Metiltioninio Cl Prov: Scheda Tecnica del Farmaco

Metiltioninio Cl Prov

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Metiltioninio Cl Prov: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Metiltioninio Cl Prov: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Metiltioninio cloruro Proveblue 5 mg/ml soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di soluzione contiene 5 mg di metiltioninio cloruro.

Ogni fiala da 10 ml contiene 50 mg di metiltioninio cloruro. Ogni fiala da 2 ml contiene 10 mg di metiltioninio cloruro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (iniezione)

Soluzione limpida, di colore blu scuro, con pH compreso tra 3,0 e 4,5 L’osmolarità è solitamente compresa tra 10 e 15 mOsm/kg.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sintomatico acuto della metaemoglobinemia indotta da farmaci o agenti chimici. Metiltioninio cloruro Proveblue è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini (di età compresa tra 0 e 17 anni).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Metiltioninio cloruro Proveblue deve essere somministrato da personale sanitario professionale. Posologia

Adulti

La dose abituale è di 1 – 2 mg per chilo di peso corporeo, ossia 0,2-0,4 ml per chilo di peso corporeo, somministrata nell’arco di 5 minuti.

Si può somministrare una dose ripetuta (da 1 a 2 mg/kg di peso corporeo, ossia 0,2-0,4 ml/kg di peso corporeo) un’ora dopo la prima dose se si manifestano sintomi persistenti o ricorrenti oppure se i livelli di metaemoglobina rimangono sensibilmente superiori al normale range clinico.

La durata del trattamento solitamente non supera un giorno.

La dose cumulativa massima raccomandata per la durata del trattamento è di 7 mg/kg e non deve essere superata, dal momento che la somministrazione di una dose di Metiltioninio cloruro superiore a quella massima può provocare metaemoglobinemia nei pazienti predisposti.

Nel caso di metaemoglobinemia indotta da anilina o dapsone la dose cumulativa massima raccomandata per la durata del trattamento è di 4 mg/kg (vedere paragrafo 4.4).

I dati disponibili non sono sufficienti a raccomandare una dose in infusione continua. Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Compromissione renale

Metiltioninio cloruro deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa dal momento che i dati disponibili sono scarsi e il metiltioninio cloruro è principalmente escreto per via renale. Potrebbero essere necessarie dosi inferiori (<1 mg/kg).

Compromissione epatica

Non esistono dati sui pazienti con compromissione epatica severa.

Popolazione pediatrica

Lattanti di età superiore a 3 mesi, bambini e adolescenti: Stessa posologia degli adulti.

Lattanti di 3 mesi o di età inferiore e neonati:

La dose raccomandata è di 0,3-0,5 mg/kg di peso corporeo, ossia da 0,06 a 0,1 ml/kg di peso corporeo, somministrata nell’arco di 5 minuti.

Si può somministrare una dose ripetuta (da 0,3 a 0,5 mg/kg di peso corporeo, ossia 0,06-0,1 ml/kg di peso corporeo) un’ora dopo la prima dose se si manifestano sintomi persistenti o ricorrenti oppure se i livelli di metaemoglobina rimangono sensibilmente superiori al normale range clinico (vedere paragrafo 4.4 per ìnformazìonì ìmportantì sulla sìcurezza).

La durata del trattamento solitamente non supera un giorno Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Metiltioninio cloruro Proveblue è ipotonico e può essere diluito in 50 ml di soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) per evitare il dolore locale, soprattutto nella popolazione pediatrica.

Deve essere iniettato molto lentamente nell’arco di 5 minuti. Non somministrare tramite iniezione sottocutanea o intratecale.

Per le istruzioni sulla manipolazione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, o a qualsiasi altra sostanza colorante tiazinica

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), a causa del rischio di anemia emolitica

Pazienti con metaemoglobinemia indotta da nitrito durante il trattamento di avvelenamento da cianuro

Pazienti con metaemoglobinemia dovuta ad avvelenamento da clorato

Deficit di NADPH (nicotinamide adenin dinucleotide fosfato ) reduttasi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

Metiltioninio cloruro Proveblue deve essere iniettato molto lentamente nell’arco di 5 minuti per evitare elevate concentrazioni locali del composto dovute alla produzione di ulteriore metaemoglobina.

Esso conferisce alle urine e alle feci un colore blu-verde e alla pelle un colore blu che potrebbe ostacolare la diagnosi di cianosi.

Nei pazienti con metaemoglobinemia indotta da anilina, potrebbero essere necessarie dosi ripetute di metiltioninio cloruro. Durante il trattamento con metiltioninio cloruro si deve usare particolare cautela poiché questo può esacerbare la formazione di corpi di Heinz e l’anemia emolitica. È quindi opportuno considerare dosi inferiori, e la dose cumulativa totale non deve superare i 4 mg/kg.

Metiltioninio cloruro Proveblue può esacerbare l’anemia emolitica indotta da dapsone a causa della formazione dell’idrossilammina, metabolita reattivo del dapsone, che ossida l’emoglobina. Si raccomanda di non superare durante il trattamento una dose cumulativa di 4 mg/kg in pazienti con metaemoglobinemia indotta da dapsone.

Nei casi di metaemoglobinemia sospetta, si consiglia di controllare la saturazione dell’ossigeno mediante la co-ossimetria se disponibile, dal momento che la pulsossimetria può fornire una falsa stima della saturazione dell’ossigeno durante la somministrazione del metiltioninio cloruro.

Gli anestesiologi devono accertare l’eventuale presenza di metaemoglobinemia nei pazienti sottoposti a terapia con dapsone e l’interferenza del BIS (indice bispettrale) con la somministrazione di Metiltioninio cloruro Proveblue.

Si deve monitorare la pressione arteriosa e il tracciato elettrocardiogramma (ECG) durante e dopo il trattamento con Metiltioninio cloruro Proveblue poiché l’ipotensione e l’aritmia cardiaca rappresentano potenziali effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8).

La mancata risposta al metiltioninio cloruro fa supporre un deficit di citocromo b5 reduttasi, un deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi o sulfoemoglobinemia. Si devono prendere in considerazione opzioni alternative di trattamento.

Pazienti con iperglicemia o diabete mellito

Se diluito in soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%), il metiltioninio cloruro deve essere utilizzato con cautela in pazienti con iperglicemia o diabete mellito, poiché tali condizioni potrebbero essere esacerbate dalla soluzione di glucosio.

Popolazione pediatrica

Si deve usare particolare cautela al momento di somministrare il medicinale a lattanti e neonati di età inferiore a 3 mesi, a causa delle concentrazioni inferiori di NADPH-metaemoglobina reduttasi, necessaria per ridurre la metaemoglobina a emoglobina, che rendono questi bambini più predisposti alla metaemoglobinemia causata da alte dosi di metiltioninio cloruro.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il metiltioninio cloruro deve essere evitato in pazienti trattati con medicinali che favoriscono la trasmissione serotoninergica tra cui gli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), bupropione, buspirone, clomipramina, mirtazapina, e venlafaxina. Se non è possibile evitare l’uso endovenoso del metiltioninio cloruro nei pazienti trattati con medicinali serotoninergici, si deve scegliere la dose più bassa possibile osservando da vicino il paziente per riscontrare eventuali effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) fino a 4 ore dopo la somministrazione.

Metiltioninio cloruro è un inibitore in vitro di CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4/5. Non possono essere escluse conseguenze cliniche degli aumenti delle concentrazioni plasmatiche di farmaci co-somministrati, che sono sensibili ai substrati di CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A.

Metiltioninio cloruro è un induttore in vitro di CYP1A2. La conseguenza clinica non è nota.

La somministrazione di Metiltioninio cloruro Proveblue potrebbe aumentare o diminuire in modo transitorio la clearance di farmaci che sono principalmente metabolizzati da questi enzimi. Le conseguenze cliniche sono tuttavia considerate minime, poiché Metiltioninio cloruro Proveblue è spesso usato solo una volta in casi di emergenza acuta.

Metiltioninio cloruro Proveblue è un potente inibitore dei trasportatori OCT2, MATE1 e MATE2-K. Le conseguenze cliniche dell’inibizione non sono note. La somministrazione di Metiltioninio cloruro Proveblue potrebbe aumentare in modo transitorio l’esposizione di farmaci principalmente eliminati dal trasporto renale mediante la via di OCT2/MATE, compresi cimetidina, metformina e aciclovir.

Metiltioninio cloruro Proveblue è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Le conseguenze cliniche sono considerate essere verosimilmente minime a causa dell’uso transitorio e a dose singola che normalmente si verifica in casi di emergenza.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di metiltioninio cloruro in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto

il potenziale rischio per l’uomo. Metiltioninio cloruro Proveblue non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, per esempio nel caso di metaemoglobinemia con rischio per la vita.

Allattamento

Non è noto se il metiltioninio cloruro sia escreto nel latte materno. L’escrezione di metiltioninio cloruro nel latte non è stata studiata negli animali. Il rischio per il bambino allattato con latte materno non può essere escluso. Sulla base dei dati cinetici, l’allattamento con latte materno deve essere interrotto fino a 8 giorni dopo il trattamento con Metiltioninio cloruro Proveblue.

Fertilità

In vitro, il metiltioninio cloruro ha mostrato di ridurre in maniera dose-dipendente la mobilità dello sperma umano.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Metiltioninio cloruro altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In effetti la capacità di guidare può essere alterata a causa di stato confusionale, capogiro e in qualche caso patologie dell’occhio.

Tuttavia, il rischio è limitato poiché per questo medicinale è prevista la somministrazione acuta soltanto in situazioni di emergenza in ospedale.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate osservate durante le sperimentazioni cliniche sono capogiro, parestesia, disgeusia, nausea, alterazione del colore della cute, cromaturia, iperidrosi, dolore al sito di iniezione e dolore alle estremità.

Occasionalmente l’iniezione endovenosa di metiltioninio cloruro ha provocato ipotensione e aritmia cardiaca, disturbi che in rare occasioni possono rivelarsi fatali.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente sono state osservate in adulti, bambini e adolescenti (da 0 a 17 anni di età) dopo somministrazione endovenosa. La frequenza non è nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Quando indicata, la frequenza si basa su un campione molto piccolo.

Classificazione per sistemi e organiReazioni avverseFrequenza
Patologie del sistema emolinfopoieticoMetaemoglobinemiaNon nota
Iperbilirubinemia1Non nota
Anemia emoliticaNon nota
Disturbi del sistema immunitarioReazioni anafilatticheNon nota
Disturbi psichiatriciStato confusionaleNon nota
AgitazioneNon nota
Patologie del sistema nervosoCapogiroMolto comune
CefaleaComune
AnsiaComune
TremoriNon nota
FebbreNon nota
AfasiaNon nota
ParestesiaMolto comune
DisgeusiaMolto comune
Patologie dell’occhioMidriasiNon nota
Patologie cardiacheAritmia cardiacaNon nota
TachicardiaNon nota
Patologie vascolariIpertensioneNon nota
IpotensioneNon nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDispneaNon nota
TachipneaNon nota
IpossiaNon nota
Patologie gastrointestinaliNauseaMolto comune
VomitoComune
Dolori addominaliComune
Alterazione del colore delle feci (blu-verde)Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoCambiamento del colore della pelle (blu)Molto comune
SudorazioneMolto comune
OrticariaNon nota
Patologie renali e urinarieCromaturia (blu-verde)Molto comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneDolore toracicoComune
Necrosi locale dei tessuti nella sede di iniezioneNon nota
Dolore al sito di iniezioneComune
Esami diagnosticiCalo dell’emoglobinaNon nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoDolore alle estremitàMolto comune

1 Riportata soltanto nei lattanti

Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse sono le stesse degli adulti (eccezion fatta per l’iperbilirubinemia, che è riportata esclusivamente nei lattanti).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Individui senza metaemoglobinemia

La somministrazione di alte dosi endovenose (≥ 7 mg/kg) di Metiltioninio cloruro Proveblue a individui senza metaemoglobinemia induce nausea e vomito, costrizione toracica, dolore toracico, tachicardia, ansia, profusa sudorazione, tremori, midriasi, colorazione delle urine verde-blu, colorazione blu della pelle e delle membrane della mucosa, dolori addominali, capogiro, parestesia, cefalea, stato confusionale, ipertensione, metaemoglobinemia leggera (fino al 7%) e alterazioni dell’ECG (quali l’appiattimento o l’inversione dell’onda T). Tali caratteristiche vengono meno generalmente entro 2-12 ore dall’iniezione.

Individui con metaemoglobinemia

Dosi cumulative di metiltioninio cloruro possono provocare dispnea e tachipnea, presumibilmente correlate alla ridotta disponibilità di ossigeno provocata dalla metaemoglobinemia, dolore toracico, tremori, cianosi e anemia emolitica.

L’anemia emolitica è stata riportata anche nel caso di severo sovradosaggio (20-30 mg/kg) in lattanti e adulti con metaemoglobinemia provocata da anilina o clorati. Nei pazienti affetti da severa emolisi si può ricorrere all’emodialisi.

Popolazione pediatrica

L’iperbilirubinemia è stata osservata nei lattanti dopo la somministrazione di 20 mg/kg di metiltioninio cloruro.

lattanti sono morti dopo la somministrazione di 20 mg/kg di metiltioninio cloruro. Per entrambi i lattanti sono state osservate circostanze mediche complesse e il metiltioninio cloruro è stato solo in parte responsabile.

Il paziente deve rimanere in osservazione, il livello della metaemoglobina deve essere monitorato, adottando le opportune misure di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Tutti gli altri prodotti terapeutici, antidoti, codice ATC: V03AB17

In vivo, a bassa concentrazione, il metiltioninio cloruro accelera la conversione della metaemoglobina a emoglobina.

È stato osservato che Metiltioninio cloruro Proveblue colora i tessuti in maniera selettiva. Il suo impiego nella chirurgia paratiroidea (non indicato) ha indotto effetti avversi sul Sistema Nervoso Centrale se somministrato in concomitanza con medicinali serotoninergici (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

L’efficacia del metiltioninio cloruro per il trattamento della metaemoglobinemia nella popolazione pediatrica è stata dimostrata in due studi retrospettivi e in uno studio clinico randomizzato aperto. In letteratura sono anche disponibili casi clinici sull’efficacia.

Fare riferimento al paragrafo 4.4 per importanti informazioni sulla sicurezza.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo la somministrazione endovenosa Metiltioninio cloruro Proveblue viene rapidamente assorbito dai tessuti. Il prodotto è ben assorbito anche per via orale; la maggior parte della dose viene eliminata attraverso le urine, solitamente sotto forma di leucometiltioninio cloruro.

L’emivita terminale stimata del metiltioninio cloruro dopo la somministrazione endovenosa è di 26,7h.

Metiltioninio cloruro Proveblue non è un induttore in vitro di CYP2B6 e CYP3A4.

Metiltioninio cloruro Proveblue è un inibitore in vitro di P-gp.Metiltioninio cloruro Proveblue non è un substrato in vitro di BCRP o OCT2 e non è un inibitore in vitro di BCRP, OAT1 o OAT3.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità a dosi ripetute

Negli studi di tossicità a dosi ripetute della durata di un mese nei cani non sono stati evidenziati effetti tossici macroscopici.

Le reazioni avverse osservate a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico sono state una moderata anemia rigenerativa associata a un aumento del valore medio delle piastrine e dei livelli di fibrinogeno, un aumento minimo dei valori medi di bilirubina totale nel sangue e una maggiore incidenza dei livelli moderati di bilirubina nelle urine.

Genotossicità

Il metiltioninio cloruro è risultato mutageno nei saggi delle mutazioni genetiche nelle cellule del linfoma del topo e dei batteri ma non in vivo nel test del micronucleo nel topo se somministrato per endovena a 62 mg/kg.

Cancerogenicità

Qualche evidenza di attività cancerogena del metiltioninio cloruro è stata osservata nei topi maschi e nei ratti maschi. Evidenze non certe di attività cancerogena sono state osservate nei topi femmina. Non è stata osservata alcuna evidenza di attività cancerogena nei ratti femmina.

Tossicologia riproduttiva

In vitro, il metiltioninio cloruro ha mostrato di ridurre in maniera dose-dipendente la mobilità dello sperma umano. Ha mostrato anche di inibire la crescita di embrioni bicellulari coltivati di topo e la produzione di progesterone in cellule luteiniche umane coltivate.

Nei ratti e nei conigli sono stati riportati effetti teratogeni, con tossicità fetale e materna. Nei ratti sono stati osservati tassi di riassorbimento più alti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Non deve essere miscelato specialmente con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) poiché è stato dimostrato che il cloruro riduce la solubilità del metiltioninio cloruro.

06.3 Periodo di validità

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anni

Dopo l’apertura o la diluizione: Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ diluizione del prodotto non ne precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, le condizioni e i tempi di conservazione in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non refrigerare o congelare.

Conservare la fiala nella confezione originale per proteggerla dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Fiale di vetro di tipo I.

Ogni cartone contiene una vaschetta con 5 fiale di 10 ml. Ogni cartone contiene una vaschetta con 5 o 20 fialedi 2 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Solo monouso

Metiltioninio cloruro Proveblue può essere diluito in 50 ml di soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) per evitare il dolore locale, soprattutto nella popolazione pediatrica.

Ispezionare visivamente la soluzione parenterale per escludere la presenza di particelle prima della somministrazione. Non utilizzare Metiltioninio cloruro Proveblue in caso di cambiamento di colore, torbidità o presenza di particelle o precipitato.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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PROVEPHARM SAS

22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, France

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/11/682/001 EU/1/11/682/002 EU/1/11/682/003

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 6 maggio 2011 Data del rinnovo più recente: 8 febbraio 2016

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 27/09/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Metiltioninio cl prov – 5 F 10 ml (Metiltioninio Cloruro)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: V03AB17 AIC: 042761015 Prezzo: 473 Ditta: Medac Pharma Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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