Meropenem sandoz polvere per soluzione iniettabile o per infusio

Meropenem sandoz polvere per soluzione iniettabile o per infusio

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Meropenem sandoz polvere per soluzione iniettabile o per infusio: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Meropenem sandoz polvere per soluzione iniettabile o per infusio: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Pubblicità

Meropenem Sandoz 500 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione Meropenem Sandoz 1000 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Meropenem Sandoz 500 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione

Ogni flaconcino contiene meropenem triidrato equivalente a 500 mg di meropenem anidro. Il contenuto di sodio di ogni flaconcino è pari a 2,0 mEq (45 mg).

Dopo la ricostituzione con 10 ml di diluente la concentrazione di meropenem corrisponde a 50 mg/ml.

Meropenem Sandoz 1000 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione

Ogni flaconcino contiene meropenem triidrato equivalente a 1000 mg di meropenem anidro. Il contenuto di sodio di ogni flaconcino è pari a 4,0 mEq (90 mg).

Dopo la ricostituzione con 20 ml di diluente la concentrazione di meropenem corrisponde a 50 mg/ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile o per infusione.

Polvere cristallina di colore da bianco a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Meropenem Sandoz è indicato per il trattamento negli adulti e nei bambini sopra i tre mesi di età delle seguenti infezioni (vedere ì paragrafì 4.4 e 5.1):

Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione

infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica

infezioni complicate delle vie urinarie

infezioni complicate intraddominali

infezioni intra- e post-parto

infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

meningite batterica acuta.

Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o sembra essere associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.

Meropenem Sandoz può essere usato per la gestione dei pazienti neutropenici con febbre che si sospetta dovuta a infezione batterica.

È necessario considerare l’opportunità di ricorrere alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Le tabelle seguenti forniscono raccomandazioni generali per il dosaggio.

La dose di meropenem somministrata e la durata del trattamento devono essere stabilite tenendo in considerazione il tipo di infezione da trattare, la sua gravità e la risposta clinica.

Una dose fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e negli adolescenti e una dose fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini possono essere particolarmente appropriate nel trattamento di alcuni tipi di infezioni, come quelle nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp.

Ulteriori considerazioni sul dosaggio sono necessarie per il trattamento dei pazienti con insufficienza renale (vedere oltre).

Adulti e adolescenti

InfezioneDose da somministrare ogni 8 ore
Polmonite, compresa polmonite acquisita in comunità e polmonite nosocomiale500 mg o 1 g
Infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica2 g
Infezioni complicate del tratto urinario500 mg o 1 g
Infezioni complicate intraddominali500 mg o 1 g
Infezioni intra- e post-partum500 mg o 1 g
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli500 mg o 1 g
Meningite batterica acuta2 g
Trattamento dei pazienti neutropenici febbrili1 g

Meropenem è solitamente somministrato per infusione endovenosa nell’arco di circa 15-30 minuti (vedere i paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6).

In alternativa, dosi fino a 1 g possono essere somministrate come iniezione in bolo nell’arco di circa 5 minuti. È disponibile un numero limitato di dati sulla sicurezza a sostegno della somministrazione di una dose di 2 g negli adulti come iniezione endovenosa in bolo.

Compromissione renale

La dose per gli adulti e gli adolescenti deve essere aggiustata quando la clearance della creatinina è inferiore a 51 ml/min, come indicato di seguito. È disponibile un numero limitato di dati a sostegno di questi aggiustamenti di dosaggio per una dose unitaria di 2 g.

Clearance della creatinina (ml/min) Dosaggio (basato su un range di dose “unitaria” di 500 mg o 1 g o 2 g, vedere tabella sopra) Frequenza
26-50una dose unitariaogni 12 ore
10-25metà di una dose unitariaogni 12 ore
<10metà di una dose unitariaogni 24 ore

Meropenem viene eliminato tramite emodialisi ed emofiltrazione. La dose necessaria deve essere somministrata dopo il completamento del ciclo di emodialisi.

Non ci sono raccomandazioni di dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio (vedere il paragrafo 4.4).

Dosaggio negli anziani

Negli anziani con funzionalità renale normale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

Popolazione pediatrica

Bambini sotto i 3 mesi

La sicurezza e l’efficacia di meropenem nei bambini sotto i 3 mesi di età non sono state stabilite e il dosaggio ottimale non è stato identificato. Tuttavia, i limitati dati di farmacocinetica suggeriscono che 20 mg/kg ogni 8 ore può essere una terapia appropriata (vedere il paragrafo 5.2).

Bambini dai 3 mesi ai 11 anni e fino a 50 kg di peso corporeo

La dose raccomandata è indicata nella seguente tabella:

InfezioneDose da somministrare ogni 8 ore
Polmonite, compresa polmonite acquisita in comunità e polmonite nosocomiale10 o 20 mg/kg
Infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica40 mg/kg
Infezioni complicate del tratto urinario10 o 20 mg/kg
Infezioni complicate intra-addominali10 o 20 mg/kg
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli10 o 20 mg/kg
Meningite batterica acuta40 mg/kg
Trattamento dei pazienti neutropenici febbrili20 mg/kg

Bambini oltre i 50 kg di peso corporeo

Deve essere somministrata la dose per adulti.

Non esiste alcuna esperienza nei bambini con compromissione renale.

Modo di somministrazione

Meropenem viene solitamente somministrato per infusione endovenosa nell’arco di circa 15-30 minuti (vedere i paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). In alternativa, le dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione in bolo nell’arco di circa 5 minuti. È disponibile un numero limitato di dati sulla sicurezza a sostegno della somministrazione di una dose di 40 mg/kg nei bambini sotto forma di iniezione endovenosa in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a un qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico.

Grave ipersensibilità (per esempio reazione anafilattica, reazione cutanea grave) a qualsiasi altro tipo di antibatterico betalattamico (per esempio penicilline o cefalosporine).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

La scelta di meropenem per trattare un singolo paziente deve tenere conto dell’opportunità di utilizzare un agente antibatterico carbapenemico sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione, la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei e il rischio di selezionare batteri resistenti agli agenti carbapenemici.

Resistenza ad Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp

La resistenza ai penemi di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. varia

nell’Unione Europea. I medici sono invitati a considerare la prevalenza locale della resistenza di questi batteri ai penemi.

Reazioni di ipersensibilità

Come con tutti gli antibiotici betalattamici, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta fatali (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.8).

I pazienti con un’anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemici, alle penicilline o ad altri antibiotici betalattamici possono essere ipersensibili anche a meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem deve essere effettuata un’indagine accurata relativa a eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici betalattamici.

Se insorge una grave reazione allergica, il medicinale deve essere sospeso e devono essere adottati i provvedimenti appropriati.

Coliti antibiotico-associate

Con quasi tutti gli antibatterici, incluso meropenem, sono state riportate colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa, di gravità variabile da lieve a potenzialmente fatale. Pertanto, è importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che manifestano diarrea durante o dopo la somministrazione di meropenem (vedere ìl paragrafo 4.8). È altresì necessario considerare l’interruzione della terapia con meropenem e la somministrazione di un trattamento specifico per Clostridium difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere somministrati.

Convulsioni

In corso di trattamento con gli agenti carbapenemici, incluso meropenem, sono state non frequentemente segnalate convulsioni (vedere ìl paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

In corso di trattamento con meropenem si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica, a causa del rischio di tossicità epatica (disfunzione epatica con colestasi e citolisi – vedere il paragrafo 4.8).

Uso nei pazienti con malattia epatica: durante il trattamento con meropenem i pazienti con patologie epatiche preesistenti devono essere monitorati per quanto riguarda la funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere ìl paragrafo 4.2).

Siero conversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs)

In corso di trattamento con meropenem può verificarsi una positività nel test di Coombs diretto o indiretto.

Uso concomitante di meropenem con acido valproico/sodio valproato/valpromide

L’uso concomitante di meropenem e di acido valproico/valproato di sodio/valpromide non è raccomandato (vedere ìl paragrafo 4.5).

Meropenem Sandoz 500 mg: una dose da 500 mg di questo medicinale contiene circa 2,0 mEq di sodio: questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta iposodica.

Meropenem Sandoz 1000 mg: una dose da 1000 mg di questo medicinale contiene circa 4,0 mEq di sodio: questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta iposodica.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con medicinali diversi da probenecid. Probenecid compete con meropenem nella secrezione tubulare attiva e inibisce quindi l’escrezione renale di meropenem, con l’effetto di aumentare l’emivita di eliminazione e la concentrazione plasmatica di meropenem. Occorre esercitare cautela se probenecid viene somministrato in concomitanza con meropenem.

L’effetto potenziale di meropenem sul legame proteico di altri medicinali o sul metabolismo non è stato studiato. Tuttavia il legame con le proteine è così basso che in base a questo meccanismo non si prevedono interazioni con altri composti.

Quando meropenem è stato somministrato in concomitanza con agenti carbapenemici sono state segnalate diminuzioni dei livelli ematici di acido valproico, con una conseguente diminuzione del 60-100% dei livelli di acido valproico in circa due giorni. A causa della rapida insorgenza e dell’entità della diminuzione, non si ritiene che la somministrazione di acido valproico/valproato di sodio/valpromide con agenti carbapenemici possa essere gestibile e deve quindi essere evitata (vedere ìl paragrafo 4.4).

Anticoagulanti orali

La somministrazione simultanea di antibiotici con warfarin può aumentare gli effetti anticoagulanti. Ci sono state molte segnalazioni di aumenti degli effetti anticoagulanti dei farmaci anticoagulanti somministrati per via orale, compresa warfarin, nei pazienti che ricevono in concomitanza agenti antibatterici. Il rischio può variare a seconda dell’infezione di base, dell’età e dello stato generale del paziente, così che il contributo dell’antibiotico per quanto riguarda l’aumento dell’INR (International Normalized Ratio) è pertanto difficile da valutare. Si raccomanda di controllare di frequente l’INR durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati sull’uso di meropenem nelle donne in gravidanza sono limitati o inesistenti.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto concerne la tossicità riproduttiva (vedere ìl paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di meropenem in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se meropenem venga escreto nel latte umano. Meropenem è rilevabile a concentrazioni molto basse nel latte degli animali. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con meropenem, tenendo conto dei benefici della terapia per la donna.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti di meropenem sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

In una rassegna di 4872 pazienti con 5026 esposizioni al trattamento con meropenem, le reazioni avverse correlate a meropenem riportate più frequentemente sono state diarrea (2,3%), eruzione cutanea (1,4%), nausea/vomito (1,4%) e infiammazione al sito di iniezione (1,1%). Gli eventi avversi di laboratorio correlati a meropenem più comunemente riportati sono stati trombocitosi (1,6%) e aumento degli enzimi epatici (1,5-4,3%).

Le reazioni avverse elencate nella tabella con una frequenza “non nota” non sono state osservate nei 2367 pazienti che erano stati inseriti negli studi clinici pre-autorizzazione con meropenem per via endovenosa e intramuscolare, ma sono state riportate durante il periodo post-marketing.

Nella tabella sottostante tutte le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per organi e sistemi e frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Evento
Infezioni e infestazioninon comunecandidiasi orale e vaginale
Patologie del sistema emolinfopoieticocomunetrombocitemia
non comuneeosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia
non notaagranulocitosi, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitarionon notaangioedema, anafilassi (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4)
Patologie del sistema nervosocomunemal di testa
non comuneparestesia
raroconvulsioni (vedere il paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinalicomunediarrea, vomito, nausea, dolore addominale
non notacolite associata ad antibiotici (vedere il paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliaricomuneaumento delle transaminasi, della fosfatasi alcalina ematica e della lattato deidrogenasi ematica
non comuneaumento della bilirubina nel sangue
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneocomuneeruzione cutanea, prurito
non comuneorticaria
non notanecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
Patologie renali e urinarienon comuneAumento della creatinina nel sangue, aumento dell’urea nel sangue
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionecomuneinfiammazione, dolore non comune tromboflebite
non notadolore al sito di iniezione

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Un relativo sovradosaggio può essere possibile nei pazienti con compromissione renale se la dose non viene aggiustata come descritto nel paragrafo 4.2. La limitata esperienza post-marketing indica che se in seguito a un sovradosaggio si verificano reazioni avverse, queste sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse descritto nel paragrafo 4.8, sono generalmente di gravità moderata e si risolvono all’atto dell’interruzione del trattamento o della riduzione della dose. Si raccomanda di prendere in considerazione l’opportunità di effettuare trattamenti sintomatici.

Nei soggetti con funzionalità renale normale si verificherà una rapida eliminazione renale.

L’emodialisi rimuove meropenem e il suo metabolita.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, agenti carbapenemici

Codice ATC: J01DH02

Meccanismo d’azione

Meropenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare batterica nei batteri Gram- positivi e Gram-negativi attraverso il legame con le proteine leganti le penicilline (PBP).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Come per altri agenti antibatterici betalattamici, è stato dimostrato che il tempo che le concentrazioni di meropenem impiegano per superare la MIC (T>MIC) si correla al meglio con l’efficacia. Nei modelli preclinici meropenem ha dimostrato un’attività quando le concentrazioni plasmatiche hanno superato la MIC degli organismi infettivi per il 40% circa dell’intervallo di dosaggio. Questo obiettivo non è stato dimostrato clinicamente.

Meccanismo di resistenza

La resistenza batterica a meropenem può derivare da:

(1) diminuita permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (a causa della diminuita produzione di porine) (2) ridotta affinità delle PBP target (3) aumento dell’espressione dei componenti delle pompe di efflusso e (4) produzione di betalattamasi che possono idrolizzare i carbapenemi.

Nell’Unione europea sono stati segnalati ceppi localizzati di infezioni dovute a batteri resistenti ai carbapenemi. Non esiste alcuna resistenza crociata a livello del sito bersaglio tra meropenem e gli agenti delle classi chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline. Tuttavia i batteri possono presentare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l’impermeabilità e/o una o più pompe di efflusso.

Breakpoint

Di seguito sono elencati i breakpoint clinici dello European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per la misurazione della MIC.

Breakpoint EUCAST in termini di MIC per meropenem (Versione 3.1, valida da 11-02-2013)

OrganismoSensibile (S) (mg/l)Resistente (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae≤2>8
Pseudomonas spp≤2>8
Acinetobacter spp≤2>8
Staphylococcus sppnota¹nota¹
Streptococcus gruppi A, B, C, Gnota²nota²
Streptococcus pneumoniae (altre infezioni diverse da meningiti)³≤2>2
Streptococcus pneumoniae (meningiti)³≤0,25>1
Streptococchi gruppo viridans≤24>2
Haemophilus influenzae (altre infezioni diverse da meningiti)³≤24>2
Haemophilus influenzae (meningiti)³≤0,25>1
Moraxella catarrhalis≤24>2
Neisseria gonorrhoeaeIEIE
Neisseria meningitidis4≤0,255>0,25
Anaerobi Gram-positivi eccetto Clostridium difficile≤2>8
Anaerobi Gram-negativi≤2>8
Listeria monocitogeni≤0,25>0,25
Breakpoint non specie-correlati6≤2>8

¹ La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è dedotta dalla sensibilità a cefoxitin.

² La sensibilità ai beta- lattamici di streptococcus gruppi A, B, C e G viene desunta dalla sensibilità alla penicillina.

³ Meropenem è l’unico carbapenemi utilizzato per la meningite.

4Isolati con valori di MIC superiori al breakpoint sensibile sono molto rari o non ancora segnalati. L’identificazione e test di sensibilità antimicrobica su come isolare devono essere ripetuti e se il risultato viene confermato l’isolato è inviato a un laboratorio di riferimento. Fino a quando non vi sono prove in merito alla risposta clinica per gli isolati confermati con valori di MIC superiori al breakpoint di resistenza corrente questi dovrebbero essere segnalati come resistenti.

5I punti di interruzione riguardano solo la meningite.

6I punti di interruzione si applicano a meropenem 1000 mg x 3 al giorno somministrato per via endovenosa in 30 minuti come dose più bassa. Una dose di 2 g x 3 al giorno è stata presa in considerazione per le infezioni gravi e per l’impostazione del breakpoint I/R.

"IE" indica che non vi sono prove sufficienti che la specie in questione è un buon bersaglio per la terapia con il farmaco. Possono essere segnalati un MIC con un commento, ma senza una categorizzazione S, I o R.

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate ed è meglio acquisire informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Se necessario si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente è dubbia, almeno in alcuni tipi di infezioni.

La seguente tabella, che elenca gli agenti patogeni, è derivata dall’esperienza clinica e dalle linee guida terapeutiche.

Specie comunemente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£

specie Staphylococcus (meticillino-sensibile) incluso Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

gruppo Streptococcus milleri S. anginosusS. constellatus S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (gruppo A)

Listeria monocitogeni

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

specie Peptostreptococcus (compresi P. microsP. anaerobius P. magnus)

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides caccae

gruppo Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis§

Enterococcus faecium§†

Aerobi Gram-negativi

specie Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Organismi intrinsecamente resistenti

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia

specie Legionella

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

§ Specie che mostrano una naturale sensibilità intermedia

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a meropenem

† Tasso di resistenza 50% in uno o più paesi dell’Unione europea.

‡ Valido solo per isolati sensibili alla vancomicina

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani l’emivita plasmatica media è di circa un’ora; il volume medio di distribuzione è di circa 0,25 l/kg (11-27 l) e la clearance media è di 287 ml/min a 250 mg, che a 2 g scende a 205 ml/min. Dosi di 500, 1000 e 2000 mg infuse nell’arco di 30 minuti danno valori medi di Cmax rispettivamente di circa 23, 49 e 115 μg/ml, con i corrispondenti valori di AUC pari a 39,3, 62,3 e 153 μg.h/ml. In seguito a infusione nell’arco di 5 minuti i valori di Cmax sono 52 e 112 μg/ml rispettivamente con dosi di 500 e 1000 mg.

Quando si somministrano dosi multiple ogni 8 ore a soggetti con funzionalità renale normale, non si verifica accumulo di meropenem.

Uno studio di 12 pazienti post-chirurgici trattati con meropenem 1000 mg ogni 8 ore per le infezioni intraddominali ha mostrato una Cmax e un’emivita comparabili a soggetti normali, ma un volume di distribuzione maggiore (27 l).

Distribuzione

Il legame medio con le proteine plasmatiche di meropenem è stato di circa il 2% ed è stato indipendente dalla concentrazione. In seguito a somministrazione rapida (5 minuti o meno) la farmacocinetica è biesponenziale, ma questo è molto meno evidente dopo un’infusione di 30 minuti. Meropenem ha dimostrato una buona penetrazione di diversi liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti ginecologici, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.

Metabolismo

Meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell’anello betalattamico e genera un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro meropenem dimostra una ridotta sensibilità all’idrolisi della diidropeptidasi-I umana (DHP-I) rispetto a imipenem e non vi è necessità di somministrare in modo concomitante un inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Meropenem viene escreto prevalentemente in forma immodificata dai reni; circa il 70% (50-75%) della dose viene escreto in forma immodificata nell’arco di 12 ore. Un ulteriore 28% viene rinvenuto come metabolita microbiologicamente inattivo. L’eliminazione fecale rappresenta solo il 2% circa della dose somministrata. La clearance renale misurata e l’effetto di probenecid mostrano che meropenem è soggetto sia a filtrazione sia secrezione tubulare.

Insufficienza renale

La compromissione renale determina per meropenem valori di AUC plasmatica maggiori ed emivita più lunga. Ci sono stati aumenti dell’AUC di 2,4 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLCr 33-74 ml/min), di 5 volte nella compromissione grave (CLCr 4-23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti emodializzati (CLCr <2 ml/min) rispetto ai soggetti sani (CLCr >80 ml/min). Anche l’AUC dei metaboliti microbiologicamente inattivi ad anello aperto è risultata considerevolmente aumentata nei pazienti con compromissione renale. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).

Meropenem viene rimosso dal circolo mediante emodialisi con una clearance durante emodialisi maggiore di circa 4 volte rispetto ai pazienti anurici.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto su pazienti con cirrosi alcolica non ha mostrato alcun effetto di malattia epatica sulla farmacocinetica di meropenem dopo dosi ripetute.

Pazienti adulti

Gli studi di farmacocinetica condotti sui pazienti non hanno mostrato significative differenze farmacocinetiche rispetto ai soggetti sani con funzionalità renale equivalente. Un modello di popolazione sviluppato a partire dai dati relativi a 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite ha mostrato una dipendenza del volume centrale dal peso, dalla clearance della creatinina e dall’età.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica nei lattanti e nei bambini con infezioni alle dosi di 10, 20 e 40 mg/kg ha mostrato valori di Cmax vicini a quelli registrati negli adulti, rispettivamente dopo la somministrazione di dosi di 500, 1000 e 2000 mg. Il confronto ha mostrato una farmacocinetica coerente tra le dosi e le emivite simile a quella osservata negli adulti in tutti i soggetti tranne che nei più giovani (<6 mesi t½ 1,6 ore). I valori medi di clearance per meropenem erano di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto nelle urine nell’arco delle 12 ore come meropenem, mentre un ulteriore 12% viene escreto come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale dei bambini affetti da meningite sono pari a circa il 20% dei livelli plasmatici concomitanti, sebbene vi sia una significativa variabilità interindividuale.

La farmacocinetica di meropenem nei neonati che necessitavano di un trattamento antinfettivo ha mostrato una clearance superiore nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con un’emivita totale media di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo, basata su un modello di popolazione farmacocinetica, ha mostrato che un regime posologico di 20 mg/kg a intervalli di 8 ore ha raggiunto il 60% T>MIC per P. aeruginosa nel 95% dei neonati pretermine e nel 91% dei neonati a termine.

Anziani

Gli studi di farmacocinetica condotti su soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina associata all’età, e una riduzione minore della clearance non renale. Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose, tranne in caso di compromissione renale da moderata a grave (vedere ìl paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi condotti sull’animale indicano che meropenem è ben tollerato a livello renale. È stata osservata un’evidenza istologica di danno renale tubulare solo nel topo e nel cane a dosi uguali o superiori a 2000 mg/kg dopo una singola somministrazione e oltre e nelle scimmie a 500 mg/kg in uno studio a 7 giorni.

Meropenem è generalmente ben tollerato a livello del sistema nervoso centrale. Sono stati osservati degli effetti negli studi di tossicità acuta nei roditori a dosi superiori a 1000 mg/kg.

La DL50 di meropenem per via endovenosa nei roditori è superiore a 2000 mg/kg.

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta fino a 6 mesi sono stati osservati solo effetti minori, inclusa una diminuzione dei parametri dei globuli rossi nei cani.

Non c’è stata alcuna prova di potenziale mutageno in una batteria di test convenzionali e di tossicità a livello riproduttivo e teratogenico negli studi condotti nel ratto fino a 750 mg/kg e nella scimmia fino a 360 mg/kg.

È stato rilevato un aumento degli aborti in uno studio preliminare nella scimmia alla dose di 500 mg/kg.

Non ci sono state prove di un aumento di sensibilità a meropenem negli animali giovani rispetto agli animali adulti. La formulazione endovenosa è stata ben tollerata negli studi animali.

Negli studi sugli animali l’unico metabolita di meropenem ha mostrato un profilo di tossicità simile.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Sodio carbonato anidro.

06.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, fatta eccezione per quelli menzionati al

paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura:

2 anni.

Dopo la ricostituzione

Le soluzioni ricostituite iniettabile o per infusione endovenosa devono essere usate immediatamente.

L’intervallo di tempo tra l’inizio della ricostituzione e la fine dell’iniezione o infusione endovenosa non

deve superare un’ora.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non congelare la soluzione ricostituita.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Meropenem Sandoz 500 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione

674 mg di polvere contenuta in una flaconcino di vetro tipo 1 da 20 ml con tappo (gomma bromobutilica grigia con sigillo flip-off pre-sterilizzato in alluminio e con disco in plastica).

Meropenem Sandoz 1000 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione

1348 mg di polvere contenuta in una flaconcino di vetro tipo 1 da 30 ml con tappo (gomma bromobutilica grigia con sigillo flip-off pre-sterilizzato in alluminio e con disco in plastica).

Il medicinale viene fornito in una confezione singola contenente 1×1 e 10×1 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Iniezione

Meropenem per uso in bolo endovenoso deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili (5 ml per 250 mg di meropenem). Questo determina una concentrazione approssimativa pari a 50 mg/ml. Le soluzioni ricostituite sono da incolori a gialle.

Infusione

Per l’infusione endovenosa i flaconcini di meropenem possono essere ricostituiti direttamente con una soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% o di glucosio al 5%, fino ad un volume finale di 50-200 ml.

Ogni flaconcino è solo per uso singolo.

Per la preparazione della soluzione e per la somministrazione devono essere adottate tecniche standard di asepsi.

La soluzione deve essere agitata prima dell’uso. Il prodotto deve essere ispezionato visivamente dopo la ricostituzione per il particolato, i danni del contenitore o qualsiasi segno visibile di deterioramento prima della somministrazione e per scartare qualsiasi soluzione in cui sono osservati tali difetti.

Il medicinale non utilizzato e/o i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz SpA, L.go U.Boccioni 1, 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

500 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione 1 flaconcino in vetro AIC n.040077012500 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione 10 flaconcini in vetro AIC n.0400770241000 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione 1 flaconcino in vetro AIC n.0400770361000 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione 10 flaconcini in vetro AIC n.040077048

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

12/01/2011 – 23/05/13

10.0 Data di revisione del testo

11/12/2014

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)