Mekinist 0,5 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Mekinist 0,5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Mekinist 0,5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Mekinist 0,5 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Mekinist 1 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene trametinib dimetilsulfossido equivalente a 1 mg di trametinib Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film, di colore bianco, di forma rotonda, biconvesse, di circa 7,0 mm, con impresso ‘GS’ su un lato e ‘LHE’ sul lato opposto.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Trametinib in monoterapia non ha dimostrato attività clinica in pazienti che sono andati incontro a progressione con una precedente terapia con un inibitore di BRAF (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con trametinib deve essere iniziato e supervisionato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con trametinib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato.

Posologia

La dose raccomandata di trametinib è di 2 mg una volta al giorno (QD).

Dimenticanza di dosi

Se una dose di trametinib viene dimenticata, assumere la dose solo se vi sono più di 12 ore fino alla prossima dose prevista.

Durata del trattamento

Si raccomanda che i pazienti continuino il trattamento con trametinib fino a quando non ne traggano più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.

Modifiche del trattamento

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l’interruzione del trattamento o la sospensione del trattamento (vedere Tabella 1 e Tabella 2).

Tabella 1: Riduzione del livello della dose

Livello della dose Dose di trametinib
Dose di inizio2 mg QD
Prima riduzione della dose1,5 mg QD
Seconda riduzione della dose1 mg QD
La modifica della dose di trametinib al di sotto di 1 mg QD non è raccomandata.

Tabella 2: Schema di modifica della dose

Grado (CTC-AE)* Modifica della dose raccomandata di trametinib
Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile)Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato.
Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3Interrompere la terapia fino a tossicità di grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
Grado 4Interrompere la terapia permanentemente, o interrompere la terapia fino al grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.

* L’intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo i Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTC-AE) v4.0

Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di trametinib non deve superare i 2 mg QD.

Modifiche dettagliate del dosaggio per specifiche reazioni avverse Gestione del rash

Rash e altre tossicità a carico della cute sono state riportate con trametinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Il trattamento del rash non è stato formalmente studiato e deve basarsi sulla gravità del rash. Le seguenti linee guida sono state impiegate negli studi clinici con trametinib e possono essere usate nella gestione del rash durante il trattamento con trametinib (vedere Tabella 3).

Tabella 3: Linee guida di supporto per la cura del rash

Fase Classificazione del rash Gravità del rash Gestione del rash Modifica della dose di trametinib
1LieveLocalizzato Minimamente sintomatico Nessun impatto su ADL Nessun segno di super infezioneIniziare un regime di profilassia se non già iniziato. Rivalutare dopo due settimane; se il rash peggiora o non migliora, procedere con la fase 2Continuare la dose corrente. Rivalutare dopo due settimane; se il rash peggiora o non migliora, procedere con la fase 2
2ModeratoGeneralizzato Sintomi lievi (ad es. prurito, dolorabilità) Impatto minimo su ADL Nessun segno di super infezioneIniziare un regime di profilassia se non già iniziato, usando steroidi topici di potenza moderata. Rivalutare dopo due settimane; se il rash peggiora o non migliora, procedere con la fase 3Ridurre la dose di un livello di dose Rivalutare dopo due settimane; se il rash peggiora o non migliora, procedere con la fase 3
3GraveGeneralizzato Sintomi gravi (ad es. prurito, dolorabilità) Impatto significativo su ADL Segno di una potenziale super infezioneIniziare un regime di profilassia se non già iniziato, usando steroidi topici di potenza moderata PIÙ corticosteroidi sistemici. Gestire il rash secondo la raccomandazione del dermatologo.Sospendere il trattamento fino a che il rash migliora (moderato, lieve) o si risolve, poi seguire le fasi descritte per l’appropriata classificazione Rivalutare dopo due settimane; se il rash peggiora o non migliora, interrompere il trattamento con trametinib

aProtezione solare ad ampio spettro (fattore di protezione della pelle ≥ 15), crema emolliente senza alcol, steroide topico di potenza moderata, e antibiotici per uso orale per le prime 2-3 settimane ADL= Activity of Daily Living (Attività di vita quotidiana)

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction – LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra

Trametinib deve essere interrotto nei pazienti che hanno una diminuzione assoluta, asintomatica > 10 % nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) (vedere paragrafo 4.4). Se la LVEF si recupera, il trattamento con trametinib può essere ripreso, ma la dose deve essere ridotta di un livello di dose con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

In presenza di disfunzione cardiaca ventricolare sinistra di Grado 3 o 4 o se la LVEF non si recupera, trametinib deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.4).

Occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion – RVO) e Distacco dell’epitelio pigmentato retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment – RPED)

Si raccomanda un rapido controllo oftalmologico qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali diminuita visione centrale, visione offuscata, perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con trametinib. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere sospeso definitivamente. Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose di trametinib nella seguente Tabella 4 (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 4: Modifiche della dose raccomandate di trametinib per RPED

RPED di Grado 1Continuare il trattamento con un esame della retina mensile fino alla risoluzione. Se il RPED peggiora seguire le istruzioni qui di seguito e sospendere trametinib fino a 3 settimane
RPED di Grado 2-3Sospendere trametinib fino a 3 settimane
RPED di Grado 2-3 che migliora al Grado 0-1 entro 3 settimaneRiprendere trametinib ad una dose più bassa (ridotta di 0,5 mg) o sospendere trametinib nei pazienti in trattamento con trametinib 1 mg al giorno
RPED di Grado 2-3 che non migliora almeno al Grado 1 entro 3 settimaneSospendere definitivamente trametinib

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease – ILD)/Polmonite

Sospendere trametinib nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Sospendere definitivamente trametinib nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati con trametinib nei pazienti con compromissione renale grave; pertanto la necessità potenziale di un aggiustamento della dose iniziale non può essere determinata. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati clinici nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave; pertanto, la necessità potenziale di un aggiustamento della dose iniziale non può essere determinata. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Pazienti non-caucasici

La sicurezza e l’efficacia di trametinib nei pazienti non-caucasici non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età > 65 anni. Aggiustamenti più frequenti della dose (vedere Tabella 1 e 2 sopra) possono essere richiesti nei pazienti di età > 65 anni (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di trametinib nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Si raccomanda di assumere la dose di trametinib alla stessa ora ogni giorno. Trametinib deve essere preso per via orale con un bicchiere pieno di acqua. Le compresse di trametinib non devono essere masticate o schiacciate. Trametinib deve essere preso senza cibo, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.

Se un paziente vomita dopo l’assunzione di trametinib, il paziente non deve riprendere la dose ma deve prendere la prossima dose prevista.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Quando trametinib è somministrato in associazione con dabrafenib, il RCP di dabrafenib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con dabrafenib, si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib.

Test per la presenza della mutazione BRAF V600

L’efficacia e la sicurezza di trametinib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma con test negativo per la presenza della mutazione BRAF V600.

Trametinib in monoterapia a confronto con un inibitore di BRAF

Trametinib in monoterapia non è stato confrontato con un inibitore di BRAF in uno studio clinico in pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600. Sulla base dei confronti tra studi, i dati di sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) e di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival – PFS) mostrano un’efficacia simile tra trametinib e gli inibitori di BRAF; tuttavia i tassi di risposta globale sono stati più bassi nei pazienti trattati con trametinib rispetto a quelli riportati nei pazienti trattati con inibitori di BRAF.

Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF

Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di trametinib con dabrafenib che sono andati incontro a progressione con una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con la combinazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia da terapia con un inibitore di BRAF.

Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con metastasi all’encefalo

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di trametinib e dabrafenib non è stata valutata in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 positiva, che ha metastatizzato all’encefalo.

Nuove Neoplasie

Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è utilizzato in associazione con dabrafenib.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

Casi di cuSCC (compresi cheratoacantomi) sono stati riportati in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi di cuSCC possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).

Nuovo melanoma primitivo

Sono stati riportati casi di nuovo melanoma primitivo in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi di nuovo melanoma primitivo possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).

Malignità non cutanee

Sulla base del meccanismo d’azione, dabrafenib può aumentare il rischio di neoplasie non cutanee quando sono presenti mutazioni di RAS. Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib per tumori positivi a mutazione RAS.

Emorragia

Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli episodi di sanguinamento sono stati lievi. Emorragie intracraniche fatali si sono verificate per trametinib in associazione con dabrafenib nell’1% (3/209) dei pazienti nello studio MEK115306 e in <1% (3/350) dei pazienti nello studio MEK116513. In questi studi clinici, il tempo mediano di insorgenza della prima occorrenza di eventi emorragici è stato di 94 giorni in entrambi gli studi per l’associazione di trametinib e dabrafenib. Il potenziale di questi eventi nei pazienti con metastasi cerebrali instabili e/o sintomatiche o piastrine basse (<75.000) non è stato stabilito poichè i pazienti con queste condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati come clinicamente indicato.

Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra

Con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF, quando usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici il tempo mediano di insorgenza della prima occorrenza di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione della LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi.

Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa. I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca di Classe II, III o IV, secondo la New York Heart Association, sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, aritmie incontrollate clinicamente significative, e ipertensione non controllata, sono stati esclusi dagli studi clinici. La sicurezza d’impiego in tale popolazione non è pertanto nota. La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con trametinib, un mese dopo l’inizio della terapia e successivamente ad intervalli di circa 3 mesi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2 sulla modìfìca della dose).

Piressia

La febbre è stata osservata in studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4 del RCP dì dabrafenìb). Nei pazienti a cui viene somministrato trametinib in combinazione con dabrafenib, la piressia può essere accompagnata da rigidità grave, disidratazione e ipotensione che in alcuni casi possono portare a insufficienza renale acuta.

Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib e la temperatura del paziente è ≥ 38,5oC consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di dabrafenib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

Ipertensione

Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento con trametinib, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease – ILD)/Polmonite

In uno studio di Fase 3, il 2,4 % (5/211) dei pazienti trattati con trametinib in monoterapia ha sviluppato ILD o polmonite; tutti i cinque pazienti hanno richiesto ospedalizzazione. Il tempo mediano della prima comparsa di ILD o di polmonite è stato di 160 giorni (range: da 60 a 172 giorni). Negli studi MEK115306 e MEK116513 rispettivamente <1% (2/209) e 1% (4/350) dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib ha sviluppato polmonite o malattia interstiziale polmonare (ILD) (vedere paragrafo 4.8).

Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Trametinib deve essere sospeso definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento (vedere paragrafo 4.2). Se trametinib viene usato in associazione con dabrafenib, la terapia con dabrafenib può in seguito essere continuata alla stessa dose.

Compromissione della vista

Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, possono verificarsi con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva e altri fenomeni visivi sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici sono state inoltre riportate uveiti ed iridocicliti in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib.

Trametinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di trametinib non è stata stabilita nei soggetti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità.

Se il paziente riporta nuovi disturbi della vista come diminuzione della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante la terapia con trametinib, si raccomanda un’immediata valutazione oculistica. Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2); se viene diagnosticata uveite, si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere definitivamente interrotto. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito di diagnosi di uveite.

Rash

Negli studi clinici con trametinib in monoterapia è stato osservato rash in circa il 60 % dei pazienti, e in circa il 25% dei pazienti negli studi MEK115306 e MEK116513 con trametinib e dabrafenib in associazione (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi è stato di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna interruzione o riduzione della dose.

Rabdomiolisi

Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi i pazienti sono stati in grado di continuare trametinib. Nei casi più gravi, si è resa necessaria l’ospedalizzazione, l’interruzione o la sospensione definitiva di trametinib o dell’associazione di trametinib e dabrafenib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono richiedere un trattamento e un’appropriata valutazione clinica come indicato.

Insufficienza renale

È stata identificata insufficienza renale in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).

Pancreatite

È stata riportata pancreatite nei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).

Prolungamento del QT

Se durante il trattamento il QTc supera i 500 msec, si prega di consultare il paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib.

Eventi epatici

Negli studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib sono stati riportati eventi avversi epatici(vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto.

Compromissione epatica

Poiché il metabolismo e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di trametinib, la somministrazione di trametinib deve essere considerata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (PE)

Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando trametinib è utilizzato in monoterapia o in assoociazione con dabrafenib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come mancanza di fiato, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare potenzialmente letale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di altri medicinali su trametinib

Poichè trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la deacetilazione mediata dagli enzimi idrolitici, è improbabile che la sua farmacocinetica sia influenzata da altri agenti attraverso interazioni metaboliche (vedere paragrafo 5.2). Interazioni farmacologiche attraverso questi enzimi idrolitici non possono essere escluse e potrebbero influenzare l’esposizione a trametinib.

Effetti di trametinib su altri medicinali

Sulla base dei dati in vitro e in vivo, è improbabile che trametinib influenzi la farmacocinetica di altri medicinali attraverso l’interazione con gli enzimi CYP o trasportatori (vedere paragrafo 5.2). Trametinib può determinare l’inibizione transitoria dei substrati di BCRP (ad esempio, pitavastatina) nell’intestino, che può essere minimizzata con un dosaggio sfalsato (2 ore di distanza) di questi agenti e trametinib.

Associazione con dabrafenib

Quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib vedere paragrafi 4.4 e 4.5 del RCP di dabrafenib per le interazioni.

Effetti del cibo su trametinib

I pazienti devono assumere trametinib in monoterapia o in associazìone con dabrafenib almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento di trametinib (vedere paragrafì 4.2

e 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Avvisare le donne potenzialmente in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con trametinib e per 4 mesi dopo il trattamento.

Non è noto al momento se l’efficacia dei contraccettivi ormonali sia influenzata da trametinib. Per prevenire una gravidanza, si raccomanda che le pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali usino un metodo contraccettivo addizionale o alternativo durante il trattamento e per i 4 mesi successivi l’interruzione del trattamento con trametinib.

L’uso di dabrafenib può renedere meno effcaci i contraccettivi ormonali e pertanto devono essere intrapresi mezzi contraccettivi alternativi, come i metodi di barriera, quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib. Fare riferimento al RCP di dabrafenib per ulteriori informazioni.

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati su trametinib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Trametinib non deve essere somministrato a donne in gravidanza o a madri che allattano al seno. Se trametinib viene usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo trametinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se trametinib sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio nell’allattare al seno il bambino. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere trametinib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non esistono dati nell’uomo per trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Negli animali non è stato condotto alcuno studio sulla fertilità, ma sono stati osservati effetti avversi negli organi riproduttivi femminili (vedere paragrafo 5.3). Trametinib può compromettere la fertilità nell’uomo.

Per gli uomini che assumono trametinib in associazione con dabrafenib

Sono stati osservati effetti sulla spermatogenesi negli animali ai quali è stato somministrato dabrafenib. I pazienti di sesso maschile che assumono trametinib in associazione con dabrafenib devono essere informati circa i rischi potenziali di spematogenesi imperfetta, che può essere irreversibile. Fare riferimeno al RCP di dabrafenib per ulteriori informazioni.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Trametinib ha una minima influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse devono essere tenuti in mente quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità di giudizio, motorie e cognitive. I pazienti devono essere informati del potenziale affaticamento, delle vertigini o dei problemi agli occhi che possono influenzare queste attività.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di trametinib è stata valutata nella popolazione integrata per la sicurezza, di 329 pazienti con melanoma metastatico trattati con trametinib 2 mg QD. Di questi pazienti, 211 pazienti sono stati trattati con trametinib per il melanoma con mutazione BRAF V600 in uno studio di fase III randomizzato in aperto (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (≥ 20 %) per trametinib includono rash, diarrea, affaticamento, edema periferico, nausea e dermatite acneiforme.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza:

Molto comune ≥ 1/10

Comune da ≥ 1/100 a < 1/10

Non comune da ≥ 1/1.000 a < 1/100

Raro da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili)

Le categorie sono state assegnate sulla base delle frequenze assolute dai dati provenienti dagli studi clinici.

Tabella 5: Reazioni avverse che si verificano nei pazienti trattati con trametinib nella popolazione integrata per la sicurezza (n=329)

Classificazione per sistemi eorgani Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse
Patologie del sistemaemolinfopoieticoComuneAnemia
Disturbi del sistemaimmunitarioComuneIpersensibilitàa
Disturbi del metabolismo edella nutrizioneComuneDisidratazione
Patologie dell’occhioComuneVisione offuscata
Edema periorbitale
Compromissione della vista
Non comuneCorioretinopatia
Papilledema
Distacco della retina
Occlusione venosa retinica
Patologie cardiacheComuneDisfunzione ventricolare sinistra
Riduzione della frazione di eiezione
Non comuneInsufficienza cardiaca
Patologie vascolariMolto comuneIpertensione
Emorragiab
Comunelinfoedema
Patologie respiratorie,toraciche e mediastinicheMolto comuneTosse
Dispnea
ComunePolmonite
Non comuneMalattia interstiziale polmonare
Patologie gastrointestinaliMolto comuneDiarrea
Nausea
Vomito
Stipsi
Dolore addominale
Secchezza delle fauci
ComuneStomatite
Patologie della cute e deltessuto sottocutaneoMolto comuneRash
Dermatite acneiforme
Secchezza della cute
Prurito
Alopecia
ComuneEritema
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Fissurazioni della cute
Pelle screpolata
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e deltessuto connettivoNon comuneRabdomiolisi
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sededi somministrazioneMolto comuneAffaticamento
Edema periferico
Piressia
ComuneEdema facciale
Infiammazione delle mucose
Astenia
Infezioni ed infestazioniComuneFollicolite
Paronichia
Cellulite
Rash pustolare
Esami diagnosticiMolto comuneAumento dell’aspartato aminotransferasi
ComuneAumento dell’alanina aminotransferasi
Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Aumento della creatina fosfochinasi ematica

aPuò presentarsi con sintomi come febbre, rash, aumento dei valori dei test di funzionalità epatica, e disturbi visivi.

bGli eventi includono: epistassi, ematochezia, sanguinamento gengivale, ematuria, emorragia rettale, emorroidale, gastrica, vaginale, congiuntivale e post intervento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra

Trametinib è stato segnalato ridurre la LVEF. Negli studi clinici il tempo medio di insorgenza della disfunzione ventricolare sinistra e della riduzione del LVEF era compreso tra 2 e 4 mesi. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che potrebbero compromettere la funzione ventricolare sinistra (vedere paragrafi 4.2 and 4.4).

Ipertensione

Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con trametinib nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4).

Malattia interstiziale polmonare (ILD)/Polmonite

Pazienti trattati con trametinib possono sviluppare ILD o polmonite. Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, inclusi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Per i pazienti ai quali è stata diagnosticata ILD o polmonite, correlate al trattamento, trametinib deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione della vista

Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, sono stati osservati con trametinib. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva e altri disturbi della vista sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Rash

Negli studi clinici con trametinib, è stato osservato rash in circa il 60 % dei pazienti. La maggior parte di questi casi è stato di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna interruzione della dose o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Emorragia

Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori (definiti come sanguinamenti sintomatici in un’area o organo critico), si sono verificati nei pazienti che assumono trametinib. Il rischio di emorragia può essere incrementato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragia, trattare come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Rabdomiolisi

Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono richiedere un’appropriata valutazione clinica e un trattamento come indicato (vedere paragrafo 4.4).

Eventi epatici

Eventi avversi epatici sono stati riportati negli studi clinici con trametinib. Tra gli eventi avversi epatici l’aumento delle ALT e AST sono stati gli eventi più comuni e la maggior parte erano di Grado 1 o 2. Per la terapia con trametinib, più del 90 % di questi eventi epatici si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento. Gli eventi epatici sono stati rilevati negli studi clinici mediante monitoraggio ogni quattro settimane. Si raccomanda che i pazienti in trattamento con trametinib siano sottoposti a monitoraggio della funzionalità epatica ogni quattro settimane per 6 mesi. Il controllo epatico può essere continuato in seguito, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Anziani

Nello studio di fase III con trametinib nei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico (n = 211), 49 pazienti (23 %) avevano un’età ≥ 65 anni, e 9 pazienti (4 %) avevano un’età ≥ 75 anni. La percentuale di soggetti che sono andati incontro ad eventi avversi (Adverse Events – AE) e ad eventi avversi gravi (Serious Adverse Events – SAE) è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni. I pazienti di età ≥ 65 anni hanno avuto maggiore probabilità di andare incontro ad AE che hanno portato alla sospensione definitiva del medicinale, alla riduzione della dose e all’interruzione della dose rispetto a quelli di età < 65 anni.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

04.9 Sovradosaggio

Indice

Negli studi clinici con trametinib in monoterapia è stato riportato un caso accidentale di sovradosaggio; una singola dose di 4 mg. Nessun AE è stato riportato a seguito di questo evento di sovradosaggio di trametinib. In studi clinici con l’associazione di trametinib e dabrafenib 11 pazienti hanno riportato sovradosaggio da trametinib (4 mg); non sono stati riportati effetti indesiderati gravi. Non vi è uno specifico trattamento per il sovradosaggio. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto, se necessario con un appropriato monitoraggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE25

Meccanismo d’azione

Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile, altamente selettivo della chinasi 1 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1) e dell’attivazione di MEK2 e dell’attività chinasica. Le proteine MEK sono componenti della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK). Nel melanoma e in altri tumori questa via è spesso attivata da forme mutate di BRAF che attivano MEK.

Trametinib inibisce l’attivazione di MEK attraverso la proteina BRAF e inibisce l’attività di MEK chinasi.

Trametinib inibisce la crescita delle linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 e dimostra un effetto antitumorale nei modelli animali di melanoma con mutazione BRAF V600.

Determinazione dello stato della mutazione BRAF

Prima di assumere trametinib, i pazienti devono aver avuto confermato da un test validato lo stato tumorale positivo per la mutazione BRAF V600.

Negli studi clinici, il test centrale per la mutazione BRAF V600 è stato condotto sui più recenti campioni di tessuto tumorale disponibili. Il tumore primario o il tumore da una sede metastatica è stato testato con un saggio validato mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) sviluppato da Response Genetics Inc. Il saggio è stato disegnato in modo specifico per differenziare la mutazione V600E e la mutazione V600K.

Solo pazienti con tumori positivi per la mutazione BRAF V600E o V600K erano eleggibili per la partecipazione allo studio.

Successivamente, tutti i campioni dei pazienti sono stati ri-testati utilizzando il test validato bioMerieux (bMx) THxID BRAF che ha un marchio CE. Il test bMx THxID BRAF è un PCR allele-specifico condotto su DNA estratto da tessuto tumorale FFPE. Il test è stato disegnato per rilevare le mutazioni BRAF V600E e V600K con alta sensibilità (sequenza V600E e V600K fino al 5% in un background di sequenza wild-type usando DNA estratto da tessuto FFPE). Studi non clinici e clinici con analisi retrospettiva di sequenziamento bidirezionale Sanger hanno mostrato che il test rileva anche le mutazioni meno comuni BRAF V600D e V600E/K601E con minore sensibilità. La specificità del test è stata del 94 % nei campioni degli studi non clinici e clinici (n = 876) che avevano mutazione positiva al test THxID BRAF e successivamente erano stati sequenziati utilizzando il metodo di riferimento.

Effetti farmacodinamici

Trametinib ha soppresso i livelli di ERK fosforilata nelle linee cellulari tumorali di melanoma con mutazione BRAF e nei modelli di xenotrapianto di melanoma.

Nei pazienti con melanoma positivo per le mutazioni BRAF e NRAS, la somministrazione di trametinib è risultata in cambiamenti dose dipendenti nei biomarcatori tumorali inclusa l’inibizione di ERK fosforilata, l’inibizione di Ki67 (un marker di proliferazione cellulare), e aumenti di p27 (un marker di apoptosi). La media delle concentrazioni di trametinib osservata dopo somministrazione di una dose ripetuta di 2 mg QD supera la concentrazione target preclinica nel corso dell’intervallo di dose delle 24 ore fornendo così un’inibizione prolungata della via MEK.

Efficacia clinica e sicurezza

Negli studi clinici, solo pazienti con melanoma cutaneo sono stati studiati. L’efficacia nei pazienti con melanoma oculare o delle mucose non è stata valutata.

Pazienti mai trattati in precedenza con inibitori BRAF

L’efficacia e la sicurezza di trametinib nei pazienti con melanoma con mutazione BRAF (V600E e V600K) sono state valutate in uno studio di fase III, randomizzato, in aperto (MEK114267). L’accertamento della presenza nei pazienti della mutazione BRAF V600 era richiesto.

Pazienti che non erano mai stati sottoposti al trattamento (N = 322) o che potevano aver ricevuto un precedente trattamento chemioterapico nell’ambito metastatico [popolazione Intent to Treat (ITT)] sono stati randomizzati 2:1 per ricevere trametinib 2 mg QD o chemioterapia (dacarbazina 1000 mg/m² ogni 3 settimane o paclitaxel 175 mg/m² ogni 3 settimane). Il trattamento per tutti i pazienti è continuato fino a progressione della malattia, morte o sospensione.

L’obiettivo primario dello studio è stato la valutazione dell’efficacia di trametinib in confronto alla chemioterapia rispetto alla sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival – PFS) nei pazienti con melanoma avanzato/metastatico, positivo per la mutazione BRAF V600E senza precedente anamnesi di metastasi cerebrali (N = 273) che è considerato la popolazione di efficacia primaria. Gli obiettivi secondari sono stati la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ITT e la sopravvivenza globale (overall servival – OS), il tasso di risposta globale (Overall Response Rate – ORR), e la durata della risposta nella popolazione di efficacia primaria e nella popolazione ITT. Ai pazienti nel braccio con chemioterapia era consentito passare al braccio trametinib dopo conferma indipendente di progressione. Dei pazienti con progressione di malattia confermata nel braccio di trattamento con chemioterapia, un totale di 51 (47 %) è passato nell’altro braccio per ricevere trametinib.

Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i vari gruppi di trattamento nella popolazione di efficacia primaria e nella popolazione ITT. Nella popolazione ITT, il 54% dei pazienti erano maschi e tutti erano di razza caucasica. L’età mediana era di 54 anni (il 22 % erano di età ≥ 65 anni); tutti i pazienti avevano un punteggio di performance ECOG di 0 o 1; e il 3 % aveva anamnesi di metastasi cerebrali. La maggior parte dei pazienti (87 %) nella popolazione ITT avevano mutazione BRAF V600E e il 12 % dei pazienti avevano mutazione BRAF V600K. La maggior parte dei pazienti (66 %) non aveva ricevuto alcuna precedente chemioterapia per la malattia avanzata o metastatica.

I risultati di efficacia nella popolazione di efficacia primaria sono stati consistenti con quelli della popolazione ITT; pertanto solamente i dati di efficacia per la popolazione ITT sono presentati nella Tabella 6. Le Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale valutata dallo sperimentatore (analisi posthoc 20 Maggio 2013).

Tabella 6: Risultati di efficacia valutati dallo sperimentatore (popolazione ITT)

Endpoint Trametinib Chemioterapiaa
Progressione libera da malattia (PFS) (N = 214) (N = 108)
PFS mediana (mesi) (95 % IC)4,8 (4,3, 4,9)1,5 (1,4, 2,7)
Hazard Ratio (95 % IC)0,45 (0,33, 0,63)
P value<0,0001
Tasso di risposta globale (%)228

ITT = Intent to Treat; PFS = Progression-free survival; IC = Intervallo di confidenza.

a La chemioterapia includeva pazienti trattati con dacarbazina (DTIC) 1000 mg/m² ogni 3 settimane o paclitaxel 175 mg/m² ogni 3 settimane.

Il risultato di PFS era coerente nel sottogruppo di pazienti con melanoma positivo per la mutazione V600K (HR = 0,50; [95 % IC: 0,18, 1,35], p=0,0788).

E’ stata condotta un’ulteriore analisi di sopravvivenza globale basata sulla data limite del 20 Maggio 2013, vedere Tabella 7.

A Ottobre 2011, il 47 % dei soggetti era passato all’altro braccio, mentre a Maggio 2013, il 65 % dei soggetti era passato all’altro braccio.

Tabella 7: Dati di sopravvivenza dall’analisi primaria e post-hoc

Date di cut-off Trattamento Numerodi decessi(%) Mesi mediani diOS (95% IC) Hazard ratio(95 % IC) Percentuale disopravvivenza a12 mesi (95 % IC)
26 Ottobre 2011Chemioterapia (n=108)29 (27)NR0,54 (0,32, 0,92)NR
Trametinib (n=214)35 (16)NRNR
20 Maggio 2013Chemioterapia (n=108)67 (62)11,3 (7,2, 14,8)0,78 (0,57, 1,06)50 (39, 59)
Trametinib (n=214)137 (64)15,6 (14,0, 17,4)61 (54, 67)

Pazienti pretrattati con inibitore BRAF

In uno studio di fase II a singolo braccio, disegnato per valutare il tasso di risposta obiettiva, la sicurezza, e la farmacocinetica dopo una dose di trametinib di 2,0 mg QD in pazienti con melanoma metastatico positivo per le mutazioni BRAF V600E, V600K, o V600D (MEK113583), due coorti distinte sono state arruolate:

Coorte A: pazienti con precedente trattamento con inibitore BRAF sia con o senza altre terapie precedenti,

Coorte B: pazienti con almeno una precedente chemioterapia o immunoterapia, senza un precedente trattamento con un inibitore BRAF.

Nella coorte A di questo studio, trametinib non ha dimostrato attività clinica nei pazienti che erano andati incontro a progressione con una precedente terapia con inibitore BRAF.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con trametinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel melanoma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Trametinib è assorbito per via orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica al picco di 1,5 ore dopo la dose. La media della biodisponibilità assoluta di una singola dose di una compressa da 2 mg è del 72 % rispetto ad una micro dose per via endovenosa (e.v.). L’aumento nell’esposizione (Cmax e AUC) è risultato proporzionale alla dose dopo somministrazione ripetuta. Dopo somministrazione di una dose giornaliera di 2 mg, la media geometrica allo stato stazionario di Cmax, AUC(0-) e la concentrazione pre- dose sono state di 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/ml e 12,1 ng/ml, rispettivamente, con un basso rapporto picco:valore minimo (1,8). La variabilità tra i soggetti allo stato stazionario era bassa (< 28 %).

Trametinib si accumula mediante dose giornaliera ripetuta con un tasso di accumulo medio di 6,0 alla dose di 2 mg QD. Lo stato stazionario è stato raggiunto al Giorno 15.

La somministrazione di una singola dose di trametinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha comportato una riduzione del 70 % e del 10 % della Cmax e della AUC, rispettivamente in confronto ad una condizione a digiuno (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Distribuzione

Il legame di trametinib alle proteine plasmatiche nell’uomo è del 97,4 %. Trametinib ha un volume di distribuzione di circa 1200 litri determinato a seguito di una somministrazione di una microdose di 5 g per via endovenosa.

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la sola acetilazione o con la mono-ossigenazione o in combinazione con la via di biotrasformazione per glucuronidazione. L’ossidazione CYP3A4 è considerata una via minore del metabolismo. La deacetilazione è mediata dagli enzimi idrolitici, come carbossilesterasi o amidasi. Tuttavia, gli enzimi coinvolti nel metabolismo di trametinib sono ancora sconosciuti.

Dopo dosi di trametinib, singole e ripetute, trametinib è il principale componente che circola nel sangue come composto originale.

Eliminazione

L’emivita terminale media è di 127 ore (5,3 giorni) dopo somministrazione di una singola dose. La clearance plasmatica di trametinib e.v. è 3,21 l/ora.

Il recupero della dose totale è basso dopo un periodo di raccolta di 10 giorni (< 50 %) a seguito di somministrazione di una singola dose orale di trametinib radiomarcato come soluzione, a causa della lunga emivita di eliminazione. L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione dopo una dose orale di trametinib-[14C], pari a > 80 % della radioattività escreta recuperata, mentre l’escrezione urinaria rappresentava < 19 % della radioattività escreta recuperata. Meno dell’0,1 % della dose escreta veniva recuperato come composto originale nell’urina.

Popolazioni speciali di pazienti

Compromissione epatica

Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che livelli moderatamente elevati di bilirubina e/o AST (basati sulla classificazione del National Cancer Institute [NCI]) non influenzano in maniera significativa la clearance orale di trametinib. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Dal momento che il metabolismo e la secrezione biliare sono le principali vie di eliminazione di trametinib, la somministrazione di trametinib deve essere condotta con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Considerato che l’escrezione renale di trametinib è ridotta, è improbabile che una compromissione renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di trametinib. La farmacocinetica di trametinib è stata caratterizzata in 223 pazienti arruolati negli studi clinici con trametinib che avevano una compromissione renale lieve e 35 pazienti con compromissione renale moderata usando un’analisi farmacocinetica di popolazione. Una compromissione renale lieve e moderata non ha alcun effetto sull’esposizione di trametinib (< 6 % per entrambi i gruppi). Non è disponibile alcun dato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione (range da 19 a 92 anni), l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di trametinib. I dati di sicurezza nei pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati (vedere paragrafo 4.8).

Razza

Vi sono dati insufficienti per valutare il potenziale effetto della razza sulla farmacocinetica di trametinib dal momento che l’esperienza clinica è limitata alla popolazione di razza bianca.

Popolazione pediatrica

Non è stato condotto alcuno studio per analizzare la farmacocinetica di trametinib nei pazienti pediatrici.

Genere / Peso corporeo

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione è emerso che il genere e il peso influenzano la clearance orale di trametinib. Benchè si preveda che i soggetti di sesso femminile essendo di dimensioni inferiori abbiano una maggior esposizione rispetto ai soggetti di sesso maschile più pesanti, è improbabile che queste differenze abbiano una rilevanza clinica e nessun aggiustamento della dose è richiesto.

Interazioni con medicinali

Effetti di trametinib sugli enzimi che metabolizzano i farmaci e i trasportatori: dati in vitro e in vivo suggeriscono che sia improbabile che trametinib abbia effetto sulla farmacocinetica di altri medicinali. Sulla base di studi in vitro, trametinib non è un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 e CYP3A4. Trametinib è risultato essere un inibitore in vitro di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, un induttore di CYP3A4 e un inibitore dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3, Pgp e BCRP. Tuttavia, sulla base di una bassa esposizione sistemica clinica di trametinib (0,04 µM) rispetto ai valori di inibizione o induzione in vitro (> 0,34 µM), trametinib non è considerato essere un inibitore in vivo di questi enzimi/trasportatori, sebbene si possa verificare nell’intestino un’inibizione transitoria dei substrati di BCRP.

Effetti di altri medicinali su trametinib: dati in vivo e in vitro suggeriscono che sia improbabile che la farmacocinetica di trametinib venga influenzata da altri medicinali. Trametinib non è un substrato degli enzimi CYP o dei trasportatori di efflusso P-gp né di BCRP. Trametinib è deacetilato tramite gli enzimi idrolitici che non sono generalmente associati a rischio di interazioni farmacologiche.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con trametinib. Trametinib non è risultato genotossico negli studi di valutazione delle mutazioni inverse nei batteri, di aberrazioni cromosomiche nelle cellule dei mammiferi e micronuclei nel midollo osseo dei ratti.

Trametinib può compromettere la fertilità femminile nell’uomo poiché negli studi a dosi ripetute sono stati osservati aumenti di follicoli cistici e diminuzioni dei corpi lutei nelle femmine di ratto ad esposizioni al di sotto dell’esposizione clinica nell’uomo sulla base della AUC. Tuttavia, negli studi di tossicità nel ratto e nel cane fino a 13 settimane di durata, non si sono osservati effetti del trattamento nei tessuti riproduttivi maschili.

Negli studi di tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli, trametinib ha indotto tossicità materna e dello sviluppo. Nei ratti sono state osservate diminuzioni del peso fetale e aumenti delle perdite dopo impianto ad esposizioni al di sotto o leggermente al di sopra dell’esposizione clinica sulla base dell’AUC. Nelle coniglie gravide si è osservata diminuzione del peso corporeo fetale, aumento degli aborti, aumento dell’incidenza di ossificazione incompleta, e malformazioni scheletriche ad esposizioni sub-cliniche basate sull’AUC.

Negli studi a dosi ripetute gli effetti osservati dopo esposizione di trametinib sono rilevati soprattutto nella cute, nel tratto gastrointestinale, nel sistema ematologico, nelle ossa e nel fegato. Molte delle osservazioni sono reversibili dopo il periodo di recupero senza farmaco. Nei ratti si è osservato necrosi epatocellulare e aumenti delle transaminasi dopo 8 settimane alla dose ≥ 0,062 mg/kg/die (circa 0,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC).

Nei topi, sono stati osservati riduzioni della frequenza cardiaca, del peso del cuore e della funzione ventricolare sinistra senza istopatologia cardiaca, dopo 3 settimane alla dose ≥0,25 mg/kg/die di trametinib (circa 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC) fino a 3 settimane. Nei ratti, la mineralizzazione di molti organi è stata associata ad un aumento di fosforo sierico ed è stata strettamente associata con necrosi del cuore, del fegato, del rene e ad emorragia nel polmone ad esposizioni paragonabili all’esposizione clinica nell’uomo.

Nei ratti si è osservato ipertrofia delle fisi e un aumento del turnover osseo ma ci si aspetta che l’ipertrofia fiseale non sia clinicamente rilevante per gli esseri umani adulti. Nei ratti e nei cani trattati con trametinib a esposizioni pari o inferiori all’esposizione clinica, sono state osservate necrosi del midollo osseo, atrofia linfoide nel timo e nel tessuto linfoide associato all’intestino (Gut Associated Lymphoid Tissue GALT), necrosi linfoide nei linfonodi, nella milza e nel timo, che potenzialmente possono compromettere la funzione immunitaria.

Trametinib è risultato fototossico in un saggio in vitro di assunzione del rosso neutro (NRU) con fibroblasti 3T3 di topo a concentrazioni significativamente maggiori dell’esposizione clinica (IC50 a 2,92 µg/ml, ≥ 130 volte l’esposizione clinica basata sulla Cmax), ad indicare che c’è un basso rischio di fototossicità per i pazienti che assumono trametinib.

Associazione con dabrafenib

In uno studio nei cani in cui trametinib e dabrafenib sono stati somministrati in associazione per 4 settimane, sono stati osservati segni di tossicità gastrointestinale e diminuzione della cellularità linfoide del timo a esposizioni inferiori rispetto a cani trattati con solo trametinib. In caso contrario, tossicità simili sono state osservate in studi in monoterapia comparabili.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Sodio laurilsolfato

Biossido di silice colloidale (E551)

Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464)

Titanio biossido (E171) Polietilen glicole

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Flacone chiuso: 18 mesi Flacone aperto: 30 giorni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Una volta aperto, il flacone può essere conservato per 30 giorni a non più di 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Il flacone contiene un essiccante.

Confezioni: un flacone contiene 7 o 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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1 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 30 COMPRESSE 043524040

1 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 7 COMPRESSE 043524038

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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30 Giugno 2014

10.0 Data di revisione del testo

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09/05/2015

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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