Ongentys 25 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ongentys 25 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ongentys 25 mg: ultimo aggiornamento pagina: 25/03/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ongentys 25 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Indice

Ongentys 25 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 25 mg di opicapone. Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni capsula rigida contiene 171,9 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida (capsula)

Capsule di colore azzurro, misura 1, di circa 19 mm, con impresse le scritte “OPC 25” sulla parte superiore e “Bial” sulla parte inferiore della capsula.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ongentys è indicato come terapia aggiuntiva alle combinazioni di levodopa/inibitori della DOPA decarbossilasi (DOPA decarboxylase inhibitors, DDCI) in pazienti adulti con malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie di fine dose che non sono stabilizzati con queste combinazioni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose raccomandata di opicapone è di 50 mg.

Ongentys deve essere assunto una volta al giorno prima di andare a dormire, almeno un’ora prima o un’ora dopo le combinazioni a base di levodopa.

Aggiustamento della dose della terapia antiparkinson

Opicapone potenzia gli effetti della levodopa. Per tale ragione, spesso è necessario aggiustare la posologia della levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con opicapone (vedere paragrafo 4.4).

Dimenticanza di una dose

Se si dimentica una dose, la dose successiva deve essere assunta all’ora prevista. Il paziente non deve assumere una dose extra per compensare la dimenticanza della dose.

Popolazioni particolari

Anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Usare con cautela nei pazienti di età ≥ 85 anni, perché l’esperienza in questa fascia d’età è limitata.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose, perché opicapone non è escreto per via renale (vedere paragrafo 5.2)

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh classe A) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L’esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh classe B) è limitata. In questi pazienti è richiesta cautela e può essere necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2).

Non vi è esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C), quindi Ongentys non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Ongentys nella popolazione pediatrica con malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le capsule devono essere deglutite intere, con un po’ d’acqua.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Feocromocitoma, paraganglioma o altre neoplasie secernenti catecolamine.

Anamnesi positiva per la sindrome neurolettica maligna e/o la rabdomiolisi non traumatica.

Uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina e moclobemide), salvo quelli destinati al trattamento della malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Aggiustamenti della dose della terapia antiparkinson

Ongentys deve essere somministrato in aggiunta al trattamento con levodopa. Le precauzioni valide per il trattamento con levodopa devono quindi essere tenute in considerazione anche per Ongentys. Opicapone potenzia gli effetti della levodopa. Per ridurre le reazioni avverse dopaminergiche correlate alla levodopa (ad es. discinesia, allucinazioni, nausea, vomito e ipotensione ortostatica), è spesso necessario aggiustare la dose giornaliera di levodopa prolungando gli intervalli di somministrazione e/o riducendo la dose di levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Ongentys, in base alle condizioni cliniche del paziente (vedere paragrafo 4.2).

Se la somministrazione di Ongentys viene interrotta, è necessario aggiustare la dose degli altri medicinali antiparkinson, in particolare della levodopa, al fine di avere un sufficiente livello di controllo dei sintomi.

Disturbi psichiatrici

I pazienti e le persone che se ne prendono cura devono essere consapevoli del fatto che nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri medicinali dopaminergici possono manifestarsi disturbi del controllo

degli impulsi, tra cui gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e compulsiva. I pazienti devono essere monitorati regolarmente in merito allo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi; qualora questi sintomi si presentino, si raccomanda di rivalutare il trattamento.

Altro

Negli studi condotti con inibitori nitrocatecolici della catecol-O-metiltransferasi (COMT) sono stati segnalati aumenti degli enzimi epatici. Per i pazienti che manifestano anoressia, astenia e calo ponderale progressivi in un lasso di tempo relativamente breve deve essere presa in considerazione una valutazione medica generale comprendente la funzione epatica.

Intolleranza agli eccipienti

Ongentys contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Ongentys.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Inibitori delle monoaminossidasi (MAO)

La combinazione di opicapone con inibitori delle MAO può determinare un’inibizione della maggior parte delle vie metaboliche delle catecolamine. Pertanto, l’uso concomitante di opicapone e inibitori delle MAO (ad es. fenelzina, tranilcipromina e moclobemide), salvo quelli destinati al trattamento della malattia di Parkinson, è controindicato.

È consentito l’uso concomitante di opicapone e inibitori delle MAO per il trattamento della malattia di Parkinson, ad es. rasagilina (fino a 1 mg/die) e selegilina (fino a 10 mg/die come formulazione orale o 1,25 mg/die come formulazione ad assorbimento buccale) (vedere paragrafo 4.3).

Non vi è esperienza in merito all’uso concomitante di opicapone con safinamide, un inibitore delle MAO-B. L’uso concomitante di queste sostanze deve quindi essere valutato con la dovuta cautela.

Medicinali metabolizzati tramite COMT

Opicapone può interferire con il metabolismo di medicinali contenenti un gruppo catecolico metabolizzati tramite COMT, ad es. rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dopexamina o dobutamina, con conseguente potenziamento degli effetti di questi medicinali. Quando si utilizza opicapone si consiglia un attento monitoraggio dei pazienti trattati con questi medicinali.

Antidepressivi triciclici e inibitori della ricaptazione della noradrenalina

L’esperienza con opicapone quando usato congiuntamente con antidepressivi triciclici e inibitori della ricaptazione della noradrenalina (ad es. venlafaxina, maprotilina e desipramina) è limitata. L’uso concomitante di queste sostanze deve quindi essere valutato con la dovuta cautela.

Repaglinide

Opicapone è un inibitore debole di CYP2C8. Uno studio in soggetti sani, condotto con una dose di 25 mg e una formulazione subottimale, ha evidenziato un aumento medio del 30% della velocità, ma non del grado di esposizionea repaglinide, quando co-somministrato (cioè somministrato contemporaneamente) con opicapone, verosimilmente dovuto all’inibizione del CYP2C8. I medicinali metabolizzati da CYP2C8 devono quindi essere valutati con particolare attenzione e la co-somministrazione di questi medicinali deve essere evitata.

Substrati di OATP1B1

Opicapone è un inibitore debole di OATP1B1. Non esiste alcuna esperienza con opicapone quando utilizzato congiuntamente con substrati di OATP1B1. Pertanto, i medicinali trasportati da OATP1B1 vanno considerati con particolare attenzione e l’uso concomitante di questi medicinali deve essere valutato con la dovuta cautela.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di opicapone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ongentys non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se opicapone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Ongentys.

Fertilità

Gli effetti di opicapone sulla fertilità umana non sono stati studiati. Gli studi sugli animali con opicapone non indicano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Opicapone in associazione con levodopa può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Insieme a levodopa, opicapone può causare capogiro, ortostatismo sintomatico e sonnolenza. Occorre quindi cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state patologie del sistema nervoso. La reazione avversa emergente dal trattamento segnalata più frequentemente è stata la discinesia (17,7%).

Tabella delle reazioni avverse

Tutte le reazioni avverse sono riportate nella tabella seguente (Tabella 1) in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 – Frequenza delle reazioni avverse (MedDRA) negli studi di fase 3 controllati verso placebo

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Disturbi del metabolismo e dellanutrizioneDiminuzione dell’appetito, ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatriciSogni anomali, allucinazioni, allucinazioni visive, insonniaAnsia, depressione, allucinazioni uditive, incubi, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervosoDiscinesiaCapogiro, cefalea, sonnolenzaDisgeusia, ipercinesia, sincope
Patologie dell’occhioOcchio secco
Patologie dell’orecchioe del labirintoCongestione dell’orecchio
Patologie cardiachePalpitazioni
Patologie vascolariIpotensione ortostaticaIpertensione, ipotensione
Patologie respiratorie,toraciche e mediastinicheDispnea
Patologie gastrointestinaliStipsi, bocca secca, vomitoDistensione addominale, dolore addominale, dolore addominale superiore, dispepsia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoSpasmi muscolariContrazione muscolare, rigidità muscoloscheletrica, mialgia, dolore alle estremità
Patologie renali eurinarieCromaturia, nicturia
Esami diagnosticiAumento della creatina fosfochinasi nel sangueRiduzione del peso corporeo

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Non è noto alcun antidoto specifico. Deve essere avviato un adeguato trattamento sintomatico e di supporto. Deve essere valutata la rimozione di opicapone tramite lavaggio gastrico e/o inattivazione tramite somministrazione di carbone vegetale attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-parkinson, altri agenti dopaminergici

Codice ATC: [non ancora assegnato]

Meccanismo d’azione

Opicapone è un inibitore periferico, selettivo e reversibile della catecol-O-metiltransferasi (COMT) dotato di un’alta affinità di legame (sub-picomolare), che determina una bassa costante di dissociazione del complesso e una lunga durata d’azione (> 24 ore) in vivo.

In presenza di un inibitore della DOPA decarbossilasi (DOPA decarboxylase inhibitor, DDCI), la COMT diventa l’enzima principale di metabolizzazione della levodopa e ne catalizza la conversione a 3-O– metildopa (3-OMD) a livello cerebrale e periferico. Nei pazienti che assumono levodopa e un DDCI periferico come carbidopa o benserazide, opicapone aumenta i livelli plasmatici di levodopa e migliora quindi la risposta clinica alla levodopa.

Effetti farmacodinamici

Opicapone ha mostrato un’inibizione marcata (> 90%) e prolungata (> 24 ore) della COMT in soggetti sani dopo somministrazione di 50 mg di opicapone.

Allo stato stazionario, opicapone 50 mg ha aumentato in misura significativa l’esposizione sistemica alla levodopa di circa 2 volte rispetto al placebo dopo una singola somministrazione orale di 100/25 mg di levodopa/carbidopa o di 100/25 mg di levodopa/benserazide 12 h dopo la dose di opicapone.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di opicapone sono state dimostrate in due studi di fase 3 in doppio cieco, controllati verso placebo e con controllo attivo (solo lo Studio 1), condotti in 1.027 pazienti adulti randomizzati con malattia di Parkinson trattati con levodopa/DDCI (da soli o in combinazione con altri medicinali antiparkinson) con fluttuazioni motorie di fine dose per un massimo di 15 settimane. Allo screening, l’età media era simile in tutti i gruppi di trattamento di entrambi gli studi ed era compresa tra 61,5 e 65,3 anni. I pazienti presentavano un grado di gravità della malattia da 1 a 3 (Hoehn e Yahr modificato) in fase ON, erano trattati con 3-8 dosi giornaliere di levodopa/DDCI e presentavano una media giornaliera di fasi OFF di almeno 1,5 ore. In entrambi gli studi, 783 pazienti sono stati trattati con 25 mg o 50 mg di opicapone o placebo. Nello Studio 1, 122 pazienti sono stati trattati con opicapone 5 mg e 122 pazienti sono stati trattati con entacapone 200 mg (comparatore attivo). La maggior parte dei pazienti dei due studi principali è stata trattata con levodopa a rilascio immediato/DDCI. Sessanta pazienti degli studi combinati di fase 3 utilizzavano prevalentemente levodopa a rilascio controllato (cioè >50% delle loro formulazioni di levodopa/DDCI) e 48 di essi sono stati trattati unicamente con formulazioni di levodopa a rilascio controllato. Benché non vi siano evidenze che l’efficacia o la sicurezza di opicapone possa essere alterata dall’uso di combinazioni a base di levodopa a rilascio controllato, l’esperienza con queste combinazioni è limitata.

Opicapone ha mostrato un’efficacia clinica superiore al placebo durante il trattamento in doppio cieco, sia per la variabile primaria di efficacia utilizzata in entrambi gli studi principali, cioè la riduzione delle fasi OFF (Tabella 2), la percentuale di responder per le fasi OFF (cioè dei soggetti che hanno presentato una riduzione di almeno 1 ora delle fasi OFF dal basale all’endpoint) (Tabella 3), sia per la maggior parte degli endpoint secondari valutati in base al diario.

La riduzione media LS delle fasi OFF in assoluto dal basale all’endpoint nel gruppo entacapone è stata di -78,7 minuti. La differenza della variazione media LS delle fasi OFF tra entacapone e placebo nello

Studio 1 è stata di -30,5 minuti. La differenza della variazione media LS delle fasi OFF tra opicapone 50 mg ed entacapone è stata di -24,8 minuti e la non inferiorità di opicapone 50 mg rispetto a entacapone è stata dimostrata (intervallo di confidenza al 95%: -61,4; 11,8).

TrattamentoN Media LS IC 95% Valore p
Studio 1
Variazione delle fasi OFF
Placebo121-48,3– –– –
OPC 5 mg122-77,6– –– –
OPC 25 mg119-73,2– –– –
OPC 50 mg115-103,6– –– –
OPC 5 mg – Placebo– –-29,3-65,5; 6,80,0558
OPC 25 mg – Placebo– –-25,0-61,5; 11,60,0902
OPC 50 mg – Placebo– –-55,3-92,0; -18,60,0016
Variazione delle fasi ON totali senza fastidiose discinesiea
Placebo12140,0– –– –
OPC 5 mg12275,6– –– –
OPC 25 mg11978,6– –– –
OPC 50 mg115100,8– –– –
OPC 5 mg – Placebo– –35,6-2,5; 73,70,0670
OPC 25 mg – Placebo– –38,60,2; 77,00,0489
OPC 50 mg – Placebo– –60,822,1; 99,60,0021
Studio 2
Variazione delle fasi OFF
Placebo136-54,6– –– –
OPC 25 mg125-93,2– –– –
OPC 50 mg150-107,0– –– –
OPC 25 mg – placebo– –-38,5-77,0; -0,10,0900
OPC 50 mg – placebo– –-52,4-89,1; -15,70,0101
Variazione delle fasi ON totali senza fastidiose discinesiea
Placebo13637,9– –– –
OPC 25 mg12579,7– –– –
OPC 50 mg15077,6– –– –
OPC 25 mg – placebo– –41,80,7; 82,90,0839
OPC 50 mg – placebo– –39,70,5; 78,80,0852

IC = intervallo di confidenza; media LS = media dei minimi quadrati (least squares); N = numero di valori non mancanti; OPC = opicapone.

a. Fasi ON senza fastidiose discinesie=Fasi ON con discinesie non fastidiose + fasi ON senza discinesie

Tabella 3 – Percentuali di responder in termini di fasi OFF all’endpoint

Tipo di risposta Placebo(N=121) Entacapone(N=122) OPC 5 mg(N=122) OPC 25 mg(N=119) OPC 50 mg(N=115)
Studio 1
Riduzione delle fasiOFF
Responder, n (%)55 (45,5)66 (54,1)64 (52,5)66 (55,5)75 (65,2)
Differenza rispetto alplacebo
Valore p– –0,18450,28510,11760,0036
(IC 95%)(-0,039; 0,209)(-0,056; 0,193)(-0,025; 0,229) (0,065; 0,316)
Studio 2
Riduzione delle fasiOFF
Responder, n (%)65 (47,8)NANA74 (59,2)89 (59,3)
Differenza rispetto al placebo
Valore p– –– –– –0,05060,0470
(IC 95%)(0,001; 0,242)(0,003; 0,232)

IC = intervallo di confidenza; N = numero totale di pazienti; n = numero di pazienti con informazioni disponibili; NA = non applicabile; OPC = opicapone

Nota: sono stati definiti responder i pazienti con riduzione di almeno 1 ora delle fasi OFF in assoluto (responder fasi OFF)

I risultati degli studi di estensione in aperto (open-label, OL) della durata di 1 anno in 862 pazienti che hanno proseguito il trattamento degli studi in doppio cieco (studio 1-OL e studio 2-OL) hanno dimostrato il mantenimento dell’effetto ottenuto nella fase in doppio cieco. Negli studi OL, tutti i pazienti hanno iniziato con una dose di 25 mg di opicapone nella prima settimana (7 giorni), indipendentemente dal trattamento ricevuto in precedenza nella fase in doppio cieco. In caso di controllo insufficiente delle fluttuazioni motorie di fine dose e se la tollerabilità lo consentiva, la dose di opicapone poteva essere aumentata a 50 mg. In presenza di eventi avversi dopaminergici inaccettabili, la dose di levodopa doveva essere aggiustata. Se ciò non era sufficiente per la gestione degli eventi avversi, la dose di opicapone poteva essere ridotta. In caso di altri eventi avversi, la dose di levodopa e/o opicapone poteva essere aggiustata.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con opicapone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la malattia di Parkinson e le fluttuazioni motorie (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Opicapone presenta un basso assorbimento (~20%). I risultati farmacocinetici hanno evidenziato che opicapone è assorbito rapidamente, con un tmax compreso tra 1,0 h e 2,5 h dopo somministrazioni multiple di dosi giornaliere di opicapone fino a 50 mg.

Distribuzione

Gli studi in vitro con concentrazioni di opicapone comprese tra 0,3 e 30 mcg/mL hanno mostrato che il legame di 14C-opicapone alle proteine plasmatiche umane è elevato (99,9%) e indipendente dalla concentrazione. Il legame di 14C-opicapone alle proteine plasmatiche non è stato influenzato dalla presenza di warfarin, diazepam, digossina e tolbutamide, e il legame di 14C-warfarin, 2-14C-diazepam, 3H-digossina e 14C-tolbutamide non è stato influenzato dalla presenza di opicapone e opicapone solfato, il principale metabolita nell’uomo.

Dopo somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente di opicapone a una dose di 50 mg è stato di 29 L, con una variabilità inter-soggetto del 36%.

Biotrasformazione

La solfatazione di opicapone sembra essere la principale via metabolica nell’uomo, che dà origine al metabolita inattivo opicapone solfato. Altre vie metaboliche comprendono la glucuronidazione, la metilazione e la riduzione.

I picchi plasmatici più elevati dopo una dose singola di 100 mg di 14C-opicapone corrispondono ai metaboliti BIA 9-1103 (solfato) e BIA 9-1104 (metilato), rispettivamente pari al 67,1% e 20,5% dell’AUC radioattiva. Nella maggior parte dei campioni di plasma prelevati durante uno studio clinico di bilancio di massa non sono stati riscontrati altri metaboliti in concentrazioni quantificabili.

Il metabolita ridotto di opicapone (dimostratosi attivo negli studi non clinici) è un metabolita secondario nel plasma umano, responsabile di meno del 10% dell’esposizione sistemica totale a opicapone.

In studi in vitro su microsomi epatici umani è stata osservata una modesta inibizione di CYP1A2 e CYP2B6.

La riduzione dell’attività è stata osservata soprattutto alla massima concentrazione di opicapone (10 mcg/mL).

Opicapone ha inibito l’attività di CYP2C8 con una Ki stimata di 0,9 mcg/mL. Uno studio in soggetti sani ha evidenziato un aumento medio del 30% della velocità, ma non del grado di esposizione a repaglinide, un substrato di CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5).

Opicapone ha ridotto l’attività di CYP2C9 mediante un meccanismo d’inibizione competitivo/di tipo misto. Tuttavia, gli studi clinici di interazione condotti con warfarin non hanno evidenziato alcun effetto di opicapone sulla farmacodinamica di warfarin, un substrato di CYP2C9.

Eliminazione

In soggetti sani, l’emivita di eliminazione di opicapone (t1/2) è stata compresa tra 0,7 h e 3,2 h dopo somministrazioni multiple di dosi giornaliere di opicapone fino a 50 mg.

Dopo dosi orali multiple di opicapone una volta al giorno nell’intervallo di dosaggio compreso tra 5 e 50 mg, opicapone solfato ha presentato una lunga fase terminale con un’emivita di eliminazione compresa tra 94 h e 122 h e, come conseguenza di questa lunga emivita terminale di eliminazione, opicapone solfato ha presentato un’elevata percentuale di accumulo nel plasma, con valori prossimi a 6,6.

Dopo somministrazione orale, la clearance totale apparente di opicapone a una dose di 50 mg è stata di 22 L/h, con una variabilità inter-soggetto del 45%.

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 14C-opicapone, la principale via di escrezione di opicapone e dei suoi metaboliti è stata quella fecale, responsabile di una percentuale compresa tra il 58,5% e il 76,8% della radioattività somministrata (media 67,2%). La parte rimanente di radioattività è stata escreta nelle urine (media 12,8%) e nell’aria espirata (media 15,9%). Nelle urine, il metabolita principale era il metabolita glucuronide di opicapone, mentre il medicinale immodificato e gli altri metaboliti erano in genere sotto il limite di quantificazione. Complessivamente si può concludere che il rene non è la via principale di escrezione. Si può quindi presumere che opicapone e i suoi metaboliti siano escreti principalmente con le feci.

Linearità/Non linearità

L’esposizione a opicapone è aumentata in misura proporzionale alla dose dopo somministrazioni multiple di dosi giornaliere di opicapone fino a 50 mg.

Trasportatori

Gli studi in vitro hanno evidenziato che opicapone non è trasportato da OATP1B1, ma è trasportato da OATP1B3, e l’efflusso è trasportato da P-gp e BCRP. BIA 9-1103, il metabolita principale, è trasportato da OATP1B1 e OATP1B3 e l’efflusso è trasportato da BCRP, ma non è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp/MDR1.

In considerazione delle frazioni plasmatiche libere di opicapone e BIA 9-1103 riscontrate negli studi clinici, non ci si attende alcuna interazione con i trasportatori OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 e MATE2-K. L’inibizione di OATP1B1 non può essere esclusa e non è stata studiata.

Anziani (> 65 anni)

La farmacocinetica di opicapone è stata valutata in soggetti anziani (di età compresa tra 65 e 78 anni) dopo somministrazione di dosi multiple da 30 mg per 7 giorni. Nella popolazione anziana è stato osservato un aumento sia della velocità che del grado di esposizione sistemica rispetto alla popolazione giovane.

L’inibizione dell’attività S-COMT era aumentata in misura significativa nei soggetti anziani. La magnitudine di tale effetto non è considerata clinicamente rilevante.

Peso

Non esiste alcuna correlazione tra l’esposizione a opicapone e un peso corporeo superiore all’intervallo di 40-100 kg.

Insufficienza epatica

L’esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh classe B) è limitata. La farmacocinetica di opicapone è stata valutata in soggetti sani e in pazienti con insufficienza epatica cronica moderata dopo somministrazione di una dose singola da 50 mg. La biodisponibilità di opicapone è stata significativamente maggiore nei pazienti con insufficienza epatica cronica moderata e non sono stati osservati problemi di sicurezza. Tuttavia, poiché opicapone va utilizzato come terapia aggiuntiva a levodopa,

possono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose in base a un possibile aumento della risposta dopaminergica a levodopa e alla relativa tollerabilità. Non vi è esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

La farmacocinetica di opicapone non è stata valutata direttamente in soggetti con insufficienza renale cronica. Tuttavia, è stata condotta un’analisi con 50 mg di opicapone nei soggetti inclusi nei due studi di fase 3 con GFR/1,73 m2 <60 mL/min (cioè capacità di eliminazione renale moderatamente ridotta), utilizzando i dati raggruppati su BIA 9-1103 (il metabolita principale di opicapone). I livelli plasmatici di BIA 9-1103 non sono stati influenzati nei pazienti con insufficienza renale cronica e quindi non è necessario considerare un aggiustamento della dose.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Nel ratto, opicapone non ha compromesso la fertilità maschile e femminile o lo sviluppo prenatale a livelli di esposizione 22 volte maggiori rispetto all’esposizione terapeutica nell’uomo. Nel coniglio in gravidanza, opicapone è stato meno tollerato e ha determinato livelli massimi di esposizione sistemica intorno o inferiori all’intervallo terapeutico. Benché lo sviluppo embriofetale non sia stato compromesso nel coniglio, lo studio non è considerato predittivo in termini di determinazione del rischio nell’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato

Sodio amido glicolato, tipo A Amido di mais pregelatinizzato Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Indigo carminio lacca alluminio (E132) Eritrosina (E127)

Biossido di titanio (E171) Inchiostro di stampa

Gommalacca, glicole propilenico, ammoniaca, indigo carminio alluminio (E132)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Flaconi in HDPE: 3 anni Blister: 3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Blister: conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flaconi in HDPE: tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in polietilene bianco ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino, contenenti 10 o 30 capsule.

Blister in OPA/Al/PVC//Al contenenti 10 o 30 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bial – Portela & Cª, S.A.

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado Portogallo

Tel:+351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 90

e-mail: info@bial.com

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/15/1066/001 EU/1/15/1066/008-010

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 24 giugno 2016

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/10/2016

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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