Miraxx 25 mg Cpr: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Miraxx 25 mg Cpr

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Miraxx 25 mg Cpr: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Miraxx 25 mg Cpr: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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MIRAXX 25 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 25 mg di rofecoxib.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compresse gialle, di forma rotonda, con inciso ‘MSD 741’ su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Sollievo dal dolore acuto.

Sollievo dal dolore della dismenorrea primaria.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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MIRAXX viene somministrato per via orale.

MIRAXX può essere assunto con o senza cibo.

MIRAXX non deve essere usato insieme a prodotti contenenti la medesima sostanza attiva, rofecoxib.

MIRAXX deve essere usato solo durante la fase acuta della sintomatologia.

Dolore acuto

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg in monosomministrazione giornaliera . Le dosi successive devono essere di 25 o 50 mg in monosomministrazione giornaliera . Non deve essere superata la dose giornaliera di 50 mg.

Dismenorrea primaria

La dose raccomandata è di 25 o 50 mg in monosomministrazione giornaliera. La dose giornaliera massima raccomandata è di 50 mg.

MIRAXX può essere più efficace in pazienti con dolore acuto da lieve a moderato. E’ stato dimostrato che MIRAXX diminuisce l’uso di narcotici in pazienti con dolore acuto grave, sebbene non sia un sostituto dei narcotici (vedere 5.1 ‘Proprietà farmacodinamiche’.)

Anziani: come per altri farmaci usati negli anziani, è prudente usare la dose minima raccomandata. Il trattamento dei pazienti anziani deve essere eseguito con cautela (vedere 4.4 ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’ e 5.2 ‘Proprietà farmacocinetiche’).

Insufficienza renale: non è necessario l’aggiustamento del dosaggio per i pazienti con una clearance della creatinina di 30-80 ml/min (vedere 4.4 ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’ e 5.2 ‘Proprietà farmacocinetiche’). MIRAXX è controindicato in pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’).

Insufficienza epatica: vedere 4.3 ‘Controindicazioni’.

Uso pediatrico: L’uso di MIRAXX non è indicato nei bambini.

04.3 Controindicazioni

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Il rofecoxib è controindicato in:

pazienti con ipersensibilità nota a qualsiasi componente di questo prodotto

pazienti con ulcera peptica in fase attiva o sanguinamento gastrointestinale (GI)

pazienti con disfunzione epatica

pazienti con clearance stimata della creatinina <30 ml/min

pazienti che dopo la somministrazione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno sviluppato segni di asma, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico o orticaria

terzo trimestre della gravidanza e allattamento (vedere 4.6 ‘Gravidanza e allattamento’ e 5.3 ‘Dati preclinici di sicurezza’)

pazienti con malattie infiammatorie dell’intestino

pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Di conseguenza, in condizioni di perfusione renale compromessa, la somministrazione del rofecoxib può provocare una riduzione della produzione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso ematico renale e dunque compromettere la funzione renale. I pazienti che presentano il rischio più elevato per questa condizione sono quelli con significativa compromissione della funzione renale preesistente, insufficienza cardiaca scompensata o cirrosi. Si suggerisce il monitoraggio della funzione renale in questi pazienti.

Usare cautela quando si inizia un trattamento con il rofecoxib in pazienti notevolmente disidratati. E’ consigliabile reidratare i pazienti prima di iniziare la terapia con il rofecoxib.

In pazienti che assumono il rofecoxib sono stati osservati ritenzione idrica, edema ed ipertensione. Questi effetti appaiono essere proporzionali alla dose e si osservano con maggiore frequenza con l’uso cronico di rofecoxib e a più alti dosaggi terapeutici. L’incidenza dei casi di ipertensione segnalati con rofecoxib è risultata simile od in alcuni casi leggermente superiore a quella riportata con alcuni altri FANS a dosaggi paragonabili. Poichè il trattamento con il rofecoxib può determinare ritenzione idrica, usare cautela nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti che presentano un edema preesistente per qualsiasi altra ragione. La terapia con rofecoxib deve essere iniziata alla minima dose racomandata in questi pazienti (vedere 4.5 ‘Interazioni con altri prodotti medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere’).

Gli inibitori selettivi delle COX-2 non sono un sostituto dell’acido acetilsalicilico nella profilassi cardiovascolare per la loro mancanza di effetto sulle piastrine. Poichè il rofecoxib, che appartiene a questa classe di farmaci, non inibisce l’aggregazione piastrinica, le terapie antipiastriniche non devono essere interrotte e devono essere, ove indicate, prese in considerazione nei pazienti a rischio o con storia di eventi cardiovascolari od altri eventi trombotici (vedere 5.1 ‘Proprietà farmacodinamiche’).

A causa del profilo farmacodinamico degli inibitori selettivi delle COX-2 di cui sopra, si deve agire con cautela in pazienti con storia clinica di cardiopatia ischemica. Si devono prendere misure appropriate e va presa in considerazione l’interruzione della terapia con rofecoxib in caso di evidenza clinica di deterioramento sintomatico delle condizioni cliniche di questi pazienti. Nei pazienti con storia di patologie cerebrovascolari deve essere anche presa in considerazione la mancanza di attività antipiastrinica degli inibitori selettivi della COX-2.

Quando si usa il rofecoxib i pazienti anziani e quelli con disfunzione renale, epatica o cardiaca, devono essere tenuti sotto adeguata osservazione medica (vedere 4.2 ‘Posologia e modo di somministrazione’ e 4.3 ‘Controindicazioni’).

Il rofecoxib può mascherare la febbre.

L’uso del rofecoxib come quello di ogni altro farmaco noto per inibire la COX-2, non è raccomandato nelle donne che intendono affrontare una gravidanza (vedere 4.6 ‘Gravidanza e allattamento’ e 5.1 ‘Proprietà farmacodinamiche’).

Ulteriori precauzioni riguardano l’uso cronico di rofecoxib nel trattamento delle osteoartriti e dell’artrite reumatoide

Negli studi clinici, alcuni pazienti trattati con il rofecoxib hanno sviluppato sanguinamenti, ulcere o perforazioni (SUP). Pazienti con storia precedente di SUP e pazienti di età superiore a 65 anni sono risultati a rischio più elevato per SUP. Indipendentemente dalle SUP, a dosaggi cronici giornalieri superiori a 25mg, il rischio di sintomi gastrointestinali è aumentato (vedere 4.8 ‘Effetti indesiderati’).

Negli studi clinici sul trattamento delle osteoartriti con il rofecoxib, in circa l’1% dei pazienti, sono stati riportati aumenti dei valori di SGPT [ALT ] e/o SGOT [AST] (circa 3 o più volte il limite superiore della norma).

Un paziente con sintomi e/o segni che suggeriscono disfunzione epatica, o in cui si riscontri un test di funzione epatica alterato, deve essere monitorizzato per valutare se gli esami di funzione epatica sono alterati in maniera persistente.

Pazienti in età pediatrica: il rofecoxib non è stato studiato nei bambini e deve essere utilizzato solo nei pazienti adulti.

La quantità di lattosio in ciascuna compressa (79,34 mg nella compressa da 25 mg) non è probabilmente sufficiente a indurre sintomi specifici di intolleranza al lattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacodinamiche

Nei soggetti in terapia cronica con warfarin, stabilizzati, la somministrazione del rofecoxib 25 mg al giomo è stata associata ad un incremento di circa l’8% dell’International Normalized Ratio (INR) del tempo di protrombina (PT). Nei pazienti che assumono il rofecoxib al dosaggio clinico contemporaneamente al warfarin, sono stati segnalati incrementi dell’INR, che hanno richiesto l’interruzione della terapia con warfarin e in alcuni casi indotto il recupero dello stato coagulativo. Sono stati inoltre segnalati casi di aumenti dell’INR in pazienti in terapia con rofecoxib e l’anticoagulante fluindione. Quindi, l’INR del tempo di protrombina dei pazienti in terapia con anticoagulanti orali deve essere attentamente monitorizzato, particolarmente durante i primissimi giorni, quando si inizia la terapia con il rofecoxib o quando si modifica il dosaggio del rofecoxib.

In pazienti con ipertensione da lieve a moderata, la somministrazione per 4 settimane di 25 mg/die di rofecoxib con un ACE-inibitore (benazepril, da 10 a 40 mg/die) è stata associata ad una lieve attenuazione dell’effetto antiipertensivo (incremento medio della Pressione Arteriosa Media di 2,8 mmHg) rispetto all’ACE-inibitore da solo. Come con altri agenti che inibiscono la cicloossigenasi, in alcuni pazienti con funzione renale compromessa la somministrazione contemporanea di un ACE-inibitore e rofecoxib può determinare un ulteriore deterioramento della funzione renale, che è di solito reversibile. Queste interazioni vanno tenute presenti nei pazienti che assumono il rofecoxib in concomitanza con gli ACE-inibitori.

L’uso concomitante di FANS può anche ridurre l’efficacia antiipertensiva dei beta-bloccanti e dei diuretici, nonchè degli altri effetti dei diuretici. Non ci sono dati sulla possibile interazione tra il rofecoxib e β-bloccanti o diuretici.

Allo stato stazionario, rofecoxib 50 mg una volta al giomo, non ha avuto effetto sull’attività antiaggregante dell’aspirina a basso dosaggio. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di rofecoxib con dosi più elevate di aspirina o di altri FANS.

La somministrazione contemporanea di ciclosporina o tacrolimus e FANS può aumentare l’effetto nefrotossico della ciclosporina o del tacrolimus. La funzione renale deve essere monitorizzata quando uno di questi due farmaci viene usato in concomitanza con il rofecoxib.

Interazioni farmacocinetiche

L’effetto del rofecoxib sulle farmacocinetiche di altri farmaci

La concentrazione plasmatica del litio potrebbe essere aumentata dai FANS. Nell’esperienza post-marketing con rofecoxib ci sono state segnalazioni di aumenti nei livelli plasmatici del litio.

Rofecoxib 12, 5, 25 e 50 mg, ciascuna dose somministrata una volta al giomo per 7 giorni, non ha avuto effetti significativi sulla concentrazione plasmatica del metotrexato misurata mediante AUC0-24 in pazienti in terapia per l’artrite reumatoide con singole dosi settimanali di metotrexato da 7,5 a 20 mg.La somministrazione del rofecoxib al dosaggio di 75 mg (da tre a sei volte più elevato rispetto al dosaggio raccomandato per le osteoartriti) una volta al giomo per 10 giorni, ha incrementato le concentrazioni plasmatiche del metotrexato (AUC(0-24 h)) del 23% nei pazienti con AR che ricevevano metotrexato 7,5-15 mg/settimana. Quando il rofecoxib e il metotrexato sono somministati contemporaneamente, deve essere preso in considerazione un adeguato monitoraggio della tossicità correlata al metotrexato.

Negli studi di farmacocinetica non è stata osservata alcuna interazione con la digossina. I pazienti ad alto rischio di tossicità con la digossina devono tuttavia essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di rofecoxib e digossina.

I datiin vivo sull’interazione rofecoxib/warfarin e rofecoxib/teofillina suggeriscono che il rofecoxib può determinare una modesta inibizione del CYP1A2. Deve essere prestata attenzione quando si somministra il rofecoxib contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati principalmente tramite il CYP1A2 (ad esempio amitriptilina, tacrina e zileuton). Rofecoxib 12,5, 25 e 50 mg, somministrato una volta al giomo per 7 giorni, ha aumentato le concentrazioni plasmatiche (AUC(0-¥)) di teofillina dal 38 al 60% in individui sani ai quali era stata somministrata una dose singola di teofillina da 300 mg. Quando si inizia o si modifica la terapia con rofecoxib in pazienti in terapia con teofillina si deve prendere in considerazione un adeguato monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di teofillina.

Negli studi sull’uomo, utilizzando il test al midazolam somministrato per os ed ilbreath test dopo eritromicina somministrata per via endovenosa, è stata valutata la possibilità che il rofecoxib inibisca o induca l’attività del CYP3A4. Il rofecoxib (25 mg al giomo per 12 giorni) ha determinato una modesta induzione del metabolismo del midazolam catalizzato dal CYP3A4, riducendo l’AUC del midazolam del 30%. Questa riduzione è più verosimilmente dovuta ad un aumentato metabolismo di primo passaggio attraverso l’induzione da parte del rofecoxib dell’attività del CYP3A4 intestinale. Rispetto al placebo, il rofecoxib (75 mg al giomo per 14 giorni) non ha prodotto alcun effetto significativo sulla demetilazione dell’eritromicina, indicando l’assenza di induzione dell’attività del CYP3A4 epatico.

Sebbene il rofecoxib produca una modesta induzione dell’attività intestinale del CYP3A4, non si prevede che le farmacocinetiche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4, siano alterate in misura clinicamente significativa. Deve essere comunque prestata attenzione quando si prescrivono contemporaneamente i substrati del CYP3A4.

In studi di interazione farmacologica, il rofecoxib non ha mostrato effetti clinicamente importanti sulle farmacocinetiche del prednisone/prednisolone o dei contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1).

Sebbene non siano disponibili datiin vivo, sulla base di studiin vitro non si prevede che il rofecoxib inibisca i citocromi P450 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica del rofecoxib

La principale via metabolica del rofecoxib è la riduzione acis- etrans-diidrorofecoxib (come idrossiacidi). In assenza di potenti induttori del citocromo P450 (CYP), il metabolismo catalizzato dal CYP non è la via metabolica dominante del rofecoxib.

Comunque, la somministrazione contemporanea di rofecoxib con la rifampicina, un potente induttore degli enzimi CYP, ha prodotto una riduzione di circa il 50% delle concentrazioni plasmatiche del rofecoxib. Pertanto, quando il rofecoxib viene somministrato contemporaneamente a un potente induttore del metabolismo epatico, deve essere considerato l’uso del dosaggio più alto di rofecoxib raccomandato per ciascuna indicazione.

La somministrazione di ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) non ha alterato la farmacocinetica plasmatica del rofecoxib. La cimetidina e gli antiacidi non hanno effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica del rofecoxib.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso del rofecoxib, come quello di altri farmaci noti per inibire la COX-2 non è raccomandato nelle donne che intendono affrontare una gravidanza (vedere 5.1 ‘Proprietà farmacodinamiche’).

L’uso del rofecoxib è controindicato nell’ultimo trimestre di gravidanza in quanto, come con altri farmaci noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’).

Non vi sono studi clinici adeguati e ben controllati sull’uso del rofecoxib nella donna in gravidanza; di conseguenza il rofecoxib non deve essere utilizzato nei primi due trimestri di gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la paziente giustifichi il potenziale rischio per il feto (vedere 5.3 ‘Dati preclinici di sicurezza’).

Madri in allattamento

Non è noto se il rofecoxib venga escreto nel latte umano. Il rofecoxib viene escreto nel latte di ratto. Donne che assumono il rofecoxib non devono allattare (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’ e 5.3 ‘Dati preclinici di sicurezza’).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Pazienti che riportano capogiro, vertigini o sonnolenza quando assumono il rofecoxib devono astenersi dal guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Negli studi clinici, il rofecoxib è stato oggetto di valutazione sulla sicurezza in circa 11.800 individui.

Sono stati trattati con rofecoxib circa 1.200 pazienti in studi clinici sull’analgesia. I seguenti effetti indesiderati correlati al farmaco sono stati riportati negli studi clinici sull’analgesia nei pazienti trattati con rofecoxib 50 mg o 25 mg per periodi da 1 a 5 giorni con un’incidenza maggiore dell’1% e superiore rispetto al placebo: capogiro, diarrea, diaforesi, dispepsia.

Sono stati trattati con rofecoxib circa 9.800 pazienti in studi clinici sulle osteoartriti ed artrite reumatoide. I seguenti effetti indesiderati correlati al farmaco sono stati riportati con un’incidenza superiore a quella del placebo in pazienti trattati con rofecoxib 12,5 mg e 25 mg per periodi fino a sei mesi in questi studi clinici o nell’ esperienza post-marketing.

[Comuni (≥1/100, <1/10) Non comuni (≥1/1000, <1/100) Rari (≥1/10.000, <1/1000 ) Molto rari (<1/10.000) e casi isolati]

Sangue e sistema linfatico:

Comuni: diminuzione dell’ematocrito.

Non comuni: diminuzione dei livelli di emoglobina, diminuzione del numero degli eritrociti, diminuzione del numero dei leucociti.

Molto rari: trombocitopenia.

Sistema immunitario:

Molto rari: reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema, orticaria, reazioni anafilattiche/anafilattoidi e vasculite.

Metabolismo e nutrizione:

Non comuni: aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici:

Non comuni: depressione, diminuzione della acutezza mentale.

Molto rari: ansia, confusione, allucinazioni.

Sistema nervoso:

Comuni: cefalea, capogiro.

Non comuni: insonnia, sonnolenza, vertigini.

Molto rari: parestesie.

Casi isolati: meningite asettica.

Disturbi oculari:

Molto rari: visione offuscata.

Apparato uditivo e vestibolare:

Non comuni: tinnito.

Disturbi cardiaci:

Molto rari: insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni.

Casi isolati: infarto del miocardio (non è stata accertata una relazione causale).

Sistema vascolare:

Comuni: ipertensione.

Casi isolati: accidente cerebrovascolare (non è stata stabilita alcuna relazione causale), crisi ipertensiva.

Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:

Non comuni: dispnea.

Molto rari:broncospasmo.

Apparato gastrointestinale:

Comuni: dolore addominale, pirosi gastrica, disturbi epigastrici, diarrea, nausea, dispepsia.

Non comuni: distensione addominale, stipsi, ulcera orale, vomito, sintomi digestivi connessi alla presenza di gas, reflusso acido.

Rari:ulcere peptiche, perforazione e sanguinamento gastrointestinale (principalmente negli anziani), gastrite.

Molto rari: aggravamento delle malattie intestinali infiammatorie.

Casi isolati: pancreatite.

Sistema epatobiliare:

Comuni: aumento della alanina aminotrasferasi, aumento della aspartato aminotrasferasi.

Non comuni: aumento della fosfatasi alcalina.

Molto rari: epatotossicità inclusa epatite con o senza ittero.

Casi isolati: insufficienza epatica

(vedere 4.4 ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’).

Cute e annessi:

Comuni: prurito.

Non comuni: rash, dermatite atopica.

Molto rari: alopecia, reazioni di fotosensibilità.

Casi isolati: reazioni avverse mucocutanee e reazioni cutanee gravi inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo:

Non comuni: crampi muscolari.

Sistema urinario:

Non comuni: incremento dell’azoto ureico [BUN], aumento della creatinina sierica, proteinuria.

Molto rari: iperkalemia, alterazione della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale, usualmente reversibile dopo sospensione della terapia (vedere 4.4 ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’).

Casi isolati: nefrite interstiziale.

Sistema riproduttivo e mammella:

Molto rari: disturbi mestruali.

Disturbi generali e del sito di somministrazione:

Comuni: edema/ritenzione di liquidi.

Non comuni: astenia/faticabilità, dolore toracico.

Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati è stato simile nei pazienti trattati con il rofecoxib per un anno o più.

La sindrome nefrosica è stata segnalata in associazione all’uso di altri FANS e non può essere esclusa per il rofecoxib.

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di rofecoxib fino a 1.000 mg e di dosi multiple sino a 250 mg/die per 14 giorni non ha comportato una tossicità significativa.

In caso di sovradosaggio, è ragionevole adottare le comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere dal tratto GI materiale non assorbito, monitorare clinicamente il paziente ed istituire, se necessario, una terapia di supporto.

Il rofecoxib non è dializzabile mediante emodialisi; non è noto se il rofecoxib sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: farmaci antiinfiammatori/antireumatici, non-steroidei, coxib

Codice ATC: MO1 AH02

Il rofecoxib è un potente inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 (COX-2) attivo per via orale entro il range di dosaggio clinico. La cicloossigenasi è responsabile della produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-1 è costitutivamente espressa in alcuni tessuti che comprendono lo stomaco, l’intestino, i reni e le piastrine; la COX-2 è espressa in modo costitutivo in un numero limitato di tessuti, che comprendono il cervello, il rene e l’apparato riproduttivo. L’evidenza suggerisce che la COX-2 svolge un ruolo nell’ovulazione, nell’impianto dell’embrione, nella chiusura del dotto arterioso e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). La COX-2 può svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere negli animali da esperimento mentre nell’uomo, sebbene la COX-2 sia stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche, la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non è stata stabilita. E’ stato dimostrato che la COX-2 è l’isoforma dell’enzima che viene indotta dagli stimoli proinfiammatori ed è stato ipotizzato che sia responsabile principalmente della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. Nell’uomo, con qualsiasi dosaggio di rofecoxib, non è stata documentata un’inibizione statisticamente significativa della COX-1. Sulla base di dati in vitro,durante la somministrazione cronica del rofecoxib a dosi > di 250 mg al giomo, potrebbe verificarsi l’inibizione della COX-1.

Gli effetti antiinfiammatori del rofecoxib sono stati dimostrati in modelli animali standard utilizzati per la valutazione dei FANS.

Negli studi di farmacologia clinica il rofecoxib, rispetto al placebo, ha determinato una inibizione dose-dipendente della COX-2 di circa il 70% a dosaggi giornalieri di 12,5 mg e 25 mg, e di circa il 95% al dosaggio giornaliero di 375 mg o dopo una dose singola di 1000 mg. Non si è verificata l’inibizione dose-dipendente della COX-1 rispetto al placebo. Il rofecoxib non ha inibito la sintesi gastrica delle prostaglandine e non ha avuto effetto sulla funzione piastrinica.

Un ampio studio clinico (circa 8000 pazienti) su pazienti con artrite reumatoide ha confrontato la sicurezza a lungo termine di rofecoxib 50 mg in monosomministrazione giornaliera (due volte la dose massima raccomandata per l’uso cronico) e naproxene 500 mg due volte al giomo. Il tasso di eventi avversi seri cardiovascolari di natura tromboembolica è risultato significativamente minore nei pazienti trattati con naproxene rispetto ai pazienti trattati con rofecoxib: 0,70 eventi per 100 pazienti/anni rispetto a 1,67 eventi per 100 pazienti/anni. La differenza nell’attività antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può avere significato clinico nei pazienti a rischio di eventi tromboembolici. (vedere 4.4 ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’). Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione di prostaciclina a livello sistemico (e pertanto, possibilmente, a livello endoteliale) senza modificare il trombossano piastrinico. Non è stata stabilita la rilevanza clinica di tali osservazioni.

Negli studi clinici, rofecoxib ha alleviato il dolore in modelli di analgesia acuta nel dolore dentale post-operatorio, nel dolore post-chirurgico in ortopedia e nella dismenorrea primaria. L’inizio della analgesia con dose singola di rofecoxib da 50 mg si è verificato entro 45 minuti ed è proseguito fino ad un massimo di 24 ore dopo la somministrazione. Rofecoxib è stato efficace nell’alleviare il dolore post-chirurgico in ortopedia ed il dolore da dismenorrea primaria ad un dosaggio di 25-50 mg/die dopo dose iniziale di 50 mg in studi clinici a dose multipla di durata fino a 5 giorni. Nello studio sul dolore ortopedico post-chirurgico, che ha valutato il dolore da moderato a grave dopo interventi chirurgici importanti (protesi totale del ginocchio o protesi dell’anca) e ha arruolato un totale di 218 pazienti, il 20% dei quali con dolore grave prima della terapia, l’uso di rofecoxib ha ridotto significativamente l’uso dei narcotici rispetto al placebo. Rofecoxib non è stato studiato in un modello di dolore viscerale puro o negli interventi importanti di chirurgia toracica o addominale.

In una analisi combinata, predefinita, di due studi endoscopici di 24 settimane in pazienti con osteoartrosi, le percentuali dei pazienti con ulcerazione gastroduodenale identificata endoscopicamente sono risultate simili tra placebo e rofecoxib 25 mg e 50 mg/die a 12 settimane. In ognuno di questi studi, l’incidenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è stata significativamente inferiore durante 12 e 24 settimane nei pazienti trattati con il rofecoxib rispetto ai pazienti trattati con ibuprofene 2400 mg/die.

In una analisi combinata, predefinita di otto studi clinici, l’incidenza cumulativa di SUP accertati del tratto GI superiore in pazienti trattati con il rofecoxib è risultata significativamente inferiore rispetto a quella cumulativa combinata osservata in pazienti trattati con FANS di confronto (diclofenac 50 mg tre volte al giomo, ibuprofene 800 mg tre volte al giomo e nabumetone 1500 mg al giomo. Questi risultati sono stati influenzati principalmente dall’esperienza con ibuprofene 800 mg tre volte al giomo). Al dosaggio di 50 mg l’incidenza di SUP è stata numericamente superiore rispetto al dosaggio di 25 mg, rimanendo comunque più bassa rispetto al rischio risultante dai dati combinati relativi ai FANS usati in questi studi. Con il rofecoxib le sospensioni per esperienze indesiderate del tratto GI durante 12 mesi sono state più basse. Le incidenze di un gruppo predefinito di eventi indesiderati del tratto GI correlati al farmaco, sono state più basse con il rofecoxib durante 12 mesi; questo effetto è stato maggiore durante i primi 6 mesi.

Una riduzione simile nell’incidenza delle SUP è stata osservata nell’ampio studio clinico (circa 8.000 pazienti) condotto in pazienti con artrite reumatoide. I pazienti che richiedevano la somministrazione di acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare sono stati esclusi dallo studio. L’uso di rofecoxib 50 mg in monosomministrazione giornaliera (due volte la dose massima raccomandata per uso cronico) rispetto a naprossene 500 mg due volte al giomo è stato associato con diminuzioni significative dell’incidenza di eventi gastrointestinali: SUP (2,08 eventi per 100 pazienti/annivs 4,49 eventi per 100 pazienti/anni), SUP complicate (0,59 per 100 pazienti/anni vs 1,37 per 100 pazienti/anni) e sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore od inferiore (1,15 per 100 pazienti/anni vs 3,04 per 100 pazienti/anni).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Il rofecoxib somministrato per via orale viene ben assorbito ai dosaggi raccomandati di 25 e 50 mg. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è di circa il 93%. Dopo la somministrazione di 25 mg una volta al giomo fino allo stato stazionario, la concentrazione plasmatica di picco (Cmax geometrica media=0,305 mcg/ml) è stata osservata a circa 2-4 ore (Tmax) dopo la somministrazione in adulti a digiuno. L’area media sottostante la curva geometrica (AUC24hr) è stata di 3,87 mcg-hr/ml.

L’assunzione concomitante di cibo non modifica la farmacocinetica del rofecoxib.

Distribuzione

Il rofecoxib è legato per circa l’85% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 25 mcg/ml. Nell’uomo il volume di distribuzione (Vdss) è di circa 100 litri (approssimativamente 1,55 l/kg).

Il rofecoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto.

Metabolismo

Il rofecoxib è ampiamente metabolizzato e circa l’1% di una dose è stata ritrovata nelle urine come farmaco originario. La via metabolica principale è la riduzione epatica con produzione dicis- e trans-diidro rofecoxib (come idrossiacidi), piuttosto che l’ossidazione da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP).

Nell’uomo sono stati identificati 6 metaboliti. I metaboliti principali eranocis- etrans-diidro rofecoxib (come idrossiacidi), che rendevano conto di circa il 56% della radioattività rilevata nelle urine, ed il metabolita 5-idrossi-glucuronide, che rendeva conto di un ulteriore 9%. Questi principali metaboliti o non hanno mostrato attività misurabile come inibitori della cicloossigenasi o hanno mostrato una debole attività come inibitori della COX-2.

Eliminazione

Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose orale di 125 mg di rofecoxib radiomarcato, il 72% della radioattività è stato rilevato nelle urine ed il 14% nelle feci.

L’eliminazione del rofecoxib si verifica quasi esclusivamente sotto forma di metabolita per via renale. Le concentrazioni di rofecoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro 4 giorni con la monosomministrazione giornaliera di 25 mg, con un tasso di accumulo di circa 1,7, corrispondente ad una emivita di accumulo di ~17 ore. Si stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 120 ml/min per una dose di 25 mg.

Caratteristiche dei pazienti

Anziani: nell’anziano (65 anni di età ed oltre) la farmacocinetica è simile a quella del giovane. Nell’anziano, rispetto al giovane, l’esposizione sistemica è maggiore di circa il 30%.

Sesso: la farmacocinetica del rofecoxib è simile negli uomini e nelle donne.

Insufficienza epatica: nei pazienti cirrotici con lieve insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la somministrazione di una dose singola di rofecoxib da 25 mg ha determinato una AUC media simile a quella dei soggetti sani a cui è stata somministrata la stessa dose. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) l’AUC media è stata approssimativamente più elevata del 69%, rispetto ai soggetti sani a cui è stata somministrata la stessa dose. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici nei pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh > 9), (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’).

Insufficienza renale: la farmacocinetica di una singola dose di 50 mg di rofecoxib nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio in emodialisi non è stata significativamente diversa da quella dei soggetti sani. L’emodialisi ha contribuito all’eliminazione in maniera trascurabile (clearance dialitica ~ 40 ml/min), (vedere 4.3′ Controindicazioni’ e 4.4 ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego’).

Pazienti pediatrici: la farmacocinetica del rofecoxib nei pazienti pediatrici non è stata studiata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il rofecoxib non è genotossico, mutagenico o cancerogeno.

In uno studio di tossicità cronica nel ratto, basato sull’esposizione sistemica, il rofecoxib ha provocato ulcere intestinali a dosaggi comparabili e lievementi superiori al dosaggio terapeutico cronico per l’osteoartrite per l’uomo. Nel ratto, dopo esposizioni diverse volte superiori rispetto al livello terapeutico per l’uomo, sono state indotte la basofilia tubulare renale e, dopo esposizioni più elevate, necrosi della papilla renale. Anche nel cane, dopo elevate esposizioni, sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali.

Studi di tossicità sulla riproduzione hanno mostrato che il rofecoxib (al dosaggio <1 volta la dose giornaliera raccomandata nell’uomo basata sull’esposizione sistemica), ha ridotto la fertilità e la sopravvivenza embrio/fetale nel ratto. E’ stata anche osservata una riduzione del diametro del dotto arterioso correlata al trattamento che è noto essere associata ai FANS. Studi di tossicità sulla riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio non hanno dimostrato evidenza di anomalie dello sviluppo ad un dosaggio superiore a 50 mg/kg/die (nel ratto questo rappresenta circa ~10 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo, sulla base dell’esposizione sistemica). (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’ e 4.6 ‘Gravidanza e allattamento’.) Nel coniglio, tuttavia, il profilo dei metaboliti non è stato determinato; ciò quindi rende difficile stabilire la rilevanza clinica di questo modello animale.

Dati provenienti da uno studio sull’allattamento crociato hanno indicato una tossicità nei cuccioli, probabilmente dovuta all’esposizione attraverso il latte delle madri trattate, (vedere 4.6 ‘Gravidanza e allattamento’).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, E172 ferro ossido giallo.

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

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24 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non vi sono precauzioni speciali per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC opaco/alluminio in confezioni da 5, 6, 7, 10, 14, 15, 20 e 30 compresse

Blister in PVC opaco/alluminio (monodose) in confezioni da 50 e 500 compresse.

Flaconi in HDPE bianchi, rotondi, con chiusura bianca in polipropilene non a prova di bambino, da 100 compresse.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Non vi sono speciali precauzioni.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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NEOPHARMED S.P.A.

Via G. Fabbroni, 6 – 00191 Roma

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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5 compresse da 25 mg AIC n.035497015/M

6 compresse da 25 mg AIC n.035497027/M

7 compresse da 25 mg AIC n.035497039/M

10 compresse da 25 mg AIC n.035497041/M

14 compresse da 25 mg AIC n.035497054/M

15 compresse da 25 mg AIC n.035497066/M

20 compresse da 25 mg AIC n.035497078/M

30 compresse da 25 mg AIC n.035497080/M

50 compresse da 25 mg in blister monodose AIC n.035497092/M

500 compresse da 25 mg in blister monodose AIC n.035497104/M

100 compresse da 25 mg in flacone AIC n.035497116/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Ottobre 2002

10.0 Data di revisione del testo

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Agosto 2003

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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