Multihance: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Multihance

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Multihance: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Multihance: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

MULTIHANCE 0,5 M soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Un ml di soluzione iniettabile contiene: acido gadobenico 334 mg (0,5 M) come sale di dimeglumina.

[Gadobenato dimeglumina 529 mg = acido gadobenico 334 mg + meglumina 195 mg]

5 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 1670 mg (2,5 mmol) come sale di dimeglumina [Gadobenato dimeglumina 2645 mg = acido gadobenico 1670 mg + meglumina 975 mg]

10 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 3340 mg (5 mmol) come sale di dimeglumina [gadobenato dimeglumina 5290 mg = acido gadobenico 3340 mg + meglumina 1950 mg]

15 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 5010 mg (7,5 mmol) come sale di dimeglumina [gadobenato dimeglumina 7935 mg = acido gadobenico 5010 mg + meglumina 2925 mg]

20 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 6680 mg (10 mmol) come sale di dimeglumina [gadobenato dimeglumina 10580 mg = acido gadobenico 6680 mg + meglumina 3900 mg]

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione iniettabile

Soluzione acquosa limpida contenuta in flaconcini di vetro incolore Osmolalità a 37°C: 1,97 osmol/kg

Viscosità a 37°C: 5,3 mPa.s

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Medicinale solo per uso diagnostico.

MultiHance è un mezzo di contrasto paramagnetico utilizzato nella diagnostica per immagini in risonanza magnetica (RM) indicato per:

Risonanza magnetica del fegato per la diagnosi di lesioni focali epatiche in pazienti con

tumori epatici primitivi, sospetti o noti (es. carcinoma epatocellulare) o con malattia metastatica.

Risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo spinale, dove migliora l’identificazione

di lesioni e fornisce informazioni diagnostiche aggiuntive rispetto alla RM senza contrasto.

Angiografia con Risonanza Magnetica (Angio-RM) in cui migliora la accuratezza nella

diagnosi di lesioni steno-occlusive clinicamente significative in pazienti con patologia vascolare sospetta o nota delle arterie addominali o periferiche.

Risonanza magnetica della mammella per la diagnosi di lesioni di natura maligna in

pazienti con tumori della mammella noti o sospetti in seguito a precedenti accertamenti diagnostici basati su mammografia o ecografia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Risonanza magnetica del fegato: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,05 mmol/kg peso corporeo equivalente a 0,1 ml/kg della soluzione 0,5 M.

Risonanza magnetica dell’ encefalo e del midollo spinale: la dose raccomandata nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici di età superiore ai 2 anni è 0,1 mmol/kg peso corporeo equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.

Angio-RM: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,1 mmol/kg di peso corporeo equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.

Risonanza magnetica della mammella: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,1 mmol/kg peso corporeo equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.

Modo di somministrazione

MultiHance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell’uso senza essere diluito. Eventuali residui del prodotto devono essere eliminati e non sono più utilizzabili per successivi esami RM.

Per ridurre al minimo i potenziali rischi di stravaso di MultiHance nei tessuti molli, è importante assicurarsi che l’ago o la cannula per uso endovenoso sia correttamente inserita in una vena.

Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per iniezione lenta (10 mL/min), vedere la tabella dell’acquisizione delle immagini post-contrasto.

L’iniezione deve essere seguita da un lavaggio con soluzione iniettabile di Sodio Cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Acquisizione delle immagini post-contrasto

FegatoImaging dinamico: Immediatamente dopo l’iniezione in bolo
Imaging tardivo: Tra 40 e 120 minuti dopo l’iniezione, in funzione del tipo di quesito diagnostico.
Encefalo e midollo spinaleSino a 60 minuti dopo la somministrazione.
Angio-RMImmediatamente dopo la somministrazione, ritardando l’acquisizione in funzione del bolus test, o con tecnica di rilevazione del bolo automatica. Per calcolare l’appropriato tempo di ritardo, se non viene utilizzata una tecnica di rilevazione del bolo automatica a sequenza di impulsi, per il bolus test, deve essere utilizzato un volume di mezzo di contrasto ≤2ml.
MammellaSequenza T1-pesata, acquisizione dinamica immediatamente dopo l’iniezione in bolo e ripetuta successivamente a 2, 4, 6 e 8 minuti.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

L’uso di MultiHance deve essere evitato nei pazienti con insufficienza renale severa (GFR<30ml/min/1,73m²), e in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato a meno che l’informazione diagnostica non sia essenziale e non ottenibile con RM senza mezzo di contrasto (vedere le informazioni sulla compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4).

Se l’uso di MultiHance non può essere evitato, la dose non deve essere superiore a 0,1 mmol/kg di peso corporeo per esami di Risonanza Magnetica dell’encefalo e del midollo spinale, di Angiografia-RM o di Risonanza Magnetica della mammella e non deve essere superiore a 0,05 mmol/kg di peso corporeo per la Risonanza Magnetica del fegato. Non deve essere utilizzata più di una dose durante ogni singolo esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezioni di MultiHance non devono essere ripetute senza che l’intervallo tra queste sia di almeno 7 giorni.

Anziani (a partire dai 65 anni d’età)

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. Usare cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione in età pediatrica

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose.

L’uso per la Risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo spinale non è raccomandato in bambini di età inferiore ai 2 anni.

L’uso per la Risonanza magnetica del fegato, per la risonanza magnetica della mammella o per l’angio-RM non è raccomandato in bambini di età inferiore ai 18 anni.

04.3 Controindicazioni

Indice

MultiHance è controindicato in:

pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

pazienti con precedenti episodi di allergie o reazioni avverse ad altri chelati di gadolinio.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

L’uso di mezzi di contrasto diagnostici quali MultiHance deve essere effettuato solo all’interno di strutture ospedaliere o di strutture cliniche dotate del personale necessario a trattamenti intensivi di emergenza e della strumentazione per la rianimazione cardiopolmonare.

I pazienti devono essere mantenuti sotto attenta sorveglianza per 15 minuti dopo l’iniezione perché la maggior parte delle reazioni gravi avviene in questo periodo. Il paziente deve rimanere in ambiente ospedaliero per un’ora dopo l’iniezione.

Per l’uso di MultiHance vanno applicate le comuni procedure di sicurezza usate per l’imaging eseguito con risonanza magnetica, in particolare occorre escludere la presenza di oggetti ferromagnetici quali ad esempio pace-maker o clip per aneurismi.

Da utilizzare con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari.

In pazienti affetti da epilessia o da lesioni cerebrali la probabilità che si verifichino convulsioni può aumentare durante la procedura diagnostica. Pertanto sono necessarie precauzioni nell’esaminare questi pazienti (per esempio, il monitoraggio del paziente) e devono essere disponibili le apparecchiature ed i farmaci da utilizzare per il trattamento di urgenza di eventuali convulsioni.

Reazioni da ipersensibilità

Come per tutti gli altri chelati di gadolinio, occorre tener presente la possibilità dell’insorgenza di una reazione anafilattica grave, pericolosa o fatale e di reazioni anafilattoidi, che coinvolgono uno o più apparati soprattutto l’apparato respiratorio, cardiovascolare e mucocutaneo, in particolare in pazienti con storia di asma o di altre patologie allergiche.

Prima della somministrazione di Multihance occorre essere sicuri di aver a disposizione personale e trattamenti specializzati per trattare le reazioni di ipersensibilità.

Piccole quantità di alcool benzilico (<0,2%) potrebbero essere rilasciate dal gadobenato dimeglumina durante la conservazione. MultiHance quindi non deve essere utilizzato da pazienti con un’accertata sensibilizzazione all’alcool benzilico.

Come altri chelati di gadolinio, una RM con mezzo di contrasto non deve essere effettuata nelle 7 ore successive ad un esame con MultiHance, per permettere una sufficiente eliminazione di MultiHance dal corpo.

Lo stravaso di Multihance potrebbe causare reazioni nel sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8 Effettì ìndesìderatì). Esercitare cautela al fine di evitare lo stravaso locale durante la

somministrazione endovenosa di Multihance. In caso di stravaso, se si sviluppa una reazione locale, si deve valutare e trattare in maniera adeguata.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Prima della somministrazione di MultiHance, si raccomanda che tutti i pazienti siano sottoposti a screening delle disfunzioni renali con test di laboratorio.

Sono stati riportati casi di Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni agenti di contrasto contenenti gadolinio, in pazienti con insufficienza renale severa acuta o cronica (GFR <30ml/min/1,73m2). I pazienti che hanno subito trapianto di fegato sono esposti a rischio particolare dal momento che l’incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questo gruppo di pazienti. Poiché potrebbe manifestarsi NSF dopo la somministrazione di MultiHance, nei pazienti con insufficienza renale severa e nei pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato, l’uso del prodotto deve essere evitato a meno che le informazioni diagnostiche risultino essere essenziali e non ottenibili con RM senza mezzo di contrasto.

L’emodialisi subito dopo la somministrazione di MultiHance può essere utile per rimuovere MultiHance dall’organismo. Non ci sono prove a supporto dell’uso dell’emodialisi nella prevenzione o nel trattamento della NSF in pazienti non già in trattamento con emodialisi.

Anziani

Dal momento che negli anziani la clearance renale del gadobenato dimeglumina può essere compromessa, è particolarmente importante sottoporre i pazienti a partire dai 65 anni di età a screening della funzionalità renale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri prodotti durante gli studi clinici condotti su MultiHance; pur tuttavia non sono stati segnalati effetti di interazione con altri farmaci durante gli studi clinici.

Gravidanza ed allattamento Gravidanza

Non esistono dati adeguati riguardanti l’uso del gadobenato dimeglumina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad alte dosi ripetute (vedere paragrafo 5.3). MultiHance non deve essere usato durante la gravidanza, se non quando le condizioni cliniche della donna richiedano l’uso del gadobenato dimeglumina.

Allattamento

Gli agenti di contrasto contenenti gadolinio sono escreti nel latte materno in piccole quantità (vedere paragrafo 5.3). Alle dosi cliniche non sono previsti effetti sul lattante a causa della piccola quantità escreta nel latte e dello scarso assorbimento a livello intestinale. Il medico e la madre che allatta devono decidere se continuare o sospendere l’allattamento per almeno 24 ore dopo l’esame.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Multihance non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Durante la fase degli studi clinici con MultiHance sono stati evidenziati i seguenti effetti tra 2637 soggetti adulti. Non ci sono state reazioni avverse con una frequenza superiore al 2%.

sistema nervoso sincope, parosmia Ipertensione intracranica, emiplegia, convulsioni
Patologie dell’occhio Congiuntiviti
Patologie Tinnitus
dell’orecchio e del
labirinto
Patologie cardiache Tachicardia, fibrillazione Aritmie , ischemia del
atriale, blocco miocardio,
atrioventricolare di prolungamento dell’
primo grado, extrasistoli intervallo PR
ventricolari, bradicardia
sinusale.
Patologie vascolari Ipertensione,
ipotensione
Patologie rinite Dispnea N.O.S.,
respiratorie, laringospasmo,
toraciche e sibili, congestione ed
mediastiniche edema polmonare
Patologie Nausea Secchezza delle fauci, Stipsi, incontinenza
gastrointestinali alterazioni del gusto, fecale, pancreatite
diarrea, vomito, necrotizzante
dispepsia e salivazione,
dolore addominale
Patologie della cute Prurito, eruzione
e del tessuto cutanea, edema del
sottocutaneo viso, orticaria, sudore
Patologie del Mal di schiena, Mialgia
sistema
muscoloscheletrico,
e del tessuto
connettivo
Patologie renali ed Incontinenza urinaria,
urinarie urgenza urinaria
Patologie sistemiche Reazione nel sito Astenia, febbre, brividi, Infiammazione del sito
e condizioni relative d’iniezione, dolori al torace, dolori, d’iniezione
al sito di vampate dolori nel sito
somministrazione d’iniezione, stravaso nel
sito d’iniezione
Esami diagnostici Test di laboratorio
alterati, anomalia
dell’ECG ,
prolungamento del QT

In seguito alla somministrazione di MultiHance, le alterazione dei test di laboratorio sopracitate si sono verificate in misura uguale o inferiore allo 0,4%, ed includono anemia ipocromica, leucocitosi, leucopenia, basofilia, ipoproteinemia, ipocalcemia, iperkalemia, iperglicemia o ipoglicemia, albuminuria, glicosuria, ematuria, iperlipidemia, iperbilirubinemia, aumento del ferro sierico, e aumento delle transaminasi sieriche, della fosfatasi alcalina, della deidrogenasi lattica e della creatinina sierica. Queste modificazioni sono però state osservate soprattutto nei pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica o preesistenti malattie metaboliche.

La maggior parte degli eventi sopracitati sono risultati non gravi, transitori e sono giunti spontaneamente a risoluzione completa. Non è stata evidenziata correlazione con l’età, il sesso o la dose somministrata.

Popolazione pediatrica

In pazienti pediatrici arruolati negli studi clinici le reazioni avverse più comunemente riportate includono vomito (1,4%), piressia (0,9%) e iperidrosi (0,9%). La frequenza e la natura delle reazioni avverse è stata simile a quelle che si sono verificate negli adulti.

Nella fase di commercializzazione del prodotto sono state riportate reazioni avverse in un numero di pazienti inferiore allo 0,1%. Le reazioni più frequentemente riportate sono: nausea, vomito, segni e sintomi di reazione di ipersensibilità incluso angioedema, spasmo laringeo ed eruzione cutanea. Reazioni più gravi che includono le reazioni anafilattoidi e lo shock anafilattico possono aver esito fatale. Sono state riportate reazioni al sito di iniezione dovute allo stravaso del mezzo di contrasto che possono portare a un dolore locale o bruciore, gonfiore e vescicolazione e, in casi rari, quando il gonfiore locale è di entità grave, alla necrosi. Sono stati riportati rari casi di tromboflebiti localizzate.

Casi isolati di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) sono stati riportati in associazione con la somministrazione di MultiHance in pazienti a cui sono stati co-somministrati altri agenti di contrasto a base di gadolinio (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Durante la fase degli studi clinici con MultiHance sono stati evidenziati i seguenti effetti tra

Classificazione sistemica organica Effetti comuni≥1/100, <1/10) Effetti non comuni≥ 1/1,000, <1/100) Effetti rari≥1/10,000, <1/1,000)
Infezioni e infestazioniNasofaringiti
Patologie del sistema nervosoMal di testaParestesia, vertigini, sincope, parosmiaIperestesia, tremore, Ipertensione intracranica, emiplegia, convulsioni
Patologie dell’occhioCongiuntiviti
Patologie dell’orecchio e del labirintoTinnitus
Patologie cardiacheTachicardia, fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare di primo grado, extrasistoli ventricolari, bradicardiaAritmie, ischemia del miocardio, prolungamento dell’ intervallo PR
Patologie vascolariIpertensione, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheRiniteDispnea N.O.S., laringospasmo, sibili, congestione ed edema polmonare
Patologie gastrointestinaliNauseaSecchezza delle fauci, alterazioni del gusto, diarrea, vomito, dispepsia e salivazione, dolore addominaleStipsi, incontinenza fecale, pancreatite necrotizzante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoPrurito, eruzione cutanea, edema del viso, orticaria, sudore
Patologie del sistema muscoloscheletrico, e del tessuto connettivoMal di schiena, Mialgia
Patologie renali ed urinarieIncontinenza urinaria, urgenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazioneReazione nel sito d’iniezione, vampateAstenia, febbre, brividi, dolori al torace, dolori, dolori nel sito d’iniezione, stravaso nel sito d’iniezioneInfiammazione del sito d’iniezione
Esami diagnosticiTest di laboratorio alterati, anomalia dell’ECG, prolungamento del QT

In seguito alla somministrazione di MultiHance, le alterazione dei test di laboratorio sopracitate si sono verificate in misura uguale o inferiore allo 0,4%, ed includono anemia ipocromica, leucocitosi, leucopenia, basofilia, ipoproteinemia, ipocalcemia, iperkalemia, iperglicemia o ipoglicemia, albuminuria, glicosuria, ematuria, iperlipidemia, iperbilirubinemia, aumento del ferro sierico, e aumento delle transaminasi sieriche, della fosfatasi alcalina, della deidrogenasi lattica e della creatinina sierica. Queste modificazioni sono però state osservate soprattutto nei pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica o preesistenti malattie metaboliche.

La maggior parte degli eventi sopracitati sono risultati non gravi, transitori e sono giunti spontaneamente a risoluzione completa. Non è stata evidenziata correlazione con l’età, il sesso o la dose somministrata.

Popolazione pediatrica

In pazienti pediatrici arruolati negli studi clinici le reazioni avverse più comunemente riportate includono vomito (1,4%), piressia (0,9%) e iperidrosi (0,9%). La frequenza e la natura delle reazioni avverse è stata simile a quelle che si sono verificate negli adulti.

Nella fase di commercializzazione del prodotto sono state riportate reazioni avverse in un numero di pazienti inferiore allo 0,1%. Le reazioni più frequentemente riportate sono: nausea, vomito, segni e sintomi di reazione di ipersensibilità incluso angioedema, spasmo laringeo ed eruzione cutanea. Reazioni più gravi che includono le reazioni anafilattoidi e lo shock anafilattico possono aver esito fatale. Sono state riportate reazioni al sito di iniezione dovute allo stravaso del mezzo di contrasto che possono portare a un dolore locale o bruciore, gonfiore e vescicolazione e, in casi rari, quando il gonfiore locale è di entità grave, alla necrosi. Sono stati riportati rari casi di tromboflebiti localizzate.

Casi isolati di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) sono stati riportati in associazione con la somministrazione di MultiHance in pazienti a cui sono stati co-somministrati altri agenti di contrasto a base di gadolinio (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Categoria farmacoterapeutica: mezzo di contrasto paramagnetico, codice ATC V08CA08.

Meccanismi d’azione ed effetti farmacodinamici

Il chelato di gadolinio, gadobenato di dimeglumina, accorcia il tempo di rilassamento longitudinale (T1) e, in misura minore, quello trasversale (T2) dei protoni dell’acqua presente nei tessuti.

Le relassività del gadobenato di dimeglumina in soluzione acquosa sono r1 = 4,39 e r2 = 5,56 mM-1s-1 a 20 MHz. Passando da una soluzione acquosa ad una contenente proteine seriche, il gadobenato di dimeglumina registra un forte incremento delle relassività: nel plasma umano i valori di r1 e r2 sono rispettivamente 9,7 e 12,5.

Efficacia e sicurezza clinica

Nell’imaging

del fegato MultiHance può consentire l’identificazione di lesioni non evidenziate con indagini RM pre-contrasto in pazienti con tumore epatocellulare o con malattia metastatica, conosciute o sospette. La natura delle lesioni identificate dopo indagine con MultiHance non è

stata poi verificata con esame anatomo-patologico. Inoltre, quando è stato valutato l’impatto terapeutico per il paziente, la visualizzazione di lesioni addizionali dopo la somministrazione di MultiHance non è stata sempre associata ad un cambiamento di indirizzo terapeutico per il paziente.

Nel fegato MultiHance determina un cospicuo e persistente aumento dell’intensità del segnale del parenchima epatico normale nelle immagini T1 pesate. L’aumento dell’intensità del segnale persiste ad alti livelli per almeno due ore dopo la somministrazione di dosi pari a 0,05 o 0,10 mmol/kg. Il contrasto tra le lesioni focali epatiche ed il parenchima normale è osservabile quasi immediatamente dopo l’iniezione in bolo (2-3 minuti) nelle immagini dinamiche T1 pesate.

Nei minuti successivi, il contrasto fra lesioni e parenchima normale tende a diminuire a causa di una intensificazione non specifica del segnale RM in sede lesionale.

Si ritiene che, il progressivo washout di MultiHance dalle lesioni, e la persistenza di un’elevata intensità di segnale del parenchima epatico normale, consentono di ottenere una migliore identificazione ed una riduzione della soglia dimensionale di identificazione delle lesioni nel periodo compreso tra i 40 e i 120 minuti successivi alla somministrazione di MultiHance.

Gli studi clinici di Fase II e Fase III in pazienti con patologia neoplastica epatica, sottoposti a RM con MultiHance, evidenziano una sensibilità media del 95% e una specificità media dell’80% nell’identificazione di tumori epatici primitivi o metastasi epatiche, in confronto ad altre procedure diagnostiche di riferimento quali ultrasonografia intraoperatoria, angioportografia con tomografia computerizzata (CTAP) o tomografia computerizzata dopo iniezione intraarteriosa di olio iodato.

Nella risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo, MultiHance incrementa l’intensità del segnale dei tessuti normali privi di barriera emato-encefalica, dei tumori extra-assiali e delle regioni in cui la barriera emato-encefalica risulta interrotta.

Negli studi clinici di Fase III condotti negli adulti in questa indicazione, con disegno a gruppi paralleli, l’esame delle immagini condotto da radiologi non affiliati ai centri sperimentali in cieco ha consentito di dimostrare un aumento del livello di informazioni a carattere diagnostico pari al 32-69% delle immagini con MultiHance e del 35-69% con un composto attivo noto utilizzato come controllo.

In due studi cross-over, intra-paziente di confronto fra MultiHance e due comparatori attivi (gadopentetato dimeglumina o gadodiamide) alla dose di 0,1 mmol/kg peso corporeo, condotti in pazienti con patologia cerebrale o spinale nota o presunta sottoposti a Risonanza Magnetica del sistema nervoso centrale (SNC), MultiHance ha mostrato un aumento significativamente maggiore (p<0,001) dell’intensità di segnale della lesione, del rapporto contrasto/rumore e del rapporto lesione/tessuto cerebrale normale rispetto ai prodotti di confronto, così come una visualizzazione significativamente migliore (p<0,001) delle lesioni del SNC in immagini ottenute con scanners da 1,5 tesla come descritto nella tabella sottostante.

Visualizzazione delle lesioni del SNC Miglioramento determinato da MultiHance rispetto a gadopentetato dimeglumina (Studio MH-109) (n=151) Valore di p Miglioramento determinato da MultiHance rispetto a gadodiamide (Studio MH-130) (n=113) Valore di p
Definizione dell’estensione della malattia del SNC da 25% a 30% <0,001 da 24% a 25% <0,001
Visualizzazione della morfologia interna della lesione da 29% a 34% <0,001 da 28% a 32% <0,001
Definizione dei margini di lesioni intra- ed extra- assiali da 37% a 44% <0,001 da 35% a 44% <0,001
Enhancement del contrasto della lesione da 50% a 66% <0,001 da 58% a 67% <0,001
Preferenza diagnostica da 50% a 68% <0,001 da 56% a 68% <0,001
globale

Negli studi clinici MH-109 e MH-130, non è stato studiato l’impatto del miglioramento della visualizzazione delle lesioni del SNC con MultiHance in confronto a gadodiamide o gadopentetato dimeglumina sul parere diagnostico e sulla gestione del paziente.

In Angio-RM, MultiHance migliora la qualità della immagine aumentando il rapporto segnale rumore dei vasi in conseguenza dell’ accorciamento del T1 del sangue, riduce gli artefatti da movimento accorciando il tempo totale di acquisizione ed elimina gli artefatti da flusso. Gli studi clinici di fase III per questa indicazione hanno esaminato la possibilità di diagnosi di stenosi clinicamente significative (superiori cioè al 51% o 60 dipendentemente dall’area vascolare considerata) per i vasi della zona sopra-aortica fino ai vasi periferici del piede. Si sono confrontate l’Angio-RM con MultiHance e l’Angio-RM con sequenza “Time of Flight (TOF)” con la tecnica di angiografia convenzionale. I risultati hanno evidenziato un aumento di accuratezza diagnostica che variava tra l’8% e il 28%.

Nella risonanza magnetica della mammella femminile, MultiHance migliora il contrasto fra i tessuti mammari neoplastici e i tessuti normali circostanti, migliorando quindi la visualizzazione dei tumori della mammella.

Lo studio clinico principale di fase III è stato un confronto crossover, intra-individuale, fra Multihance alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo verso un mezzo di contrasto di riferimento (gadopentato dimeglumina) alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo per la risonanza magnetica di pazienti con tumore alla mammella sospetto o noto in seguito a precedenti accertamenti basati su mammografia o ultrasuoni. Le immagini sono state valutate in cieco da tre radiologi esperti indipendenti esterni ai centri di sperimentazione e senza alcuna affiliazione con essi.

La sensibilità nell’identificazione di lesioni di tipo benigno e maligno variava da 91,7% a 94,4% per Multihance e da 79,9% a 83,3% per mezzo di contrasto di riferimento (p<0,0003 per tutti i lettori delle immagini).

I risultati relativi alla specificità nell’identificazione di lesioni di tipo benigno e maligno non erano statisticamente significativi per tutti i lettori delle immagini e variavano da 59,7% a 66,7% per Multihance e da 30,6% a 58,3% per il mezzo di contrasto di riferimento (p<0,157 per tutti I lettori).

Si sono osservati miglioramenti statisticamente significativi sia per sensibilità che per specificità per le analisi a livello di regione anatomica (analisi per quadranti).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: mezzo di contrasto paramagnetico.

Codice ATC V08CA08.

Meccanismi d’azione ed effetti farmacodinamici

Il chelato di gadolinio, gadobenato di dimeglumina, accorcia il tempo di rilassamento longitudinale (T1) e, in misura minore, quello trasversale (T2) dei protoni dell’acqua presente nei tessuti.

Le relassività del gadobenato di dimeglumina in soluzione acquosa sono rl = 4,39 e r2 = 5,56 mM-1s-1 a 20 MHz. Passando da una soluzione acquosa ad una contenente proteine seriche, il gadobenato di dimeglumina registra un forte incremento delle relassività: nel plasma umano i valori di rl e r2 sono rispettivamente 9,7 e 12,5.

Efficacia e sicurezza clinica

Nell’ imaging del fegato MultiHance può consentire l’identificazione di lesioni non evidenziate con indagini RM pre-contrasto in pazienti con tumore epatocellulare o con malattia metastatica, conosciute o sospette. La natura delle lesioni identificate dopo indagine con MultiHance non è stata poi verificata con esame anatomo-patologico. Inoltre, quando è stato valutato l’impatto terapeutico per il paziente, la visualizzazione di lesioni addizionali dopo la somministrazione di MultiHance non è stata sempre associata ad un cambiamento di indirizzo terapeutico per il paziente.

Nel fegato MultiHance determina un cospicuo e persistente aumento dell’intensità del segnale del parenchima epatico normale nelle immagini T1 pesate. L’aumento dell’intensità del segnale persiste ad alti livelli per almeno due ore dopo la somministrazione di dosi pari a 0,05 o 0,10 mmol/kg. Il contrasto tra le lesioni focali epatiche ed il parenchima normale è osservabile quasi immediatamente dopo l’iniezione in bolo (2-3 minuti) nelle immagini dinamiche T1 pesate.

Nei minuti successivi, il contrasto fra lesioni e parenchima normale tende a diminuire a causa di una intensificazione non specifica del segnale RM in sede lesionale.

Si ritiene che, il progressivo washout di MultiHance dalle lesioni, e la persistenza di un’elevata intensità di segnale del parenchima epatico normale, consentono di ottenere una migliore identificazione ed una riduzione della soglia dimensionale di identificazione delle lesioni nel periodo compreso tra i 40 e i 120 minuti successivi alla somministrazione di MultiHance.

Gli studi clinici di >Fase II e Fase III in pazienti con patologia neoplastica epatica, sottoposti a RM con MultiHance, evidenziano una sensibilità media del 95% e una specificità media dell’80% nell’identificazione di tumori epatici primitivi o metastasi epatiche, in confronto ad altre procedure diagnostiche di riferimento quali ultrasonografia intraoperatoria, angioportografia con tomografia computerizzata (CTAP) o tomografia computerizzata dopo iniezione intraarteriosa di olio iodato.

Nella risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo, MultiHance incrementa l’intensità del segnale dei tessuti normali privi di barriera emato-encefalica, dei tumori extra-assiali e delle regioni in cui la barriera emato-encefalica risulta interrotta.

Negli studi clinici di Fase III condotti negli adulti in questa indicazione, con disegno a gruppi paralleli, l’esame delle immagini condotto da radiologi non affiliati ai centri sperimentali in cieco ha consentito di dimostrare un aumento del livello di informazioni a carattere diagnostico pari al 32-69% delle immagini con MultiHance e del 35-69% con un composto attivo noto utilizzato come controllo.

In due studi cross-over, intra-paziente di confronto fra MultiHance e due comparatori attivi (gadopentetato dimeglumina o gadodiamide) alla dose di 0,1 mmol/kg peso corporeo, condotti in pazienti con patologia cerebrale o spinale nota o presunta sottoposti a Risonanza Magnetica del sistema nervoso centrale (SNC), MultiHance ha mostrato un aumento significativamente maggiore (p<0,001) dell’intensità di segnale della lesione, del rapporto contrasto/rumore e del rapporto lesione/tessuto cerebrale normale rispetto ai prodotti di confronto, così come una visualizzazione significativamente migliore (p<0,001) delle lesioni del SNC in immagini ottenute con scanners da 1,5 tesla come descritto nella tabella sottostante.

Visualizzazione delle lesioni del SNCMiglioramento determinato da MultiHance rispetto a gadopentetato dimeglumina (Studio MH-109) (n=151)Valore di pMiglioramento determinato da MultiHance rispetto a gadodiamide (Studio MH-130) (n=113)Valore di p
Definizione dell’estensione della malattia del SNCda 25% a 30%<0,001da 24% a 25%<0,001
Visualizzazione della morfologia interna della lesioneda 29% a 34%<0,001da 28% a 32%<0,001
Definizione dei margini di lesioni intra- ed extra- assialida 37% a 44%<0,001da 35% a 44%<0,001
Enhancement del contrasto della lesioneda 50% a 66%<0,001da 58% a 67%<0,001
Preferenza diagnostica globaleda 50% a 68%<0,001da 56% a 68%<0,001

Negli studi clinici MH-109 e MH-130, non è stato studiato l’impatto del miglioramento della visualizzazione delle lesioni del SNC con MultiHance in confronto a gadodiamide o gadopentetato dimeglumina sul parere diagnostico e sulla gestione del paziente.

In Angio-RM, MultiHance migliora la qualità della immagine aumentando il rapporto segnale rumore dei vasi in conseguenza dell’ accorciamento del T1 del sangue, riduce gli artefatti da movimento accorciando il tempo totale di acquisizione ed elimina gli artefatti da flusso. Gli studi clinici di fase III per questa indicazione hanno esaminato la possibilità di diagnosi di stenosi clinicamente significative (superiori cioè al 51% o 60 dipendentemente dall’area vascolare considerata) per i vasi della zona sopra-aortica fino ai vasi periferici del piede. Si sono confrontate l’Angio-RM con MultiHance e l’Angio-RM con sequenza âE.£Time of Flight (TOF)âE.� con la tecnica di angiografia convenzionale. I risultati hanno evidenziato un aumento di accuratezza diagnostica che variava tra l’8% e il 28%.

Nella risonanza magnetica della mammella femminile, MultiHance migliora il contrasto fra i tessuti mammari neoplastici e i tessuti normali circostanti, migliorando quindi la visualizzazione dei tumori della mammella.

Lo studio clinico principale di fase III è stato un confronto crossover, intra-individuale, fra Multihance alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo verso un mezzo di contrasto di riferimento (gadopentato dimeglumina) alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo per la risonanza magnetica di pazienti con tumore alla mammella sospetto o noto in seguito a precedenti accertamenti basati su mammografia o ultrasuoni. Le immagini sono state valutate in cieco da tre radiologi esperti indipendenti esterni ai centri di sperimentazione e senza alcuna affiliazione con essi.

La sensibilità nell’identificazione di lesioni di tipo benigno e maligno variava da 91,7% a 94,4% per Multihance e da 79,9% a 83,3% per mezzo di contrasto di riferimento (p<0,0003 per tutti i lettori delle immagini).

I risultati relativi alla specificità nell’identificazione di lesioni di tipo benigno e maligno non erano statisticamente significativi per tutti i lettori delle immagini e variavano da 59,7% a 66,7% per Multihance e da 30,6% a 58,3% per il mezzo di contrasto di riferimento (p<0,157 per tutti I lettori).

Si sono osservati miglioramenti statisticamente significativi sia per sensibilità che per specificità per le analisi a livello di regione anatomica (analisi per quadranti).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

I dati non clinici, basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità di dosi ripetute, di genotossicità, di potenziale carcinogenicità, non rivelano speciali pericoli per gli esseri umani. Infatti, effetti preclinici sono stati osservati solo in corso di esposizioni considerate sufficientemente superiori al valore massimo di esposizione umana, indicando limitata rilevanza rispetto all’uso clinico.

Gli esperimenti condotti sugli animali hanno rilevato una scarsa tollerabilità locale di MultiHance, specialmente quando il mezzo di contrasto veniva iniettato nel distretto perivenoso, provocando gravi reazioni locali, quali necrosi ed escare.

Non è stata studiata la tollerabilità locale in caso di somministrazione accidentale intraarteriosa, cosicché è molto importante assicurarsi del corretto inserimento di ago o cannula nella vena (vedere sezìone 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La somministrazione giornaliera di gadobenato di dimeglumina, per via endovenosa, nel ratto non ha provocato effetti indesiderati a carico dello sviluppo embrionale e fetale. Parimenti, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo fisico e comportamentale della progenie. Nel coniglio, invece, sono stati osservati casi isolati di alterazioni scheletriche e due casi di malformazioni viscerali a seguito di somministrazioni ripetute giornaliere.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente una volta aspirato nella siringa.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcini di vetro incolore tipo I monodose con chiusura in materiale elastomero, capsula in alluminio e tappo in polipropilene contenenti 5 ml, 10 ml, 15 ml e 20 ml di una soluzione acquosa limpida.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

MultiHance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell’uso senza essere diluito. Prima dell’uso assicurarsi che il contenitore e la chiusura non siano danneggiati, la soluzione non si sia opacizzata e che non ci siano particelle disperse.

Quando MultiHance viene usato con un sistema di iniezione automatico, il tubo di connessione per il paziente e le parti del sistema ad uso singolo devono essere eliminate dopo ciascun paziente. Occorre attenersi strettamente ad ogni informazione indicata dal produttore.

L’etichetta adesiva di tracciabilità, sui flaconcini, va staccata ed applicata sulla documentazione del paziente per consentire l’accurata registrazione dell’agente di contrasto, contenente gadolinio, usato. La dose utilizzata deve essere registrata.

Se si utilizza documentazione elettronica, il nome del prodotto, il numero di lotto e la dose devono essere inseriti nella documentazione elettronica del paziente.

Utilizzo in una sola somministrazione.

Eventuali residui del mezzo di contrasto devono essere eliminati in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Imaging s.p.a. – Via Egidio Folli, 50 – 20134 Milano (Italia).

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

iniettabile- flaconcino di vetro da 5 ml AIC: 034152013 MultiHance 0,5 M soluzione iniettabile- flaconcino di vetro da 10 ml AIC: 034152025 MultiHance 0,5 M soluzione iniettabile- flaconcino di vetro da 15 ml AIC: 034152037 MultiHance 0,5 M soluzione iniettabile- flaconcino di vetro da 20 ml AIC: 034152049

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data di prima autorizzazione: 22 luglio 1997 Data dell’ultimo rinnovo: 21 luglio 2007

10.0 Data di revisione del testo

Indice

04/02/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Torna all’indice

Multihance – Ev 1 F 10 ml (Acido Gadobenico Sale Dimegluminico)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Nessuna ATC: V08CA08 AIC: 034152025 Prezzo: 59,5 Ditta: Bracco Imaging Spa


Multihance – Ev 1 F 20 ml (Acido Gadobenico Sale Dimegluminico)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Nessuna ATC: V08CA08 AIC: 034152049 Prezzo: 103,24 Ditta: Bracco Imaging Spa


Multihance – Ev 1 F 15 ml (Acido Gadobenico Sale Dimegluminico)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Nessuna ATC: V08CA08 AIC: 034152037 Prezzo: 89,24 Ditta: Bracco Imaging Spa


Multihance – Ev 1 F 5 ml (Acido Gadobenico Sale Dimegluminico)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Nessuna ATC: V08CA08 AIC: 034152013 Prezzo: 29,75 Ditta: Bracco Imaging Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983