Misofenac 75: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Misofenac 75

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Misofenac 75: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Misofenac 75: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Misofenac 75 compresse a rilascio modificato

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa è costituita da un nucleo interno gastroresistente, contenente 75 mg di diclofenac sodico, rivestito da uno strato esterno contenente 200 microgrammi di misoprostol.

Eccipiente (i) con effetti noti:

Ogni compressa contiene 19,5 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse a rilascio modificato

Compresse rotonde, bianche, biconvesse, marcate su un lato ”SEARLE” e “1421”, e sull’altro “75” con intorno quattro “A”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Misofenac 75 è indicato in pazienti che richiedono una terapia con il farmaco antiinfiammatorio non steroideo diclofenac in associazione al misoprostol.

La componente diclofenac di Misofenac 75 è indicata nel trattamento sintomatico dell’osteoartrosi e dell’artrite reumatoide. La componente misoprostol di Misofenac 75 è indicata nei pazienti che necessitano della profilassi di ulcere gastriche o duodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego).

Adulti

Una compressa da assumere 2 volte al giorno durante i pasti. Le compresse devono essere deglutite intere e non masticate.

Anziani/compromissione renale, cardiaca ed epatica

Non sono necessarie modificazioni di dosaggio nell’anziano o in pazienti con compromissione epatica o con lieve o moderata compromissione renale, poiché i parametri farmacocinetici non sono modificati in maniera clinicamente rilevante. Tuttavia, si devono monitorare strettamente i pazienti anziani ed i pazienti con compromissione renale, cardiaca o epatica (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Misofenac 75 nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono

04.3 Controindicazioni

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Misofenac 75 è controindicato nei seguenti casi:

Ulcera/emorragia peptica o perforazione duodenale in atto o sanguinamento gastrointestinale in atto o sanguinamenti in atto di altra natura, ad esempio sanguinamenti cerebrovascolari.

Gravidanza accertata o pianificata.

Accertata ipersensibilità a diclofenac, acido acetilsalicilico, altri FANS, misoprostol, altre prostaglandine o altri componenti del prodotto.

Pazienti in cui l’acido acetilsalicilico o altri FANS peggiorano attacchi di asma, orticaria o rinite acuta.

Trattamento del dolore peri-operatorio nelle procedure chirurgiche di bypass aorto-coronarico (CABG).

Insufficienza renale grave e insufficienza epatica grave.

Insufficienza cardiaca congestizia conclamata (classe II-IV dell’NYHA), cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze

L’uso di diclofenac/misoprostol deve essere evitato in concomitanza di FANS sistemici, inclusi gli inibitori della COX-2, ad eccezione dei pazienti che necessitano di acido acetilsalicilico a basso dosaggio. In tali pazienti si raccomanda di prestare attenzione e di eseguire un monitoraggio accurato. L’uso concomitante di un FANS sistemico con un altro FANS sistemico può aumentare la frequenza di ulcere e sanguinamento gastrointestinale.

Uso in donne in pre-menopausa (vedere anche paragrafo 4.3)

Misofenac 75 non deve essere utilizzato in donne in pre-menopausa, a meno che non vengano adottate efficaci misure contraccettive e se la paziente sia avvertita dei rischi che il prodotto comporta, se somministrato in corso di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Sull’etichetta è indicato: “Da non utilizzare nelle donne in pre-menopausa a meno che non vengano adottate idonee misure contraccettive”.

Precauzioni

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e ì paragrafì sottostantì suì rìschì gastroìntestìnalì e cardìovascolarì).

Compromissione renale/cardiaca/epatica

In pazienti con compromissione renale, cardiaca o epatica e negli anziani si richiede cautela, poiché l’uso di FANS può comportare un peggioramento della funzione renale. Misofenac 75 deve essere somministrato solamente in circostanze eccezionali e sotto stretto monitoraggio clinico nelle seguenti condizioni: avanzata malattia epatica, grave disidratazione.

In un ampio studio in cui i pazienti hanno assunto diclofenac per una media di 18 mesi, sono stati osservati innalzamenti delle transaminasi (ALT/AST) nel 3,1% dei pazienti. Gli innalzamenti delle transaminasi (ALT/ AST) si verificano generalmente in un periodo da 1 a 6 mesi. Negli studi clinici, i pazienti che assumevano diclofenac hanno manifestato epatite, e nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi

di altre reazioni epatiche, tra cui ittero ed insufficienza epatica. Durante la terapia con diclofenac/misoprostol la funzionalità epatica deve essere monitorata periodicamente. Se il diclofenac/misoprostol è usato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica è necessario un attento monitoraggio. Il trattamento con diclofenac deve essere interrotto se le alterazioni dei test della funzionalità epatica persistono o peggiorano, se si manifestano segni o sintomi che rientrano nel quadro di malattia epatica o se si verificano manifestazioni sistemiche.

I metaboliti del diclofenac sono eliminati principalmente attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2). L’entità dell’accumulo dei metaboliti nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata. Come con altri FANS i cui metaboliti vengono escreti per via renale, i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale devono essere attentamente monitorati.

In casi rari i FANS, compreso il diclofenac/misoprostol, possono causare nefrite interstiziale, glomerulite, necrosi papillare e sindrome nefrotica. I FANS inibiscono la sintesi della prostaglandina renale, che supporta il mantenimento della perfusione renale nei pazienti con diminuzione del flusso ematico renale e del volume ematico. In questi pazienti la somministrazione di un FANS può scatenare uno scompenso renale conclamato, cui fa generalmente seguito la ripresa dello status quo ante all’interruzione della terapia con FANS. I pazienti maggiormente a rischio di incorrere in queste reazioni sono quelli con scompenso cardiaco congestizio, cirrosi epatica, sindrome nefrotica, malattia renale conclamata e gli anziani. Tali pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio durante la terapia con FANS.

Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema.

Analogamente agli altri FANS, l’associazione diclofenac/misoprostol può portare alla comparsa di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione pre-esistente, entrambe le quali possono contribuire ad una maggiore incidenza degli eventi cardiovascolari. I FANS, compresa l’associazione diclofenac/misoprostol, devono essere usati con cautela nei pazienti ipertesi. La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata durante l’instaurazione della terapia con diclofenac/misoprostol e per tutto il corso del trattamento.

I pazienti che presentino significativi fattori di rischio di eventi cardiovascolari (p. es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con diclofenac solo dopo attenta considerazione. Dato che i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, si devono usare la minima durata possibile e la minima dose giornaliera efficace.

La risposta alla terapia e la necessità di terapia sintomatica devono essere rivalutate periodicamente.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac, specialmente ad alti dosaggi (150 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di gravi eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus).

Sia i medici sia i pazienti devono fare attenzione al possibile sviluppo di tali eventi, anche in assenza di sintomi cardiovascolari precedenti. I pazienti devono essere informati circa i segni e/o sintomi di tossicità cardiovascolare grave e delle misure da adottare in questi casi (vedere paragrafo 4.3).

Sistema sanguigno/gastrointestinale

I FANS, compreso diclofenac/misoprostol, possono causare eventi avversi gastrointestinali gravi tra cui infiammazione, emorragia, ulcerazione e perforazione dello stomaco, dell’intestino tenue o dell’intestino crasso, che possono essere fatali. Quando si verificano emorragie gastrointestinali o ulcerazioni nei pazienti in terapia con diclofenac/misoprostol, il trattamento deve essere interrotto. Questi eventi possono insorgere in qualsiasi momento della terapia, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali.

I pazienti con il più alto rischio di sviluppare questo tipo di eventi gastrointestinali in corso di terapia con FANS sono quelli in trattamento con alte dosi, gli anziani, i pazienti con malattia cardiovascolare, i

pazienti che assumono contemporaneamente acido acetilsalicilico, corticosteroidi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, pazienti che assumono alcol o quelli con precedente storia – o situazione attuale – di patologie gastrointestinali quali ulcerazione, emorragia gastrointestinale o condizioni infiammatorie.

Bisogna quindi usare con cautela diclofenac/misoprostol in questi pazienti, iniziando il trattamento con la più bassa dose disponibile (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti piastrinici come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5). ). L’uso concomitante di FANS, compreso Misofenac 75, con anticoagulanti orali aumenta il rischio di sanguinamento gastrointestinale e non gastrointestinale e occorre prestare cautela nella somministrazione. Gli anticoagulanti orali comprendono warfarin/anticoagulanti di tipo cumarinico e nuovi anticoagulanti orali (es., apixaban, dabigatran, rivaroxaban). In pazienti che assumono warfarin/anticoagulanti di tipo cumarinico, è necessario monitorare l’anticoagulazione/l’INR (vedere paragrafo 4.5).

Similmente ad altri FANS, Misofenac 75 può ridurre l’aggregazione piastrinica e prolungare il tempo di sanguinamento. Si raccomanda un monitoraggio aggiuntivo in pazienti con disordini ematopoietici, con sistema di coagulazione difettivo o con precedenti di sanguinamento cerebrovascolare.

Cautela è richiesta in pazienti con colite ulcerativa o Morbo di Crohn, poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedì sezìone 4.8).

Si deve prestare cautela in pazienti anziani ed in pazienti in terapia con corticosteroidi, altri FANS o anti-coagulanti (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni cutanee

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS, incluso diclofenac/misoprostol (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio di questi eventi: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Diclofenac/misoprostol deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Ipersensibilità

I FANS possono scatenare broncospasmo in pazienti affetti o con precedenti di asma bronchiale o malattie allergiche.

Trattamento a lungo termine

Come misura precauzionale, tutti i pazienti in trattamento di lunga durata con FANS devono essere controllati (es. funzione renale, epatica ed esame ematologico). Durante il trattamento a lungo termine con alte dosi di farmaci analgesici/antinfiammatori, può verificarsi cefalea che non va trattata con dosi più alte del medicinale.

Misofenac può mascherare stati febbrili e quindi una infezione di base.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I FANS possono ridurre l’effetto natriuretico dei diuretici per inibizione della sintesi intrarenale delle prostaglandine. La somministrazione contemporanea di diuretici risparmiatori di potassio può essere associata ad un aumento dei livelli sierici di potassio e pertanto la potassiemia deve essere monitorata.

I FANS come il diclofenac, possono aumentare la tossicità renale della ciclosporina a causa dei loro effetti sulle prostaglandine renali. . Quando co-somministrati con ciclosporina, l’esposizione sistemica al dicloflenac raddoppia. È opportuno iniziare con la dose più bassa di Misofenac 75 e monitorare attentamente per rilevare segni di tossicità.

Il rischio di nefrotossicità è potenzialmente maggiore quando i FANS sono somministrati con il tacrolimus.

Le concentrazioni plasmatiche allo steady state di litio e digossina possono essere aumentate, mentre quelle di ketoconazolo diminuite.

Gli studi farmacodinamici con diclofenac non hanno evidenziato un potenziamento dell’attività degli ipoglicemizzanti orali e dei farmaci anticoagulanti; malgrado ciò, essendo state riportate interazioni con altri FANS, è opportuno tuttavia adottare cautela e adeguato monitoraggio in caso di trattamento concomitante (vedere quanto rìportato sull’aggregazìone pìastrìnìca nel paragrafo sulle precauzìonì).

Si raccomanda cautela quando Misofenac 75 viene somministrato con anticoagulanti a causa della diminuzione dell’aggregazione piastrinica. I FANS possono potenziare l’effetto di anticoagulanti quali warfarin, agenti antiaggregganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico, e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, aumentando quindi il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Quando diclofenac è stato somministrato con acido acetilsalicilico, il legame proteico del diclofenac è stato ridotto, sebbene la clearance del diclofenac libero non sia stata alterata. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota; tuttavia, come con altri FANS, la somministrazione concomitante di diclofenac/misoprostol con acido acetilsalicilico non è generalmente raccomandata a causa del rischio potenziale dell’aumento degli effetti indesiderati gastrointestinali.

Casi di ipo e iperglicemia sono stati riscontrati quando il diclofenac sia stato associato a farmaci ipoglicemizzanti.

Cautela è necessaria in corso di somministrazione contemporanea di metotrexato e FANS, poiché questi possono indurre un incremento delle concentrazioni plasmatiche di metotrexato, aumentandone la tossicità in particolare in pazienti che ricevono dosi elevate di metotrexato.

La somministrazione contemporanea di altri FANS o corticosteroidi può aumentare la frequenza di ulcerazioni o emorragie gastrointestinali, e degli effetti indesiderati in generale.

Antiipertensivi inclusi diuretici, ACE inibitori, antagonisti dell’angiotensina II e beta-bloccanti: i FANS possono ridurre l’efficacia dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi, compresi ACE inibitori, antagonisti dell’angiotensina II e beta-bloccanti.

Nei pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa), la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e/o diuretici e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

Il verificarsi di queste interazioni deve essere considerato in pazienti che assumono diclofenac/misoprostol in concomitanza con ACE inibitori o un antagonista dell’angiotensina II e/o diuretici.

Gli antiacidi possono ritardare l’assorbimento del diclofenac. E’ stato dimostrato che antiacidi a base di magnesio aggravano la diarrea associata alla somministrazione di misoprostolo.

I risultati degli studi condotti su animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associate alla somministrazione di antibiotici chinolonici. I pazienti che assumono FANS e chinoloni possono incorrere in un aumentato rischio di sviluppare convulsioni.

I FANS non devono essere utilizzati negli 8-12 giorni successivi alla assunzione di mifepristone dal momento che possono ridurre l’effetto del mifepristone.

Si raccomanda cautela quando si prescrivono in concomitanza diclofenac con deboli inibitori di CYP2C9 (come sulfinpirazone e voriconazolo), poiché ciò potrebbe determinare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di picco e dell’esposizione al diclofenac a causa dell’inibizione del metabolismo del diclofenac. Si raccomanda cautela anche quando si prescrivono in concomitanza diclofenac con inibitori moderati di CYP2C9 (come fluconazolo, miconazolo e amiodarone). La somministrazione concomitante di diclofenac con questi inibitori moderati di CYP2C9 non è stata studiata, ma si prevede conduca ad una maggiore rilevanza dell’interazione.

Il voriconazolo ha aumentato Cmax e AUC del diclofenac (50 mg singola dose) del 114% e 78%, rispettivamente.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Fertilità

Sulla base del meccanismo di azione, l’uso di FANS, compresi diclofenac/misoprostol, può ritardare o impedire la rottura dei follicoli ovarici e ciò è stato associato a infertilità reversibile in alcune donne. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che si stanno sottoponendo a indagini per l’infertilità, bisogna considerare la sospensione dei FANS, compresi diclofenac/misoprostol.

Gravidanza

Misofenac 75 è controindicato nelle donne in gravidanza accertata o che stanno pianificando una gravidanza in quanto il misoprostol, inducendo le contrazioni uterine, è associato ad aborto, parto prematuro e morte fetale. L’uso di misoprostol è stato associato a difetti alla nascita.

Il diclofenac può inoltre indurre una chiusura prematura del dotto arterioso.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine potrebbe avere un effetto negativo sulla gravidanza. I dati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto spontaneo dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Negli animali, è stato dimostrato che la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine determina un aumento della perdita pre- e post-impianto.

Le donne in età fertile non devono essere sottoposte a terapia con diclofenac/misoprostol a meno che non si escluda una gravidanza, e devono quindi essere opportunamente informate dell’importanza di adeguate misure contraccettive in corso di trattamento. In caso di presunta gravidanza l’uso del prodotto deve essere interrotto.

Allattamento

Nella madre, misoprostol è trasformato rapidamente nel suo metabolita acido, che è biologicamente attivo ed escreto nel latte materno. Diclofenac è escreto nel latte materno in quantità minime. In genere, i potenziali effetti sul lattante derivanti da qualsiasi esposizione al misoprostol e ai suoi metaboliti attraverso l’allattamento naturale sono sconosciuti. Tuttavia, la diarrea è un effetto indesiderato riconosciuto del misoprostol e può verificarsi nei bambini allattati al seno.

Misofenac 75 non deve quindi essere somministrato nelle madri che allattano.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Pazienti che soffrono di vertigini o di altri disturbi del sistema nervoso centrale non devono guidare veicoli

o usare macchinari se in terapia con FANS.

04.8 Effetti indesiderati

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Nella sottostante tabella è riportata l’incidenza delle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici controllati in cui MISOFENAC è stato somministrato a oltre 2.000 pazienti. Inoltre, le reazioni avverse segnalate nella fase successiva alla commercializzazione sono quelle la cui frequenza non può essere calcolata a partire dai dati disponibili, come le segnalazioni spontanee, e sono state elencate sotto Frequenza non nota. Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale.

Classe Sistemico-Organica Molto Comuni(>1/10) Comuni(>1/100 e <1/10) Non Comuni(>1/1.000 e <1/100) Rari(>1/10.000 e <1/1.000) Frequenza non nota(Esperienza post-marketing)
Infezioni e infestazioni Meningite asettica¹
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Anemia aplastica, agranulocitosi, anemia emolitica, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Disturbi psichiatrici Insonnia Reazioni psicotiche, disorientamento, depressione, ansia, incubi, alterazioni dell’umore, irritabilità
Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri Convulsioni, disordini della memoria, sonnolenza, tremori, disturbi del gusto, parestesia
Patologie dell’occhio Alterazioni della vista, offuscamento della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca, palpitazioni
Patologie vascolari Shock, ipertensione, ipotensione, vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Asma, polmonite, dispnea
Patologie gastrointestinali Dolore addominale, diarrea², nausea, dispepsia Gastrite, vomito, flatulenza, eruttazione, stipsi, ulcera peptica Stomatite Perforazione gastrointestinale³, emorragia gastrointestinale³, melena, ematemesi, colite, morbo di Crohn, disturbi esofagei, ulcerazione della bocca, glossite, edema della lingua, secchezza della bocca
Patologie epatobiliari Aumento dell’alanina amino-transferasi Epatite, ittero Epatite fulminante, aumento dell’aspartato amino-transferasi, aumento della birilubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema multiforme, rash, prurito Porpora, orticaria Angioedema Necrolisi epidermica tossica4, sindrome di Stevens-Johnson4, dermatite esfoliativa4, dermatite bollosa, porpora di Henoch Schonlein, rash mucocutaneo, rash vescicolare, reazioni di fotosensibilità, alopecia, orticaria
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, insufficienza renale acuta, necrosi papillare renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, proteinuria, ematuria
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Morte intrauterina, rottura uterina, aborto incompleto, neonato prematuro, sindrome anafilattoide della gravidanza, placenta o membrane ritenute, contrazioni uterine anomale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Menorragia, metrorragia, emorragia vaginale, emorragia postmenopausale Emorragia uterina
Patologie congenite, familiari e genetiche Difetti alla nascita
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema5, dolore toracico, edema al viso, fatica, piressia, brividi, infiammazione
Esami diagnostici Aumento della fosfatasi alcalina ematica Diminuzione dell’emoglobina
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Perforazione uterina

1 I sintomi della meningite asettica (rigidità al collo, cefalea, nausea, vomito, febbre o stato di coscienza alterato) sono stati segnalati durante il trattamento con i FANS. I pazienti con malattie autoimmuni (es. Lupus eritematoso, malattie miste dei tessuti connetivi) sembrano essere più sensibili.

2 La diarrea è di solito da lieve a moderata e transitoria; può essere minimizzata somministrando MISOFENAC 75 con il cibo ed evitando l’uso contemporaneo di antiacidi prevalentemente a base di magnesio.

3 La perforazione o l’emorragia gastrointestinale possono essere talvolta fatali, specialmente negli anziani (vedere paragrafo 4.4).

4 Reazioni cutanee gravi, alcune delle quali fatali, sono state segnalate molto raramente (vedere paragrafo 4.4).

5 Specialmente in pazienti con ipertensione o funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Data la mancanza di denominatori e numeratori matematici precisi e/o affidabili, il sistema di segnalazione spontanea degli eventi avversi con cui vengono raccolti i dati di sicurezza nella fase successiva alla commercializzazione nontiene conto degli effetti indesiderati in base alla frequenza effettiva, in un modo che sia significativo dal punto di vista medico.

Per quanto riguarda la frequenza relativa delle segnalazioni delle reazioni avverse durante la sorveglianza post-marketing, gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza al Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio sono stati quelli a livello gastrointestinale (circa il 45% di tutte le segnalazioni contenute nel database aziendale di sicurezza), seguiti dalle reazioni cutanee/di ipersensibilità, in linea con il conosciuto profilo di effetti indesiderati della categoria dei FANS.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac, specialmente ad alte dosi (150 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio

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La dose tossica di Misofenac 75 non è stata determinata e non vi è esperienza di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio può verificarsi un aumento degli effetti farmacologici.

Sintomi

Segni clinici che possono indicare un sovradosaggio di misoprostol sono sedazione, tremore, convulsioni, dispnea, dolore addominale, diarrea, febbre, palpitazioni, ipotensione o bradicardia.

Trattamento

Il trattamento di un avvelenamento acuto da FANS si basa essenzialmente su misure di sostegno sistemico e sintomatiche. E’ ragionevole prendere misure per ridurre l’assorbimento di qualunque farmaco assunto recentemente per mezzo di induzione di vomito, lavanda gastrica, o trattamento con carbone attivato. L’induzione della diuresi potrebbe determinare un beneficio perché i metaboliti di diclofenac e misoprostol sono escreti nelle urine, purché i pazienti non sviluppino danno renale determinato dal sovradosaggio di diclofenac. A causa dell’elevato legame proteico e dell’ampio metabolismo, è improbabile che misure speciali come emodialisi o emoperfusione siano utili nell’accelerare l’eliminazione di diclofenac e misoprostol.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica (codice ATC): M01AB55

Misofenac 75 è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo efficace nel trattamento di segni e sintomi di affezioni artritiche.

Tale attività è dovuta alla presenza del diclofenac, che si è dimostrato avere proprietà antiinfiammatorie e analgesiche.

Misofenac 75 contiene inoltre una componente protettiva per la mucosa gastroduodenale, costituita dal misoprostol, un analogo sintetico della prostaglandina E1, che aumenta la produzione di vari fattori che mantengono l’integrità della mucosa gastro-duodenale.

A parità di dose giornaliera di diclofenac (150 mg), Misofenac 75, 2 cpr/die, fornisce 200 mg di misoprostol in meno rispetto a Misofenac, 3 cpr/die, e può migliorare in alcuni pazienti il profilo terapeutico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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I profili farmacocinetici a seguito di somministrazione orale di una dose singola o di dosi multiple di diclofenac sodico e di misoprostol somministrati sotto forma di Misofenac 75 sono simili ai profili ottenuti quando i due farmaci vengono assunti separatamente. Non ci sono interazioni farmacocinetiche tra i due componenti, tranne una lieve diminuzione della Cmax del diclofenac sodico quando somministrato contemporaneamente al misoprostol.

Il diclofenac sodico viene completamente assorbito nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale a digiuno. A causa del metabolismo di primo passaggio, solo il 50% della dose assorbita è resa sistematicamente disponibile. Il picco plasmatico viene raggiunto in 2 ore (intervallo 1-4 ore), quando somministrato in dose singola a digiuno. A stomaco pieno, la Tmax del diclofenac aumenta a 4 ore. L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose in un intervallo compreso tra 25 mg e 150 mg. Dopo somministrazione delle compresse di Misofenac 75 assieme agli alimenti, l’assorbimento allo steady-state del diclofenac diminuisce, la Cmax e l’AUC sono ridotte di circa il 40% e il 20% rispettivamente.

L’emivita è di circa 2 ore. La clearance e il volume di distribuzione sono pari rispettivamente a circa 350 ml/min e 550 ml/kg. Più del 99% del diclofenac sodico è legato reversibilmente all’ albumina plasmatica, e ciò non sembra essere dipendente dall’età. Il metabolismo del diclofenac è prevalentemente mediato dal citocromo P450 CYP2C9 nel fegato. In pazienti per i quali, sulla base di una precedente anamnesi/esperienza con altri substrati di CYP2C9, è noto o si sospetta che metabolizzino poco il CYP2C9, il diclofenac deve essere somministrato con cautela, poiché tali pazienti potrebbero presentare livelli plasmatici elevati in modo anormale a causa della ridotta clearance metabolica.

Il diclofenac sodico viene eliminato attraverso metabolismo e conseguente escrezione urinaria e biliare del metabolita coniugato al glucuronide e al solfato. Circa il 65% della dose viene escreta nelle urine ed il 35% nella bile. Meno dell’1% del farmaco somministrato viene escreto immodificato.

Il misoprostol viene assorbito rapidamente ed abbondantemente e viene trasformato rapidamente nel suo metabolita attivo, l’acido misoprostolico, che viene eliminato con un’emivita di eliminazione pari a circa 30 minuti. In studi a dose ripetuta non si è verificato accumulo di acido misoprostolico e lo steady-state plasmatico è stato raggiunto in 2 giorni. Meno del 90% di acido misoprostolico è legato alle proteine plasmatiche. Circa il 70% della dose somministrata è escreta con le urine principalmente come metaboliti biologicamente inattivi.

Sono stati eseguiti studi a dose singola e dose ripetuta comparando la farmacocinetica di Misofenac

75 a quelle di diclofenac 75 mg e misoprostol 200 mg somministrati separatamente. La bioequivalenza tra i due metodi di somministrazione del diclofenac è stata dimostrata per l’AUC e la percentuale di assorbimento (Cmax/AUC). La bioequivalenza allo steady state in condizioni digiuno è stata dimostrabile in termini di AUC. Il cibo ha ridotto la velocità e la percentuale di assorbimento di diclofenac sia per Misofenac 75 che per l’associazione di diclofenac. Non è stata stabilita una bioequivalenza statistica nonostante il valore praticamente identico delle AUC nei soggetti a stomaco pieno allo steady state. Ciò tuttavia è dovuto agli ampi coefficienti di variazione presenti in questi studi dovuti all’estesa variabilità tra individui nel tempo di assorbimento e al notevole metabolismo di primo passaggio del diclofenac.

La bioequivalenza in termini di AUC (0-24 ore) è stata dimostrata comparando la farmacocinetica allo steady state di Misofenac 75, 2 cpr/die, con quella dell’associazione diclofenac 50 mg/misoprostol 200 mcg, 3 cpr/die, regimi che forniscono entrambi una dose giornaliera totale di diclofenac pari a 150 mg. Per quanto concerne la somministrazione di misoprostol, la bioequivalenza è stata dimostratata dopo dose singola di Misofenac 75 o di misoprostol somministrato da solo. Allo steady state il cibo riduce la Cmax di misoprostol dopo somministrazione di Misofenac 75 e ritarda leggermente l’assorbimento, ma l’AUC è equivalente.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di cosomministrazione effettuati sugli animali, l’aggiunta di misoprostol non ha incrementato gli effetti tossici del diclofenac. L’associazione ha inoltre mostrato di non essere teratogena o mutagena. I singoli componenti non evidenziano un potenziale carcinogenico.

Il misoprostol somministrato negli animali a dosi molte volte superiori rispetto a quella terapeutica raccomandata ha causato iperplasia della mucosa gastrica. Questa risposta, caratteristica delle prostaglandine di tipo E, è reversibile in seguito a sospensione del trattamento.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Le compresse di Misofenac 75 contengono:

Nucleo

:

lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais,

povidone K-30, magnesio stearato.

Strato esterno:

acido metacrilico copolimero tipo C, sodio idrossido,

talco, t rietilcitrato,

ipromellosa, crospovidone, olio di ricino idrogenato, silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di alluminio formati a freddo in confezioni da 10, 20, 30, 60, 90, 100 e 140 compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Pfizer Italia S.r.l.

Via Isonzo, 71 – 04100 Latina

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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75 mg + 200 mcg compresse a rilascio modificato – 10 compresse A.I.C. 029316054/M 75 mg + 200 mcg compresse a rilascio modificato – 30 compresse A.I.C. 029316041/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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23 maggio 1997/23 gennaio 2007

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 26/09/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Misofenac – 30 Cpr 75 mg+200 mcg (Diclofenac Sodico+misoprostolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 66 Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: M01AB55 AIC: 029316041 Prezzo: 12,57 Ditta: Pfizer Italia Srl


Misofenac – 10 Cpr 75 mg+200 mcg (Diclofenac Sodico+misoprostolo)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: M01AB55 AIC: 029316054 Prezzo: 8,3 Ditta: Pfizer Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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