intervalli di confidenza risultavano piuttosto ampi. L’esposizione plasmatica della ribavirina non sembrava influenzata dalla somministrazione concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione a didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) aumenta in vitro in caso di somministrazione concomitante di ribavirina. In seguito all’uso di ribavirina, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale e di neuropatia periferica, pancreatite ed iperlattacidemia sintomatica/acidosi lattica.

E’ stato riportato un peggioramento dell’anemia dovuto alla ribavirina quando la zidovudina è parte del regime utilizzato per trattare l’HIV, sebbene l’esatto meccanismo debba ancora essere chiarito. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di

anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime di associazione a terapiaa anti-retrovirale se questo è già in corso. Questo è particolarmente importante in pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del peginterferone alfa-2a in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pegasys deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se metaboliti di peginterferone alfa -2a vengano escreti nel latte materno. A causa di potenziali reazioni avverse nei neonati durante l’ allattamento, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di peginterferone alfa-2a sulla fertilità nelle donne. Si è osservato un prolungamento del ciclo mestruale con peginterferon alfa-2a nelle femmine di scimmia (vedere paragrafo 5.3).

Uso con ribavirina

Sono stati dimostrati significativi effetti teratogenici e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. La terapia con ribavirina è controindicata nella donne in stato di gravidanza. Deve essere prestata estrema cautela per evitare gravidanze nelle pazienti o nelle compagne di pazienti maschi che assumono Pegasys in associazione con ribavirina. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. I pazienti di sesso maschile o le loro partner devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. Fare riferimento all’RCP della ribavirina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Pegasys altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che sviluppano capogiri, confusione, sonnolenza o astenia devono essere avvertiti di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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04.9 Sovradosaggio

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05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: sostanza ad azione immunostimolante, interferone, codice ATC: L03AB11

Meccanismo d’azione

La coniugazione di PEG (bis-monometossi polietilenglicole) all’interferone alfa-2a forma un interferone alfa-2a pegilato (Pegasys). Pegasys possiede in vitro le attività antivirale e antiproliferativa caratteristiche dell’interferone alfa-2a.

L’interferone alfa-2a è coniugato con bis-[monometossi polietilenglicole] con un grado di sostituzione di una mole di polimero/mole di proteina. La massa molecolare media è di circa 60000, di cui la porzione proteica costituisce circa 20000.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti responders affetti da epatite C che hanno ricevuto un trattamento con Pegasys

180 microgrammi i livelli di HCV-RNA si riducono con un andamento bifasico. La prima fase della caduta si verifica da 24 a 36 ore dopo la somministrazione della prima dose di Pegasys, ed è seguita

dalla seconda fase della caduta che continua successivamente tra la 4a e la 16a settimana nei pazienti con risposta sostenuta. Nei pazienti trattati con la associazione di ribavirina e interferone alfa-2a pegilato o interferone alfa, la ribavirina non ha un effetto significativo sulla cinetica virale iniziale delle prime 4-6 settimane.

Efficacia e sicurezza cliniche

Epatite cronica B

Tutti gli studi clinici hanno reclutato pazienti con epatite cronica B che avevano replicazione virale attiva misurata con HBV DNA, elevati livelli di ALT e biopsia epatica coerente con epatite cronica. Lo studio WV16240 ha reclutato pazienti positivi per HBeAg, mentre lo studio WV16241 ha reclutato pazienti negativi per HBeAg e positivi per anti-HBe. In entrambi gli studi la durata del trattamento è stata di 48 settimane, con 24 settimane di follow-up senza trattamento. Entrambi gli studi hanno confrontato Pegasys più placebo verso Pegasys più lamivudina verso lamivudina da sola. Nessun paziente coinfetto HBV-HIV è stato incluso in questi studi clinici.

I tassi di risposta al termine del follow-up per i due studi sono riportati in Tabella 11. Nello studio WV16240, gli endpoints primari di efficacia sono stati la seroconversione HBeAg e l’HBV-DNA al di sotto di 105 copie/ml. Nello studio WV16241, gli endpoints primari di efficacia sono stati la normalizzazione dei livelli di ALT e l’HBV-DNA al di sotto di 2 x 104 copie/ml. L’HBV DNA è stato misurato con COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR Assay (limite di rilevazione 200 copie/ml).

Un totale di 283 pazienti su 1351 (21%) aveva fibrosi o cirrosi avanzata , 85 su 1351 (6%) aveva cirrosi. Non si è avuta alcuna differenza nel tasso di risposta tra questi pazienti e quelli senza fibrosi o cirrosi avanzata.

Tabella 11: Risposte sierologiche, virologiche e biochimiche nell’epatite cronica B

Tabella 12: Risposta virologica in pazienti con HCV
Pegasys monoterapia Pegasys terapia di associazione
Non cirrotici e cirrotici cirrotici Non cirrotici e cirrotici
Studi NV15496 + NV15497 + NV15801 Studio NV15495 Studio NV15942 Studio NV15801
Pegasys 180 mcg (N=701) 48 settimane Interferonealfa-2a 6 MUI/3 MUI e 3 MUI (N=478) 48 settimane Pegasys 180 mcg (N=87) 48 settimane Interferone alfa-2a 3 MUI (N=88) 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg (N=436) 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg (N=453) 48 settimane Interferonealfa-2b 3 MUI e ribavirina 1000/1200 mg (N=444) 48 settimane
Risposta fine trattamento55 – 69%22 – 28%44%14%68%69%52%
Risposta sostenuta28 – 39%11 – 19%30%*8%*63%54%**45%**
* 95% CI per differenze: da 11% a 33% valore di p = 0,001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
** 95% CI per differenze: da 3% a 16% valore di p = 0,003 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

*Per pazienti HBeAg-positivi: HBV DNA <105

copie/ml

Per pazienti HBeAg-negativi / anti-HBe-positivi: HBV DNA < 2 x 104

copie/ml

# p-value (verso lamivudina) ≤ 0,01 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

La risposta istologica era simile nei tre gruppi di trattamento di ciascun studio; tuttavia, i pazienti con una risposta sostenuta dopo 24 settimane dalla fine del trattamento avevano una probabilità significativamente maggiore di mostrare anche un miglioramento istologico.

Tutti i pazienti che avevano completato gli studi di fase III erano idonei ad entrare in uno studio di follow-up a lungo termine (WV16866). Tra i pazienti provenienti dallo studio WV16240, che avevano

ricevuto Pegasys in monoterapia ed erano entrati nello studio di follow-up a lungo termine, la percentuale di seroconversione HBeAg sostenuta 12 mesi dopo il termine della terapia era del 48% (73/153). Nei pazienti che avevano ricevuto Pegasys in monoterapia nello studio WV16241, le percentuali di risposta HBV-DNA e di normalizzazione dei livelli di ALT 12 mesi dopo il termine della terapia erano del 42% (41/97) e del 59% (58/99), rispettivamente.

Epatite cronica C Predittività di risposta

Fare riferimento al paragrafo 4.2, nella Tabella 2.

Dose-risposta in monoterapia

In un confronto diretto con la dose di 90 microgrammi, la dose di 180 microgrammi è risultata associata ad una superiore risposta virologica sostenuta in pazienti con cirrosi, ma in uno studio nei pazienti non cirrotici risultati sostanzialmente simili sono stati ottenuti con le dosi di 135 microgrammi e 180 microgrammi.

Studi clinici di conferma in pazienti adulti mai trattati in precedenza

Tutti gli studi clinici hanno reclutato pazienti naïve all’interferone con epatite cronica C confermata da livelli rilevabili di HCV-RNA nel siero, livelli elevati delle ALT (eccetto lo studio NR16071) e una biopsia epatica coerente con un’epatite cronica. Lo studio NV15495 ha specificamente reclutato pazienti con diagnosi istologica di cirrosi (circa l’80%) o transizione a cirrosi (circa il 20%). Nello studio clinico NR15961 sono stati inclusi soltanto pazienti con coinfezione da HIV/HCV (vedere Tabella 12). Questi pazienti avevano una malattia da HIV stabile e la conta media delle cellule T CD4 era pari a circa 500 cellule/µl.

Per i pazienti monoinfetti da HCV e i pazienti con coinfezione da HIV-HCV, vedere le Tabelle 12,13, 14 e la Tabella 20, rispettivamente, per i regimi di trattamento, la durata della terapia e i risultati degli studi. La risposta virologica è stata definita come HCV-RNA non quantificabile misurato con il test Cobas Amplicor™ HCV, versione 2.0 (limite di sensibilità di 100 copie/ml equivalenti a 50 Unità Internazionali/ml) e la risposta sostenuta come un campione negativo a circa 6 mesi dalla conclusione della terapia.

Tabella 12: Risposta virologica in pazienti con HCV

Studio NV15942 Studio NV15801
Pegasys 180 mcg e ribavirina 800 mg 24 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 24 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 800 mg 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane Interferonealfa-2b 3 MUI e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane
Genotipo 129% (29/101)42% (49/118)*41% (102/250)* 52% (142/271)*45% (134/298)36% (103/285)
Carica virale bassa41% (21/51)52% (37/71)55% (33/60) 65% (55/85)53% (61/115)44% (41/94)
Carica virale alta16% (8/50)26% (12/47)36% (69/190) 47% (87/186)40% (73/182)33% (62/189)
Genotipo 2/3 84% (81/96)81% (117/144)79% (78/99)80% (123/153)71% (100/140)61% (88/145)
Carica virale bassa 85% (29/34)83% (39/47)88% (29/33)77% (37/48)76% (28/37)65% (34/52)
Carica virale alta 84% (52/62)80% (78/97)74% (49/66)82% (86/105)70% (72/103)58% (54/93)
Genotipo 4(0/5)(8/12)(5/8)(9/11)(10/13)(5/11)
Carica virale bassa = ≤ 800.000 UI/ml; carica virale alta = > 800.000 UI/ml
* Pegasys 180 mcg& ribavirina 1000/1200 mg, 48 settimane contro Pegasys 180 mcg& ribavirina 800 mg, 48 settimane: Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (da 1,07 a 2,17) valore di p = 0,020 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
* Pegasys 180 mcg& ribavirina 1000/1200 mg, 48 settimane contro Pegasys 180 mcg &ribavirina 1000/1200 mg, 24 settimane:
Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (da 1,30 a 3,46) valore di p = 0,002 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

* 95% CI per differenze: da 11% a 33% valore di p = 0,001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

** 95% CI per differenze: da 3% a 16% valore di p = 0,003 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

Le risposte virologiche nei pazienti HCV monoinfetti trattati con Pegasys e ribavirina in terapia di associazione in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento e in relazione al genotipo, alla carica virale pre-trattamento e alla risposta virologica rapida alla settimana 4 sono riassunte rispettivamente nella Tabella 13 e nella Tabella 14. I risultati dello studio NV15942 forniscono il razionale per raccomandare il regime di trattamento in base al genotipo, alla carica virale al basale e alla risposta virologica alla settimana 4 (vedere Tabelle 1, 13 e 14).

In generale, la differenza tra i regimi di trattamento non era influenzata dalla presenza/assenza di cirrosi; pertanto, le raccomandazioni terapeutiche per il genotipo 1, 2 o 3 sono indipendenti da questa caratteristica basale.

Tabella 13: Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo la terapia di associazione con Pegasys e la ribavirina in pazienti con HCV

Studio NV15942 Studio ML17131
Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 24 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 24 settimane
Genotipo 1 RVR90% (28/31)92% (47/51)77% (59/77)
Carica virale bassa93% (25/27)96% (26/27)80% (52/65)
Carica virale alta75% (3/4)88% (21/24)58% (7/12)
Genotipo 1 non RVR24% (21/87)43% (95/220)
Carica virale bassa27% (12/44)50% (31/62)
Carica virale alta21% (9/43)41% (64/158)
Genotipo 4 RVR(5/6)(5/5)92% (22/24)
Genotipo 4 non RVR(3/6)(4/6)

Carica virale bassa =  800.000 UI/ml; carica virale alta = > 800.000 UI/ml

Pegasys 180 mcg& ribavirina 1000/1200 mg, 48 settimane contro Pegasys 180 mcg& ribavirina 800 mg, 48 settimane: Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (da 1,07 a 2,17) valore di p = 0,020 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

Pegasys 180 mcg& ribavirina 1000/1200 mg, 48 settimane contro Pegasys 180 mcg &ribavirina 1000/1200 mg, 24 settimane:

Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (da 1,30 a 3,46) valore di p = 0,002 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 24 settimane nei pazienti con genotipo 1 e 4 è stata studiata sulla base di una risposta virologica rapida sostenuta osservata in pazienti con risposta virologica rapida alla settimana 4 negli studi NV15942 e ML17131 (vedere Tabella 14).

Tabella 14: Risposta virologica sostenuta in base alla risposta virologica rapida alla settimana 4 per il genotipo 1 e 4 dopo la terapia di associazione con Pegasys e la ribavirina in pazienti con HCV.

Studio NV15942 Studio NV15801
Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 24 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane
Genotipo 1 RVR6,7% (2/30)4,3% (2/47)0% (0/24)
Carica virale bassa3,8% (1/26)0% (0/25)0% (0/17)
Carica virale alta25% (1/4)9,1% (2/22)0% (0/7)
Genotipo 4 RVR(0/5)(0/5)0% (0/4)

Carica virale bassa  800.000 UI/ml; carica virale alta > 800.000 UI/ml

RVR = risposta virale rapida (HCV RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV RNA non rilevabile alla settimana 24

Sebbene limitati, i dati indicano che una riduzione della durata del trattamento a 24 settimane può essere associata ad un più alto rischio di ricaduta (vedere Tabella 15).

Tabella 15: Ricaduta della risposta virologica al termine del trattamento per pazienti con risposta virologica rapida

Studio NV17317
Pegasys 180 mcg e Ribavirina 800 mg 16 settimane Pegasys 180 mcg e Ribavirina 800 mg 24 settimaneDifferenza di trattamento [IC 95%]Valore di p
Genotipo 2 o 365 % (443/679)76 % (478/630)-10,6% [-15,5%; -0,06%]p<0,0001
Genotipo 2 o 3 e RVR82 % (378/461)90 % (370/410)-8,2% [-12,8%; -3,7%]p=0,0006
Bassa carica virale89 % (147/166)94 % (141/150)-5,4% [-12%; 0,9%]p=0,11
Alta carica virale78 % (231/295)88 % (229/260)-9,7% [-15,9%;-3,6%]p=0,002

La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 16 settimane in pazienti con genotipo 2 o 3 è stata analizzata sulla base della risposta virologica sostenuta osservata in pazienti che hanno manifestato una risposta virologica rapida entro la settimana 4 nello studio NV17317 (vedere Tabella 16).

Nello studio NV17317 eseguito su pazienti infettati con genotipo virale 2 o 3, tutti i pazienti hanno ricevuto Pegasys 180 mcg s.c. alla settimana e una dose di ribavirina da 800 mg e sono stati randomizzati al trattamento sia di 16 che di 24 settimane. Nel complesso il trattamento di 16 settimane ha determinato una risposta virale sostenuta inferiore (65 %) rispetto al trattamento di 24 settimane (76 %) (p < 0,0001).

La risposta virale sostenuta conseguita con 16 settimane di trattamento e con 24 settimane di trattamento è stata inoltre valutata in un’analisi di sottogruppo retrospettiva eseguita sui pazienti HCV- RNA-negativi entro la settimana 4 e con una LVL al basale (vedere Tabella 16).

Tabella 16: Risposta virologica sostenuta complessiva e basata sulla risposta virologica rapida entro la settimana 4 per pazienti con HCV di genotipo virale 2 o 3 dopo terapia di associazione con Pegasys e ribavirina

Studio NV17317
Pegasys 180 mcg e Ribavirina 800 mg 16 settimane Pegasys 180 mcg e Ribavirina 800 mg 24 settimaneDifferenza di trattamento IC 95%Valore di p
Genotipo 2 o 3 e RVR15 % (67/439)6 % (23/386)9,3% [5,2%; 13,6%]p<0,0001
Bassa carica virale6 % (10/155)1 % (2/141)5% [0,6%; 10,3%]p=0,04
Alta carica virale20 % (57/284)9 % (21/245)11,5% [5,6%; 17,4%]p=0,0002

Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale = > 800.000 UI/ml RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4

Al momento non è chiaro se una dose più elevata di ribavirina (ad esempio 1000/1200 mg/die in base al peso corporeo) comporti tassi di SVR più alti rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento è ridotto a 16 settimane.

I dati emersi hanno indicato che la riduzione della durata del trattamento a 16 settimane è associata a un più elevato rischio di recidiva (vedere Tabella 17).

Tabella 17: Recidiva di risposta virologica dopo il termine del trattamento in soggetti con genotipo 2 o 3 con una risposta virologica rapida

Studio MV17150
Pegasys 360/180 o 180 mcg e Ribavirina 1000/1200 mg 72 o 48 settimane (N = 942) Pazienti con RV alla settimana 12 a (N = 876)Pegasys 360/180 o 180 mcg e Ribavirina 1000/1200 mg 72 settimane (N = 473) SVR in pazienti con RV alla settimana 12b (N = 100)Pegasys 360/180 o 180 mcg e Ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane (N = 469) SVR in pazienti con RV alla settimana 12b (N = 57)
Globale 18% (157/876) 57% (57/100) 35% (20/57)
Bassa carica virale 35% (56/159) 63% (22/35) 38% (8/21)
Alta carica virale 14% (97/686) 54% (34/63) 32% (11/34)
Genotipo 1/4 17% (140/846)55% (52/94) 35% (16/46)
Bassa carica virale 35% (54/154)63% (22/35) 37% (7/19)
Alta carica virale 13% (84/663)52% (30/58) 35% (9/26)
Genotipo 2/3 58% (15/26) (4/5) (3/10)
Bassa carica virale (2/5) (1/2)
Alta carica virale (11/19) (3/4) (1/7)
Cirrosi
Cirrosi 8% (19/239) (6/13) (3/6)
Non cirrosi 22% (137/633) 59% (51/87) 34% (17/50)
Migliore risposta durante il precedente trattamento
≥2log10 caduta in HCV RNA 28% (34/121) 68% (15/22) (6/12)
<2log10 decline in HCV 12% (39/323) 64% (16/25) (5/14)
RNA 19% (84/432) 49% (26/53) 29% (9/31)
Risposta Non disponibile

Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale = > 800.000 UI/ml RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4

La superiore efficacia di Pegasys rispetto all’interferone alfa-2a è stata dimostrata anche in termini di risposta istologica, inclusi i pazienti con cirrosi e/o coinfezione da HIV-HCV.

Epatite cronica C in pazienti adulti precedentemente non responsivi

Nello studio MV17150, pazienti risultati non responsivi alla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b più ribavirina sono stati randomizzati a quattro diversi trattamenti:

Pegasys 360 microgrammi/settimana per 12 settimane, seguiti da 180 mcg/settimana per ulteriori 60 settimane

Pegasys 360 microgrammi/settimana per 12 settimane, seguiti da 180 mcg/settimana per ulteriori 36 settimane

Pegasys 180 microgrammi/settimana per 72 settimane

Pegasys 180 microgrammi/settimana per 48 settimane

Tutti i pazienti hanno ricevuto ribavirina (1000 o 1200 mg/die) in associazione con Pegasys. Tutti i bracci di trattamento sono stati sottoposti a un follow-up senza trattamento di 24 settimane.

Le diverse analisi di regressione e di gruppi accorpati per valutare l’influenza della durata del trattamento e dell’utilizzo della dose di induzione hanno chiaramente identificato la durata del trattamento di 72 settimane come il principale elemento determinante il conseguimento di una risposta virologica sostenuta. Nella tabella 18 sono illustrate le differenze in termini di risposta virologica sostenuta (SVR) in relazione alla durata del trattamento, ai dati demografici e alle migliori risposte ottenute dal precedente trattamento.

Tabella 18: Risposta virologica (RV) a 12 settimane e risposta virologica sostenuta (SVR) in pazienti con RV a 12 settimane dopo il trattamento con la terapia di associazione con Pegasys e ribavirina in pazienti non responsivi a peginterferone alfa 2b/ribavirina

Trattamento precedentePegasys 180 mcg e Ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane
Interferone27% (70/255)
Interferone pegilato34% (13/38)
Interferone più ribavirina13% (90/692)
Interferone pegilato ribavirina11% (7/61)

Nello studio HALT-C, pazienti affetti da epatite cronica C e fibrosi avanzata o cirrosi risultati non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa o interferone alfa pegilato, in monoterapia o in terapia di associazione con ribavirina, sono stati trattati con Pegasys 180 mcg/settimana e ribavirina 1000/1200 mg una volta al giorno. I pazienti che hanno raggiunto livelli non rilevabili di HCV-RNA dopo 20 settimane di trattamento hanno continuato la terapia di associazione con Pegasys più ribavirina per un totale di 48 settimane e sono stati poi sottoposti a follow-up per 24 settimane dopo il termine del trattamento. La probabilità di risposta virologica sostenuta variava in funzione del precedente regime terapeutico; vedere Tabella 19.

Tabella 19: Risposta virologica sostenuta nello studio HALT-C in una popolazione di pazienti non responsivi a un trattamento precedente

Trattamento precedente

Pegasys 180 mcg e

Ribavirina 1000/1200 mg

48 settimane

Interferone 27% (70/255)

Interferone pegilato 34% (13/38)

Interferone più ribavirina 13% (90/692)

Interferone pegilato ribavirina 11% (7/61)

Pazienti con coinfezione da HIV-HCV

Le risposte virologiche dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia e con Pegasys e ribavirina in terapia di associazione in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento per pazienti con coinfezione da HIV-HCV sono riassunte sotto nella Tabella 20

Tabella 20: Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo la terapia di associazione con Pegasys e la ribavirina in pazienti con coinfezione da HIV- HCV

Studio NR15961
Interferone alfa-2a 3 MUI e ribavirina 800 mg 48 settimanePegasys 180 mcg e placebo 48 settimanePegasys 180 mcg e ribavirina 800 mg 48 settimane
Tutti i pazienti12% (33/285)*20% (58/286)*40% (116/289)*
Genotipo 17% (12/171)14% (24/175)29% (51/176)
Carica virale bassa19% (8/42)38% (17/45)61% (28/46)
Carica virale alta3% (4/129)5% (7/130)18% (23/130)
Genotipo 2-320% (18/89)36% (32/90)62% (59/95)
Carica virale bassa27% (8/30)38% (9/24)61% (17/28)
Carica virale alta17% (10/59)35% (23/66)63% (42/67)

Carica virale bassa  800.000 UI/ml; carica virale alta > 800.000 UI/ml

Pegasys 180 mcg &ribavirina 800 mg contro Interferone alfa-2a 3 MUI& ribavirina 800 mg: Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (da 3,42 a 8,54), valore di P = < 0,0001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

Pegasys 180 mcg& ribavirina 800 mg contro Pegasys 180 mcg: Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (da 1,93 a 4,32), valore di P = < 0,0001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

Interferone alfa-2a 3 MUI& ribavirina 800 mg contro Pegasys 180 mcg: Odds Ratio (95% CI) = 0,53 (da 0,33 a 0,85), valore di P = < 0,0084 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)

Uno studio successivo (NV18209) condotto in pazienti con coinfezione da HIV e HCV di genotipo 1 ha confrontato lo schema di trattamento con Pegasys 180 mcg/settimana in associazione a 800 mg di ribavirina al giorno a quello di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina al giorno (in funzione del peso, <75 Kg o 75 kg), per 48 settimane. Lo studio non è stato dimensionato in base a considerazioni di efficacia.

Il profilo di sicurezza in entrambi i gruppi di trattamento è risultato compatibile con quello noto dello schema di combinazione di Pegasys e ribavirina e non indicativo di alcuna differenza significativa, ad eccezione di un lieve incremento di anemizzazione nel gruppo di pazienti trattato con la dose elevata di ribavirina.

Pazienti affetti da HCV con livelli delle ALT nella norma

Nello studio NR16071, pazienti affetti da HCV con valori delle ALT nella norma sono stati randomizzati a ricevere Pegasys 180 microgrammi a settimana e ribavirina 800 milligrammi al giorno per 24 o 48 settimane seguite da un periodo di follow-up senza trattamento di 24 settimane oppure a ricevere nessun trattamento per 72 settimane. Le risposte virologiche sostenute riportate nei bracci di trattamento di questo studio sono risultate simili a quelle dei corrispondenti bracci di trattamento dello studio NV15942.

Popolazione pediatrica

Nello studio indipendente CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 bambini e adolescenti (6-18 anni) con infezione cronica da HCV sono stati trattati con peginterferone

100 mcg/m2 s.c. una volta alla settimana e ribavirina 15 mg/Kg/die per 24 settimane (genotipo 2 e 3) o 48 settimane (tutti gli altri genotipi). Dati preliminari e limitati di sicurezza non hanno

dimostrato evidenti differenze rispetto al profilo di sicurezza noto della terapia di associazione nei soggetti adulti con infezione cronica da HCV, ma, soprattutto, non è stato riportato il potenziale impatto sul processo di crescita. I dati di efficacia sono risultati simili a quelli riportati negli adulti.

Nello studio NV17424 (PEDS-C), pazienti pediatrici, di età compresa tra i 5 e i 17 anni (55% <12 anni) mai trattati in precedenza, con epatite cronica C compensata e HCV RNA rilevabile, sono stati trattati con Pegasys 180 mcg x BSA/1,73 m2 una volta alla settimana per 48 settimane con o senza ribavirina alla dose giornaliera di 15 mg/kg. Tutti i pazienti sono stati seguiti per 24 settimane dopo la fine del trattamento.Un totale di 55 pazienti ha ricevuto la terapia di associazione di Pegasys e ribavirina sin dall’inizio; di questi 51% erano di sesso femminile, 82% di razza caucasica e 82% avevano un’infezione con HCV di genotipo 1. I risultati di efficacia dello studio per questi pazienti sono sintetizzati nella Tabella 21.

Tabella 21: Risposta Virologica Sostenuta nello studio NV17424

Pegasys 180 mcg /1,73 m² x BSA + Ribavirina 15 mg/kg (N=55)*
HCV tutti i genotipi**29 (53%)
HCV genotipo 121/45 (47%)
HCV genotipo 2 e 38/10 (80%)

*I risultati indicano HCV-RNA non rilevabile, definito come HCV RNA inferiore a 50 UI/ml, 24 settimane dopo la fine del trattamento, misurato con il test AMPLICOR HCV v2.

**La durata schedulata di trattamento era di 48 settimane indipendentemente dal genotipo

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

A seguito di una singola iniezione sottocutanea di Pegasys 180 microgrammi in soggetti sani, le concentrazioni sieriche di peginterferone alfa-2a sono misurabili entro 3-6 ore. Circa l’80% della concentrazione sierica di picco viene raggiunta entro 24 ore. L’assorbimento di Pegasys risulta sostenuto, con un picco di concentrazione sierica raggiunto da 72 a 96 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta di Pegasys è pari all’84% ed è simile a quella osservata con l’interferone alfa- 2a.

Distribuzione

Il peginterferone alfa-2a si ritrova principalmente nel circolo sanguigno e nel liquido extracellulare come dimostrato dal volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd) pari a 6-14 litri negli uomini dopo somministrazione endovenosa. Dagli studi condotti nei ratti sul bilancio corporeo, sulla distribuzione tissutale e sulla autoradioluminosità corporea totale, il peginterferone alfa-2a si distribuisce nel fegato, nel rene e nel midollo osseo, oltre che concentrarsi in maniera elevata nel sangue.

Biotrasformazione

Il metabolismo di Pegasys non è stato completamente chiarito; tuttavia studi nel ratto indicano che il rene è il maggior organo deputato per l’escrezione di materiale radiomarcato.

Eliminazione

Nell’uomo, la clearance sistemica del peginterferone alfa-2a è circa 100 volte più bassa di quella dell’interferone alfa-2a. Dopo somministrazione endovenosa, l’emivita terminale del peginterferone alfa-2a in soggetti sani è approssimativamente da 60 a 80 ore in confronto alle 3-4 ore dell’interferone standard. L’emivita terminale dopo somministrazione sottocutanea in pazienti è più lunga con un valore medio di 160 ore (da 84 a 353 ore). L’emivita terminale può non soltanto riflettere la fase di eliminazione del prodotto, ma può anche riflettere l’assorbimento sostenuto di Pegasys.

Linearità/non-linearità

Incrementi proporzionali alla dose nell’esposizione a Pegasys sono stati osservati nei soggetti sani e in pazienti con epatite cronica B o C dopo somministrazione una volta alla settimana.

Nei pazienti con epatite cronica B o C, le concentrazioni sieriche del peginterferone alfa-2a aumentano da 2 a 3 volte dopo 6-8 settimane in uno schema di dosaggio una volta alla settimana in confronto ai valori ottenuti dopo singola dose. Non c’è stato un ulteriore accumulo dopo 8 settimane di somministrazione della dose una volta alla settimana. Il rapporto picco/valle dopo 48 settimane di trattamento è circa tra 1,5 e 2. Concentrazioni sieriche di peginterferone alfa-2a si sono mantenute per un’intera settimana (168 ore).

Pazienti con alterazione della funzionalità renale

L’insufficienza renale è associata ad una lieve diminuzione della clearance e ad un prolungamento dell’emivita. Nei pazienti (n=3) con CLcrea tra 20 e 40 ml/min, la clearance media è ridotta del 25% in confronto ai pazienti con funzionalità renale normale. In pazienti con malattia renale terminale sottoposti a dialisi si verifica una riduzione della clearance compresa tra il 25% e il 45% e dosi di 135 microgrammi determinano un’esposizione simile a quella con dosi di 180 microgrammi nei pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2).

Sesso

La farmacocinetica di Pegasys dopo singola iniezione sottocutanea è risultata confrontabile tra soggetti sani maschi e femmine.

Popolazione pediatrica

In uno studio di farmacocinetica condotto su una popolazione perdiatrica (NR16141), 14 bambini, di età compresa tra i 2 e gli 8 anni, con epatite cronica C, hanno ricevuto Pegasys in monoterapia alla dose di 180 mcg x BSA del bambino/1,73m2. Il modello di farmacocinetica sviluppato in questo studio mostra un’influenza lineare della BSA sulla clearance apparente del farmaco nel range di età studiata. L’esposizione media (AUC) durante l’intervallo tra le dosi è stimato essere dal 25% al 70% più alto di quello osservato in adulti che ricevono la dose fissa di 180 mcg.

Anziani

In soggetti di età superiore a 62 anni, l’assorbimento di Pegasys dopo una singola iniezione sottocutanea di 180 microgrammi è risultato ritardato ma ancora sostenuto rispetto ai soggetti giovani sani (tmax di 115 ore contro 82 ore, pazienti di età superiore a 62 anni contro pazienti più giovani rispettivamente). L’AUC è risultata leggermente aumentata (1.663 contro 1.295 ng·h/ml) ma la concentrazione di picco è risultata simile nei soggetti di età superiore a 62 anni (9,1 contro

10,3 ng/ml). Sulla base dell’esposizione al farmaco, dei parametri farmacodinamici e della tollerabilità, non è necessario nel paziente geriatrico ridurre la dose di Pegasys (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di Pegasys è risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con epatite B o C. Nei pazienti cirrotici (Child Pugh di grado A) e non cirrotici sono stati evidenziati profili di esposizione e farmacocinetici comparabili.

Sito di somministrazione

La somministrazione sottocutanea di Pegasys deve essere limitata all’addome e alla coscia, poichè il grado di assorbimento, sulla base dell’AUC, è risultato più alto del 20%-30% circa a seguito di iniezione nell’addome e nella coscia. L’esposizione a Pegasys è risultata diminuita in studi con la somministrazione di Pegasys nel braccio rispetto alla somministrazione nell’addome e nella coscia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi non-clinici di tossicità condotti con Pegasys sono limitati a causa della specificità delle specie di interferoni. Gli studi di tossicità acuta e cronica sono stati condotti in scimmie cynomolgus e i risultati osservati negli animali trattati con peginterferone sono stati simili a quelli prodotti dall’interferone alfa-2a.

Non sono stati condotti con Pegasys studi di tossicità riproduttiva. Come con altri interferoni alfa, è stato osservato un prolungamento del ciclo mestruale a seguito di somministrazione di peginterferone alfa-2a in scimmie femmine. Il trattamento con interferone alfa-2a ha determinato un incremento statisticamente significativo dell’attività abortiva nelle scimmie rhesus. Sebbene non si siano verificati effetti teratogeni nella prole a termine, eventi avversi di questo tipo non possono essere esclusi nell’uomo.

Pegasys più ribavirina

Quando somministrato in associazione con ribavirina, Pegasys non ha causato nelle scimmie effetti che non si siano osservati in precedenza con entrambe le sostanze attive somministrate singolarmente. Il maggiore effetto correlato al trattamento è stato un’anemia reversibile da lieve a moderata, la cui severità è risultata maggiore di quella provocata da entrambe le sostanze attive somministrate singolarmente.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro Polisorbato 80

Alcool benzilico Sodio acetato Acido acetico

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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0,5 ml di soluzione iniettabile in siringa preriempita (vetro siliconato di tipo I) con un ago fisso (acciaio inox), uno stopper dello stantuffo (gomma butilica laminata con fluororesina) e una protezione dell’ago (poliisoprene) a costituire una penna preriempita.

Disponibile in confezioni da 1, 4 o 12 penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La soluzione iniettabile è da utilizzare una sola volta. Prima della somministrazione deve essere ispezionata visivamente per verificare l’assenza di particelle in sospensione e di scolorimento.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/02/221/014 EU/1/02/221/015 EU/1/02/221/016

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 20 giugno 2002 Data del rinnovo più recente: 20 giugno 2007

10.0 Data di revisione del testo

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18/11/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Pegasys – Sc Pen 0,5 ml 180 mcg (Interferone Alfa 2a Pegilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), BT, Prescrivibile su Diagnosi e Piano TerapeuticoA carico del cittadino nei bambini e adolescenti fino a 17 anni ATC: L03AB11 AIC: 035683123 Prezzo: 305,34 Ditta: Roche Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983