Mielogen: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Mielogen

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Mielogen: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Mielogen: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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MIELOGEN

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Principio attivo Quantità per flacone
Molgramostim: U.I. 1,67×106 3,33×106 4,44×106
(mcg ) (150) (300) (400)

Molgramostim, fattore ricombinante umano stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (rHuGM-CSF), è una proteina idrosolubile non glicosilata con isoleucina in posizione 100. E’ costituito da 127 amminoacidi ed ha un peso molecolare di 14.477 daltons. Molgramostim è prodotto da un ceppo di Escherichia coli provvisto di un plasmide, ottenuto per ingegneria genetica, contenente il gene GM-CSF umano.

Per gli eccipienti, vedi paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere liofilizzata sterile, da ricostituire con acqua per preparazioni iniettabili, per somministrazione endovenosa o sottocutanea.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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MIELOGEN è indicato, nei pazienti con tumori maligni sottoposti a chemioterapia citotossica, per la riduzione del rischio di infezioni conseguenti a neutropenia. (vedi paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego, Esami di laboratorio). Il rischio di infezioni dovute a neutropenia, e quindi, i benefici clinici del trattamento con MIELOGEN, dipende dalla potenza della chemioterapia citotossica somministrata.

MIELOGEN è indicato in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa in preparazione a trapianto di midollo osseo autologo (BMT) per la riduzione della durata della neutropenia, in particolare in pazienti considerati ad alto rischio di neutropenia grave e prolungata e in pazienti che presentano evidenza di rigetto di trapianto.

Non vi sono sufficienti dati clinici per raccomandare l’uso di MIELOGEN dopo trapianto allogenico di midollo osseo (BMT) o dopo trapianto di emocitoblasti da sangue periferico (PBSC).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Gli schemi posologici di MIELOGEN variano in base all’indicazione terapeutica. La dose massima giornaliera non dovrebbe superare 0,11 milioni di U.I./kg (10 mcg/kg).

MIELOGEN deve essere ricostituito prima della somministrazione (vedi paragrafo 6.6, Istruzioni per l’impiego e la manipolazione.)

Gli schemi posologici raccomandati sono i seguenti:

Chemioterapia antitumorale

0,06-0,11 milioni di U.I./kg/die (5-10 mcg/kg/die) somministrati per via sottocutanea. Il trattamento non deve essere iniziato contemporaneamente alla chemioterapia ma deve essere iniziato almeno 24 ore dopo l’ultima dose di chemioterapia e continuato per 7-10 giorni. Il trattamento può essere iniziato con un dosaggio pari a 0,06 milioni di U.I./kg/die (5 mcg/kg/die).

Trapianto di midollo osseo

0,11 milioni di U.I./kg/die (10 mcg/kg/die) per via endovenosa; la somministrazione deve essere effettuata per infusione in 4-6 ore per un massimo di 30 giorni, iniziando il giomo successivo al trapianto (BMT).

Proseguire fino a quando la conta totale di neutrofili (ANC) è > 1000/mm³.

04.3 Controindicazioni

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MIELOGEN è controindicato:

nei pazienti con ipersensibilità nota a molgramostim o ad uno qualsiasi dei componenti della formulazione.

nell’uso concomitante di radioterapia ad ampio raggio in quanto tali pazienti trattati con GM-CSF hanno mostrato un aumento nell’incidenza di eventi avversi polmonari inclusi casi di morte.

per incrementare la potenza del dosaggio di chemioterapia citotossica oltre i regimi terapeutici abituali.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze speciali

MIELOGEN deve essere utilizzato sotto controllo di un medico con esperienza nel trattamento delle patologie oncologiche ed ematopoietiche o nelle malattie infettive.

La prima dose di MIELOGEN deve essere somministrata sotto il diretto controllo medico.

Precauzioni d’impiego

In pazienti trattati con MIELOGEN si sono verificate reazioni acute di ipersensibilità grave potenzialmente pericolose per la vita quali: anafilassi, angioedema o broncospasmo. In caso di insorgenza di tali reazioni, sospendere immediatamente il trattamento con MIELOGEN che non deve essere reintrodotto.

MIELOGEN deve essere utilizzato con cautela in pazienti neutropenici affetti da tumori maligni della serie mieloide sottoposti a chemioterapia. Il beneficio che si ottiene riducendo, in tali pazienti, il periodo di neutropenia deve essere valutato in confronto al rischio teorico di crescita tumorale associato alla stimolazione delle citochine. MIELOGEN non deve essere somministrato a pazienti che, dopo il completamento della chemioterapia, presentano una quantità di mieloblasti superiore al 5% nel midollo osseo e/o nel sangue periferico.

Nel corso di studi clinici condotti con MIELOGEN si sono osservati, poco frequentemente, pericardite e, raramente, pleurite, versamento pleurico e pericardico. In caso di insorgenza di tali reazioni, sospendere il trattamento con MIELOGEN.

I pazienti con pre-esistente patologia respiratoria potrebbero essere predisposti ad una alterazione della funzionalità polmonare e dispnea, pertanto in caso di trattamento con MIELOGEN devono essere monitorati attentamente.

L’insorgenza di segni clinici di patologie respiratorie come tosse, febbre e dispnea in concomitanza a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzione polmonare, potrebbero essere sintomi preliminari che conducono a insufficienza respiratoria o sindrome di dispnea acuta nell’adulto (ARDS). E’ necessario, in questi casi, considerare l’interruzione della terapia con MIELOGEN e introdurre appropriato trattamento.

Nel corso degli studi clinici condotti con MIELOGEN, gli eventi avversi riscontrati all’inizio del trattamento sono stati principalmente di grado da lieve a moderato ed hanno compreso brividi, dispnea, febbre, nausea, vomito, dolore toracico aspecifico, astenia, ipotensione e vampate. Questi sintomi, che raramente hanno richiesto la sospensione della somministrazione di MIELOGEN, hanno risposto ad una terapia sintomatica adeguata.

In pochi casi isolati, durante la terapia con rHuGM-CSF, si è sviluppata o si è esacerbata una patologia di tipo autoimmune; pertanto in caso di somministrazione di MIELOGEN a pazienti con anamnesi o predisposizione a malattie autoimmuni, inclusa trombocitopenia, ciò deve essere tenuto in considerazione.

I pazienti trattati con MIELOGEN sono ad alto rischio di trombocitopenia. E’ raccomandato il monitoraggio regolare della conta piastrinica e dell’ematocrito.

Esami di laboratorio – In corso di trattamento con MIELOGEN devono essere effettuati test ematologici standard (esame emocromocitometrico completo con formula e conteggio piastrinico) e deve essere monitorata l’albuminemia.

Uso in pediatria – La sicurezza d’uso di MIELOGEN è stata dimostrata solo in un numero limitato di pazienti con età inferiore a 18 anni. Apparentemente non si sono evidenziate differenze nell’insorgenza di eventi avversi correlati al trattamento con MIELOGEN fra pazienti pediatrici e non pediatrici.

Uso in geriatria – Non sono state accertate differenze nella sicurezza d’uso di MIELOGEN fra pazienti anziani e adulti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Poichè il trattamento con MIELOGEN è stato associato ad una riduzione dei livelli di albuminemia, farmaci che si legano specificamente all’albumina sierica possono richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Sebbene con MIELOGEN non siano state riportate interazioni farmacologiche , la possibilità di una interazione tra il prodotto ed altri farmaci non può essere esclusa completamente.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non è stata stabilita la sicurezza di impiego di MIELOGEN in gravidanza. Studi sperimentali nell’animale hanno mostrato tossicità a livello riproduttivo. Nei primati la somministrazione di molgramostim, a dosi di 0,07 e 0,11 milioni di U.I./kg/die (6 e 10 mcg/kg/die), è stata messa in relazione con morte fetale e aborto spontaneo.

In mancanza di dati clinici in corso di gravidanza, deve essere valutato il beneficio terapeutico per la paziente tenendo conto dei potenziali rischi per il proseguimento della gravidanza.

Allattamento – Non è noto se MIELOGEN venga escreto nel latte materno. Comunque, in considerazione dei potenziali effetti secondari nel lattante, si sconsiglia l’allattamento alle madri in trattamento con MIELOGEN.

Effetti sulla fertilità – Non sono stati condotti studi nell’uomo per determinare gli effetti di MIELOGEN sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati

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Poichè molti degli effetti indesiderati riportati nel corso degli studi clinici con MIELOGEN sono stati spesso associati a malattie latenti o concomitanti o al loro trattamento, il rapporto causale tra questi effetti ed il prodotto non può essere stabilito definitivamente. La maggior parte delle reazioni avverse osservate si sono rivelate di grado da lieve a moderato. Raramente si sono verificate reazioni gravi o pericolose per la vita.

Gli eventi avversi frequentemente riportati sono: febbre, nausea, dispnea, diarrea, eruzioni cutanee, rigidità, reazione nel sito di iniezione (per la somministrazione sottocutanea), vomito, affaticamento, anoressia, dolori muscolo-scheletrici e astenia.

Poco frequentemente sono stati riportati: dolore toracico aspecifico, stomatite, cefalea, aumento della sudorazione, dolore addominale, prurito, vertigini, edemi periferici, parestesie e mialgie, anafilassi, broncospasmo, insufficienza cardiaca, confusione, ipotensione, aritmie, pericardite, edema polmonare.

Gli eventi avversi seri raramente riportati sono: sindrome da aumentata permeabilità capillare (capillary leak syndrome), disordini cerebrovascolari, convulsioni, ipertensione, ipertensione endocranica, versamento pericardico, versamento pleurico e sincope.

Sono stati riportati casi di infiltrazioni polmonari le cui conseguenze, in pochi casi, sono state: insufficienza respiratoria o sindrome di dispnea acuta nell’adulto (ARDS), potenzialmente fatali.

Parametri di laboratorio – Le alterazioni dei parametri di laboratorio più frequentemente riportate in tutti i gruppi di pazienti sono state: riduzione delle piastrine, diminuzione del livello di emoglobina, riduzione dell’albuminemia e incremento degli eosinofili (conta assoluta e percentuale). La relazione causale tra queste alterazioni e MIELOGEN è difficilmente valutabile a causa dell’associazione con chemioterapia mielosoppressiva.

La frequenza di comparsa di anticorpi anti-molgramostim, misurati con metodo immunoenzimatico (ELISA) e biologico, dopo trattamento con MIELOGEN è stata dell’1%. In questi pazienti non è stata tuttavia rilevata alcuna riduzione dell’attività del farmaco.

04.9 Sovradosaggio

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Nel caso si dovessero presentare effetti indesiderati gravi, descritti sopra, come per qualsiasi composto farmacologicamente attivo è indicato il trattamento sintomatico con frequente monitoraggio dei segni vitali e stretta osservazione del paziente. In alcuni pazienti trattati con dosi da 20 a 30 mcg/kg/die, sono stati osservati i seguenti sintomi: tachicardia, ipotensione, dispnea e sintomi di tipo influenzale. Questi sintomi sono scomparsi rapidamente in seguito a trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03 A A03

Il fattore stimolante la crescita delle colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) è una glicoproteina ad azione attivatrice multi-linea che agisce sia nella regolazione dell’emopoiesi sia nell’attivazione delle cellule mieloidi mature. Studi in vitro hanno dimostrato che il GM-CSF umano ricombinante, molgramostim, stimola la proliferazione e la differenziazione dei precursori emopoietici che portano alla maturazione di granulociti, monociti/macrofagi e linfociti-T.

Studi su cellule tumorali fresche espiantate, effettuati impiegando la tecnica clonogenica su neoplasie umane, hanno dimostrato che molgramostim non stimola né inibisce la crescita delle cellule tumorali. Il fattore rHuGM-CSF può accrescere l’espressione di maggiore istocompatibilità degli antigeni di classe II sui monociti umani e può aumentare la produzione di anticorpi. In aggiunta, rHuGM-CSF esplica marcati effetti sull’attività funzionale dei neutrofili maturi, inclusa una più efficace fagocitosi dei batteri, una aumentata citotossicità nei confronti di cellule maligne e una pronta attivazione dei neutrofili per aumentato metabolismo ossidativo, importante reazione legata alle difese immunitarie.

La somministrazione, per bolo endovenoso o sottocutanea, di molgramostim nelle scimmieCynomolgus ha evidenziato un aumento significativo nel numero dei globuli bianchi circolanti. L’esame emocromo-citometrico con formula ha dimostrato che questo aumento è principalmente dovuto ai granulociti neutrofili e, secondariamente, ai linfociti e agli eosinofili. In uno studio di cinetica della risposta, l’effetto di una singola dose di molgramostim è stato normalmente rilevabile tra la prima e la quarta ora, con un picco tra la sesta e la diciottesima ora dall’inizio della somministrazione. I risultati di uno studio di dose-risposta nelle scimmieCynomolgus, con iniezioni endovenose in bolo di molgramostim per cinque giorni consecutivi, hanno dimostrato che la risposta massima può essere ottenuta alla dose di 0,17 milioni di U.I./kg/die (15 mcg/kg/die). Inoltre, molgramostim si è dimostrato in grado di stimolare l’aumento dei leucociti in scimmieCynomolgus leucopeniche precedentemente trattate con ciclofosfamide.

Come per altri fattori di crescita emopoietici,in vitro GM-CSF ha mostrato proprietà stimolanti le cellule endoteliali umane.

Effetti osservati negli studi clinici di adattamento alla chemioterapia

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, su 172 pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin di grado elevato trattati con COP-BLAM, la somministrazione di GM-CSF ha ridotto il rischio di infezione. E’ stato osservato anche un piccolo aumento della potenza del dosaggio di COP-BLAM che non si è tradotto in un aumento della sopravvivenza.

Effetti osservati negli studi clinici di adattamento nel trapianto autologo di midollo osseo

In uno studio clinico randomizzato su 408 pazienti trattati con GM-CSF o placebo dopo terapia mieloablativa (prevalentemente per il linfoma non-Hodgkin e per il morbo di Hodgkin) seguita da trapianto di midollo osseo autologo o da trapianto di emocitoblasti da sangue periferico, i pazienti nel gruppo trattato con GM-CSF hanno mostrato una diminuzione nella durata della neutropenia. Comunque, non sono state dimostrate differenze rilevanti nei risultati dei gruppi trattati con GM-CSF e placebo, in particolare in termini di rischio di infezione.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Studi effettuati su ratti hanno mostrato che, in seguito alla somministrazione endovenosa di 125I-rHuGM-CSF, la radioattività si è estesamente distribuita nell’organismo. Il farmaco sembrava essere metabolizzato ed escreto con rapidità. I profili farmacocinetici di molgramostim ottenuti nelle scimmie, nei volontari sani di sesso maschile e nei pazienti sono risultati simili. Dopo somministrazione sottocutanea di dosi di 0,03 – 0,11 o 0,22 milioni di U.I./kg (3, 10 o 20 mcg/kg) e successiva somministrazione endovenosa di dosi comprese tra 0,03 e 0,33 milioni di U.I./kg (da 3 a 30 mcg/kg), gli incrementi dell’area totale sotto la curva (AUC) sono stati correlati con la dose. La concentrazione massima sierica di molgramostim è stata raggiunta entro 3-4 ore dalla somministrazione sottocutanea. L’emivita di eliminazione è stata di 1-2 ore dopo somministrazione endovenosa e di 2-3 ore dopo somministrazione sottocutanea. Il lieve prolungamento dell’emivita osservato dopo somministrazione sottocutanea è presumibilmente dovuto ad un assorbimento prolungato dal sito di iniezione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Pur essendo generalmente riconosciuta la specie-specificità di molgramostim, sono stati condotti studi di tossicità acuta in topi, ratti e conigli. In queste specie non sono stati osservati effetti tossici. La somministrazione singola di molgramostim, per bolo endovenoso a dosi di 2000 mcg/kg, a 2 scimmie in età infantile ha determinato un aumento dei reticolociti nel maschio ed un aumento degli eosinofili nella femmina. Nelle scimmie, somministrazioni ripetute per bolo endovenoso a dosi fino a 3,33 milioni di U.I./kg/die (300 mcg/kg/die, pari a 30 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo) per un periodo massimo di 1 mese, sono state in genere ben tollerate; le modificazioni ematologiche (aumento del numero di leucociti) osservate nel sangue periferico riflettevano l’effetto farmacologico sul midollo osseo e sui tessuti emopoietici extramidollari. Tre scimmie nel gruppo trattato con dose elevata sono morte o sono state sacrificate verso la fine del periodo di somministrazione. Sia in questi animali che in quelli sottoposti ad autopsia alla fine del mese di trattamento si è osservato un aumento delle dimensioni dei linfonodi, lesioni cutanee infiammatorie acute focali e sierositi o polisierositi. Gli effetti sono stati progressivi e correlati alla dose.

Nelle scimmie, la somministrazione subacuta di dosi superiori alla dose terapeutica hanno causato una accentuazione degli effetti farmacologici già noti.

La somministrazione sottocutanea di molgramostim nel ratto ha determinato la comparsa di irritazione locale di grado da lieve a moderato. Dopo iniezione singola nell’arteria mediale dell’orecchio del coniglio, è stata osservata irritazione locale di grado lieve sia negli animali trattati con molgramostim sia in quelli trattati con il solo eccipiente. La valutazione dell’irritazione locale in studi eseguiti su scimmie Rhesus ha evidenziato nella sede di iniezione lesioni infiammatorie del tessuto cutaneo e sottocutaneo di grado da moderato a severo.

Le lesioni infiammatorie costituivano il reperto più significativo nei primati trattati con dosaggi di 1 o 3,33 milioni di U.I./kg (90 o 300 mcg/kg), di molgramostim (da 18 a 60 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo, acido citrico anidro, sodio fosfato dibasico, macrogol 3350, albumina umana.

06.2 Incompatibilità

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È sconsigliato l’uso di cateteri di silicone.

06.3 Periodo di validità

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24 mesi a confezionamento integro, correttamente conservato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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MIELOGEN, polvere liofilizzata sterile, deve essere conservato ad una temperatura compresa tra 2 e 8°C, al riparo dalla luce. Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione di MIELOGEN può essere conservata tra 2 – 8°C fino a 24 ore. La soluzione ricostituita eventualmente inutilizzata deve essere eliminata.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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MIELOGEN, polvere liofilizzata sterile, è confezionato in flaconi di vetro tipo I provvisti di tappo in gomma butilica o alobutilica sigillato con ghiera in alluminio.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Ricostituzione di MIELOGEN – Aggiungere al flacone di MIELOGEN 1,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili contenuta nella fiala solvente. Agitare delicatamente il flacone per favorire la completa dissoluzione della polvere. Si ottiene così una soluzione isotonica contenente la quantità indicata di MIELOGEN, utilizzabile come tale per la somministrazione sottocutanea. Se tale soluzione viene ulteriormente diluita, secondo le istruzioni sotto riportate, MIELOGEN può essere somministrato per infusione endovenosa in 4 – 6 ore a temperatura ambiente.

Eliminare la soluzione ricostituita eventualmente inutilizzata.

Diluizione per la somministrazione endovenosa – Le istruzioni per la ricostituzione e la diluizione della polvere devono essere seguite accuratamente in modo da evitare una perdita di sostanza attiva causata da adsorbimento nel sistema di infusione.

Ricostituire ciascuno dei flaconi di polvere liofilizzata necessari con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione così ricostituita deve essere ulteriormente diluita in sacche o flaconi per infusione da 25, 50 o 100 ml di soluzione fisiologica o soluzione di destrosio al 5%. Il numero ed il dosaggio dei flaconi utilizzati deve essere tale che la soluzione preparata contenga una concentrazione finale di molgramostim non inferiore a 0,08 milioni di U.I. (7 mcg) per ml. Tale soluzione può essere conservata per 24 ore in frigorifero (2 – 8°C).

Sono disponibili dati di compatibilità per supportare l’uso di numerosi sets per infusione endovenosa che comprendonoTravenol I.V. Administration Set 2C0001, Intrafix Air eInfusionsgerät R 87 Plus (Germania),Souplix (Francia),Travenol C 033 e Steriflex (U.K.),Intrafix Air Euroklappe-ISO e Soluset (Spagna),Linfosol Set (Italia) per la somministrazione delle soluzioni. E’ stato osservato un adsorbimento significativo di MIELOGEN con cateteri di silicone; si sconsiglia pertanto l’uso di tali materiali.

Prima della somministrazione parenterale di farmaci, si consiglia un controllo visivo per accertare eventuali alterazioni del colore o la presenza di particelle. La soluzione ricostituita è incolore o di colore giallo chiaro. Per la somministrazione endovenosa si consiglia l’uso in linea di un filtro micrometrico da 0,2 o 0,22 (es.Millipore Durapore) a bassa capacità di legare proteine.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Schering-Plough S.p.A.

Via Ripamonti, 89

20141 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Mielogen 150 3 flaconi 150 mcg A.I.C. 027960032

Mielogen 150 1 flacone 150 mcg A.I.C. 027960020

Mielogen 300 3 flaconi 300 mcg A.I.C. 027960057

Mielogen 300 1 flacone 300 mcg A.I.C. 027960044

Mielogen 400 1 flacone 400 mcg A.I.C. 027960069

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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31 ottobre 1994

10.0 Data di revisione del testo

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27 giugno 2000

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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