Metalyse 8000 U: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Metalyse 8000 U

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Metalyse 8000 U: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Metalyse 8000 U: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Metalyse 8.000 unità. Polvere e solvente per soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Metalyse 8.000 unità

Un flaconcino contiene 8.000 unità (40 mg) di tenecteplase.

Una siringa preriempita contiene 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita contiene 1.000 unità (5 mg) di tenecteplase per ml.

Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici.

Tenecteplase è un attivatore del plasminogeno fibrino-specifico prodotto in una linea di cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

La polvere è di colore da bianco a quasi bianco. La preparazione ricostituita è una soluzione limpida da incolore a leggermente gialla.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Metalyse è indicato negli adulti per il trattamento trombolitico dell’infarto miocardico sospetto con persistente elevazione del ST o recente blocco di branca sinistra entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’infarto miocardico acuto (IMA).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Metalyse deve essere prescritto da medici esperti nell’utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso.

Il trattamento con Metalyse dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile dall’insorgenza dei sintomi.

Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una dose massima di 10.000 unità (50 mg di tenecteplase). Il volume necessario per somministrare la dose corretta può essere calcolato dal seguente schema:

Classe di peso corporeo (kg)Tenecteplase (U)Tenecteplase (mg)Corrispondente volume della soluzione ricostituita (ml)
< 606.000306
≥ 60 fino a < 707.000357
≥ 70 fino a < 808.000408
≥ 80 fino a < 909.000459
≥ 9010.0005010
Per i dettagli vedere paragrafo 6.6: Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Metalyse nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi.

Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Metalyse è incompatibile con soluzione di destrosio.

Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Terapia aggiuntiva

La terapia antitrombotica aggiuntiva con inibitori delle piastrine ed anticoagulanti deve essere somministrata in accordo alle attuali linee guida di trattamento relative alla gestione dei pazienti con infarto miocardico con elevazione del tratto ST.

Eparina non frazionata ed enoxaparina sono state utilizzate come terapia antitrombotica aggiuntiva negli studi clinici con Metalyse.

L’acido acetilsalicilico deve essere somministrato il prima possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e continuato come trattamento cronico, se non controindicato.

04.3 Controindicazioni

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Metalyse non deve essere somministrato a pazienti con storia di reazione anafilattica (cioè pericolosa per la vita) ad uno qualsiasi dei costituenti (ossia tenecteplase o uno degli eccipienti) o alla gentamicina (una traccia residua dal processo produttivo). Se tuttavia il trattamento con tenecteplase è ritenuto necessario, devono essere immediatamente disponibili in caso di necessità idonee strutture per la rianimazione.

Inoltre, Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia:

Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi

Pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante orale efficace, ad es. warfarin sodico (INR > 1,3) (vedere paragrafo 4.4, sottoparagrafo “Sanguìnamento”)

Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento chirurgico intracranico o intraspinale)

Diatesi emorragica nota

Ipertensione grave non controllata

Interventi chirurgici maggiori, biopsia di un organo parenchimale, o trauma significativo negli ultimi 2 mesi (questo comprende qualsiasi trauma associato al presente IMA)

Trauma recente alla testa o al cranio

Rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) entro le ultime 2 settimane

Pericardite acuta e/o endocardite batterica subacuta

Pancreatite acuta

Disfunzione epatica grave, compreso insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva

Ulcera peptica attiva

Aneurisma arterioso e malformazione venosa/arteriosa nota

Neoplasia con aumentato rischio emorragico

Qualsiasi storia nota di ictus emorragico o di ictus di origine sconosciuta

Storia nota di ictus ischemico o di attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti

Demenza

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Intervento coronarico

Se è programmato un Intervento Coronarico Percutaneo (PCI) primario in accordo alle correnti linee guida di trattamento, tenecteplase non deve essere somministrato (vedere paragrafo 5.1 studìo ASSENT-4).

I pazienti che non possono essere sottoposti a PCI primario entro un’ora come raccomandato dalle linee guida e che ricevono tenecteplase come trattamento primario di ricanalizzazione coronarica devono essere trasferiti immediatamente ad una struttura idonea all’intervento coronarico per l’angiografia e per l’intervento coronarico aggiuntivo tempestivo entro 6-24 ore o prima se indicato dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1 studìo STREAM).

Sanguinamento

La complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con tenecteplase è il sanguinamento. L’uso concomitante di terapia anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento. Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con tenecteplase, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione. Pertanto la terapia trombolitica richiede un’attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione intrarteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago). Durante il trattamento con tenecteplase occorre evitare l’uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente.

Sono state osservate più frequentemente emorragie nel luogo di iniezione e occasionalmente sanguinamento genitourinario e gengivale.

Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente. Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell’insorgenza

della sintomatologia emorragica. Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure prudenziali, può essere indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine va monitorata con valutazioni cliniche e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l’infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1 g/l. Come ultima alternativa si possono somministrare agenti antifibrinolitici.

Nelle condizioni seguenti, il rischio della terapia con tenecteplase può aumentare e deve essere valutato rispetto i benefici attesi:

Pressione sistolica > 160 mm Hg

Malattia cerebrovascolare

Sanguinamento gastrointestinale o genitourinario recente (entro gli ultimi 10 giorni)

Alta probabilità di trombo del cuore sinistro, come per esempio in caso di stenosi mitrale con fibrillazione atriale

Qualsiasi iniezione intramuscolare recente nota (entro gli ultimi 2 giorni)

Età avanzata, cioè superiore a 75 anni

Basso peso corporeo < 60 kg

Pazienti che assumono un anticoagulante orale: L’uso di Metalyse può essere preso in considerazione qualora la dose o il tempo intercorso dall’ultima assunzione del trattamento anticoagulante ne rendano improbabile l’efficacia residua e qualora appropriato/i test dell’attività anticoagulante per il/i prodotto/i interessato/i non mostrino un’attività clinicamente rilevante sul sistema della coagulazione (ad es. INR ≤ 1,3 per gli antagonisti della vitamina K o altro/i test rilevante/i per altri anticoagulanti orali entro il rispettivo limite superiore di normalità).

Aritmie

La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla riperfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pace-maker, defibrillatore) quando viene somministrato tenecteplase.

Antagonisti del GPIIb/IIIa

L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. Ipersensibilità/Ri-somministrazione

Non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase dopo il trattamento. Tuttavia non c’è esperienza sistematica circa la ri-somministrazione di tenecteplase. È necessaria cautela nella somministrazione di tenecteplase a persone con ipersensibilità nota (diversa dalla reazione anafilattica) al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o alla gentamicina (una traccia residua dal processo produttivo). Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e alfa2-antiplasmina.

Popolazione pediatrica

L’uso di Metalyse nei bambini (età inferiore a 18 anni) non è raccomandato per la mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l’interazione tra tenecteplase e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l’analisi dei dati di più di 12.000 pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con

medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a tenecteplase.

Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di tenecteplase, può aumentare con l’uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH).

L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di Metalyse in donne in gravidanza sono in numero limitato.

I dati non clinici ottenuti con tenecteplase hanno mostrato sanguinamento con mortalità secondaria delle madri dovuto all’attività farmacologica nota della sostanza attiva e in alcuni casi si sono verificati aborto e riassorbimento del feto (gli effetti sono stati osservati solo con la somministrazione ripetuta della dose). Tenecteplase non è considerato teratogeno (vedere paragrafo 5.3).

Il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali in caso di infarto miocardico durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici né studi non clinici sulla fertilità per tenecteplase (Metalyse).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

L’emorragia è un effetto indesiderato molto comune associato all’uso di tenecteplase. L’emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Nei pazienti con ictus (incluso sanguinamento intracranico) ed altri episodi di sanguinamento grave sono state riportate morte ed invalidità permanente.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse di seguito elencate sono riportate in accordo alla frequenza ed alla classificazione per sistemi e organi.

I raggruppamenti per frequenza sono definiti in accordo alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10000, <1/1000), Molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La tabella 1 riporta la frequenza delle reazioni avverse.

Classificazione per sistemi e organiReazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
RaroReazione anafilattoide (compreso rash cutaneo, orticaria, broncospasmo, edema laringeo)
Patologie del sistema nervoso
Non comuneEmorragia intracranica (quale emorragia cerebrale, ematoma cerebrale, ictus emorragico, trasformazione emorragica dell’ictus, ematoma intracranico, emorragia subaracnoidea) compresi sintomi associati quali sonnolenza, afasia, emiparesi, convulsioni
Patologie dell’occhio
Non comuneEmorragia oculare
Patologie cardiache
Non comuneAritmie da riperfusione (quali asistole, aritmia idioventricolare accelerata, aritmia, extrasistole, fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare dal grado I fino al completo, bradicardia, tachicardia, aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare) si verificano in stretta relazione temporale al trattamento con tenecteplase. Le aritmie da riperfusione possono portare ad arresto cardiaco, possono mettere a rischio la vita e richiedere l’uso di terapie antiaritmiche convenzionali.
RaroEmorragia pericardica
Patologie vascolari
Molto comuneEmorragia
RaroEmbolia (embolizzazione trombotica)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
ComuneEpistassi
RaroEmorragia polmonare
Patologie gastrointestinali
ComuneEmorragia gastrointestinale (quale emorragia gastrica, ulcera gastrica emorragica, emorragia rettale, ematemesi, melena, emorragia del cavo orale)
Non comuneEmorragia retroperitoneale (quale ematoma retroperitoneale)
Non notaNausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneEcchimosi
Patologie renali e urinarie
ComuneEmorragia urogenitale (quale ematuria, emorragia del tratto urinario)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
ComuneEmorragia al sito di iniezione, emorragia da puntura
Esami diagnostici
RaroDiminuzione della pressione arteriosa
Non notaAumento della temperatura corporea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Non notaEmbolia lipidica che può portare alle corrispondenti conseguenze negli organi coinvolti

Come con gli altri agenti trombolitici, sono stati riportati come postumi dell’infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica i seguenti effetti:

– molto comune (≥1/10): ipotensione, disturbi del battito cardiaco e del ritmo, angina pectoris

– comune (≥1/100, <1/10): ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, re-infarto miocardico, shock cardiogeno, pericardite, edema polmonare

– non comune (≥1/1.000, <1/100): arresto cardiaco, insufficienza della valvola mitralica, versamento pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio

– raro (≥1/10.000, <1/1.000): embolia polmonare.

Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte.

04.9 Sovradosaggio

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Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo 4.4.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agente antitrombotico, codice ATC: B01A D11 Meccanismo d’azione

Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sua volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all’inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo.

Effetti farmacodinamici

Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di

2-antiplasmina (l’inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questa osservazione è coerente con il voluto effetto dell’attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase (10.000 U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione di circa il 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati.

Efficacia e sicurezza clinica

I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell’arteria correlata all’infarto nei pazienti con IMA in corso.

ASSENT-2

Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT-2) in circa 17.000 pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l’utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non

intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una necessità significativamente minore di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente.

La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia.

ASSENT-4

Lo studio ASSENT-4 PCI è stato disegnato per dimostrare se, in 4.000 pazienti con infarto miocardio esteso, il pre-trattamento con una dose piena di tenecteplase e in concomitanza fino a 4.000 UI di eparina non frazionata in bolo singolo somministrato prima dell’Intervento Coronarico Percutaneo (PCI) da effettuarsi tra 60 e 180 minuti, poteva portare a migliori risultati rispetto al solo PCI. Lo studio è stato terminato anticipatamente con 1.667 pazienti randomizzati, a causa della mortalità numericamente superiore nel gruppo di pazienti in cui il PCI era facilitato dalla somministrazione di tenecteplase. Il verificarsi dell’endpoint primario, endpoint composito di morte o shock cardiogeno o insufficienza cardiaca congestizia entro 90 giorni, era significativamente maggiore nel gruppo trattato con lo schema in valutazione di tenecteplase seguito da un immediato PCI di routine: 18,6% (151/810) rispetto a 13,4% (110/819) nel gruppo sottoposto solo a PCI, p=0,0045. Questa differenza

significativa fra i gruppi relativamente all’endpoint primario a 90 giorni si manifestava già in ospedale ed a 30 giorni.

Numericamente tutti i componenti dell’endpoint clinico composito erano favorevoli al regime che prevedeva il solo PCI: morte: 6,7% vs. 4,9% p=0,14; shock cardiogeno: 6,3% vs. 4,8% p=0,19; insufficienza cardiaca congestizia: 12,0% vs. 9,2% p=0,06 rispettivamente. Gli endpoint secondari re- infarto e rivascolarizzazione ripetuta del vaso bersaglio erano significativamente aumentati nel gruppo pre-trattato con tenecteplase: re-infarto: 6,1% vs. 3,7% p=0,0279; rivascolarizzazione ripetuta del

vaso bersaglio: 6,6% vs. 3,4% p=0,0041. I seguenti eventi avversi si sono verificati più frequentemente con la somministrazione di tenecteplase prima del PCI: emorragia intracranica: 1% vs. 0% p=0,0037; ictus: 1,8% vs. 0% p<0,0001; sanguinamenti maggiori: 5,6% vs. 4,4% p=0,3118;

sanguinamenti minori: 25,3% vs. 19,0% p=0,0021; trasfusioni di sangue: 6,2% vs. 4,2% p=0,0873; improvvisa chiusura del vaso: 1,9% vs. 0,1% p=0,0001.

Studio STREAM

Lo studio STREAM è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di una strategia

farmaco-invasiva rispetto ad una strategia di PCI primario standard in pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST entro 3 ore dall’insorgenza dei sintomi, non in grado di essere sottoposti a PCI primario entro un’ora dal primo contatto medico. La strategia farmaco-invasiva consisteva nel trattamento fibrinolitico precoce con tenecteplase in bolo e una terapia aggiuntiva antiaggregante e anticoagulante seguita da angiografia entro 6-24 ore o intervento coronarico di salvataggio.

La popolazione dello studio era costituita da 1.892 pazienti randomizzati tramite un sistema interattivo di risposta vocale. L’endpoint primario, endpoint composito di morte o shock cardiogeno o insufficienza cardiaca congestizia o re-infarto entro 30 giorni, è stato raggiunto nel 12,4% (116/939) del braccio farmaco-invasivo rispetto al 14,3% (135/943) nel braccio PCI primario (rischio relativo 0,86 (0,68-1,09)).

I singoli componenti dell’endpoint primario composito per la strategia farmaco-invasiva rispetto al PCI primario rispettivamente sono stati osservati con le seguenti frequenze:

Farmaco-invasivo (n=944) PCI primario (n=948) p
Composito di morte, shock,
insufficienza cardiaca congestizia, 0,21
re-infarto 116/939 (12,4%) 135/943 (14,3%)
Mortalità per tutte le cause 43/939 (4,6%) 42/946 (4,4%) 0,88
Shock cardiogeno 41/939 (4,4%) 56/944 (5,9%) 0,13
Insufficienza cardiaca congestizia 57/939 (6,1%) 72/943 (7,6%) 0,18
Re-infarto 23/938 (2,5%) 21/944 (2,2%) 0,74
Mortalità cardiaca 31/939 (3,3%) 32/946 (3,4%) 0,92

L’incidenza osservata per i sanguinamenti non ICH maggiori e minori è stata simile in entrambi i gruppi:

Farmaco-invasivo (n=944) PCI primario (n=948) p
Sanguinamento non ICH maggiore 61/939 (6,5%) 45/944 (4,8%) 0,11
Sanguinamento non ICH minore 205/939 (21,8%) 191/944 (20,2%) 0,40

Incidenza di ictus totali ed emorragia intracranica

Farmaco-invasivo (n=944) PCI primario (n=948) p
Ictus totali (tutti i tipi) 15/939 (1,6%) 5/946 (0,5%) 0,03*
Emorragia intracranica 9/939 (0,96%) 2/946 (0,21%) 0,04**
Emorragia intracranica dopo modifica
del protocollo a metà della dose in
pazienti ≥ 75 anni: 4/747 (0,5%) 2/758 (0,3%) 0,45

* le incidenze in entrambi i gruppi sono quelle attese nei pazienti con STEMI trattati con fibrinolitici o PCI primario (come osservato negli studi precedenti).

** l’incidenza nel gruppo farmaco-invasivo è quella attesa per la fibrinolisi con tenecteplase (come osservato negli studi precedenti).

Dopo dimezzamento della dose di tenecteplase nei pazienti ≥ 75 anni, non si sono verificate ulteriori emorragie intracraniche (0 su 97 pazienti) (95% CI: 0,3-3,7) rispetto all’8,1% (3 pazienti su 37) (95% CI: 1,7-21,9) prima della riduzione della dose. I limiti dell’intervallo di confidenza delle incidenze osservate prima e dopo la riduzione sono sovrapposti.

In pazienti ≥ 75 anni l’endpoint primario composito di efficacia per la strategia farmaco-invasiva e per il PCI primario è stato rispettivamente: prima della riduzione della dose 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9- 47,0) rispetto a 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), dopo riduzione della dose: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) rispetto a 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). In entrambi i gruppi i limiti dell’intervallo di confidenza delle incidenze osservate prima e dopo la riduzione sono sovrapposti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento e distribuzione

Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno.

Dopo somministrazione con bolo endovenoso di 30 mg di tenecteplase in pazienti con infarto miocardico acuto, la concentrazione plasmatica di tenecteplase stimata inizialmente era pari a 6,45 ± 3,60 µg/ml (media ± SD). La fase di distribuzione rappresenta dal 31% ± 22% al 69% ± 15% (media

± SD) dell’AUC totale dopo somministrazione di intervalli di dosi da 5 a 50 mg.

I dati sulla distribuzione nei tessuti sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell’uomo. Il tempo medio di residenza (MRT) nel corpo è circa 1 ora e il volume di distribuzione medio (± SD) allo stato stazionario (Vss) variava da 6,3 ± 2 l a 15 ± 7 l.

Biotrasformazione

Tenecteplase è eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene catabolizzato a piccoli peptidi. Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-PA nativo, portando ad una prolungata emivita.

Eliminazione

Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene di tenecteplase mostra un’eliminazione bifasica dal plasma. Non c’è

dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell’intervallo di dosaggio terapeutico. L’emivita iniziale, dominante, è di 245,5 minuti (media  SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-PA nativo. L’emivita finale è di 12987 minuti e la clearance plasmatica è di 11949 ml/minuto.

Con l’aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell’età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne.

Linearità/Non linearità

L’analisi della linearità della dose basata sull’AUC ha suggerito che il tenecteplase mostra una farmacocinetica non lineare nell’intervallo di dose studiato, cioè da 5 a 50 mg.

Compromissione renale ed epatica

Poiché l’eliminazione di tenecteplase avviene attraverso il fegato, non si prevede che la disfunzione renale influenzi la farmacocinetica. Questo è anche supportato da dati negli animali. Tuttavia l’effetto della disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase nell’uomo non è stato studiato in modo specifico. Di conseguenza non esistono indicazioni per l’aggiustamento della dose di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e renale grave.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell’effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all’anafilassi.

Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell’ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all’esposizione clinica.

Tenendo conto dell’indicazione e della somministrazione singola nell’uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell’organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell’organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale.

Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie.

Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c’è stata irritazione locale dei vasi sanguigni.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polvere:

L-arginina Acido fosforico Polisorbato 20.

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

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Metalyse è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione.

06.3 Periodo di validità

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Validità in confezione-vendita

2 anni Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica nelle condizioni di uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8°C e per 8 ore a 30°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione del prodotto pronto all’uso prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente superiori a 24 ore a 2–8°C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro di classe I da 20 ml, con tappo rivestito di gomma grigia (B2-42) e capsula di chiusura flip-off contenente polvere per soluzione iniettabile.

Una siringa in plastica da 10 ml preriempita con 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili per la ricostituzione.

Adattatore sterile del flaconcino. Ago sterile monouso.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Metalyse deve esser ricostituito aggiungendo l’intero volume di acqua per preparazioni iniettabili dalla siringa preriempita al flaconcino contenente la polvere per iniezione.

1. Assicurarsi che sia stato scelto il flaconcino appropriato secondo il peso corporeo del paziente.

Classe di peso corporeo (kg)Volume della soluzione ricostituita (ml)Tenecteplase (U)Tenecteplase (mg)
< 6066.00030
≥ 60 fino a < 7077.00035
≥ 70 fino a < 8088.00040
≥ 80 fino a < 9099.00045
≥ 901010.00050

2. Controllare che la capsula del flaconcino sia ancora intatta.

3. Rimuovere la capsula di chiusura flip-off dal flaconcino.

4. Rimuovere il tappino dalla sommità della siringa. Quindi avvitare immediatamente la siringa pre-riempita sull’adattatore del flaconcino e penetrare il tappo del flaconcino nel mezzo con la punta dell’adattatore del flaconcino.

5. Aggiungere l’acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino spingendo lo stantuffo della siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma.

6. Ricostituire agitando delicatamente.

7. Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida.

Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle.

8. Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa ancora attaccata, di modo che la siringa si trovi sotto il flaconcino.

9. Prelevare il volume necessario di soluzione ricostituita di Metalyse nella siringa, secondo il peso corporeo del paziente.

10. Staccare la siringa dall’adattatore del flaconcino.

11. Metalyse deve essere somministrato al paziente per via endovenosa in circa 10 secondi. Non deve essere somministrato in una linea contenente destrosio.

12. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

In alternativa, la ricostituzione può essere effettuata con l’ago incluso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/00/169/005

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 23 febbraio 2001

Data del rinnovo più recente: 23 febbraio 2006

10.0 Data di revisione del testo

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11/11/2016

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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