Malarone

Malarone

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Malarone: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Malarone: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Pubblicità

MALARONE Bambini 62,5 mg/25 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa di Malarone Bambini contiene 62,5 mg di atovaquone e 25 mg di proguanile cloridrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore rosa con inciso su un lato “ GX CG7”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Malarone Bambini è un’associazione a dose fissa di atovaquone e proguanile cloridrato, con attività schizonticida ematica e con attività anche contro gli schizonti epatici di Plasmodium falciparum. E’ indicato per:

Profilassi della malaria da P. falciparum in soggetti di peso pari a 11-40 Kg.

Trattamento della malaria acuta, non complicata da P. falciparum in bambini di peso ≥ 5 kg e < 11 kg.

Per il trattamento della malaria in fase acuta non complicata da P. falciparum in soggetti di peso pari a 11-40 kg occorre fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di MALARONE.

Malarone può essere efficace contro il P. falciparum resistente ad uno o più degli altri agenti antimalarici. Di conseguenza, Malarone può essere particolarmente adatto per la profilassi e nel trattamento contro le infezioni da P. falciparum in quelle aree dove tale specie è notoriamente resistente ad uno o più degli altri agenti antimalarici e anche per il trattamento di pazienti che sono stati infettati da P. falciparum nelle stesse aree.

Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze ai farmaci antimalarici. Le linee guida ufficiali includono generalmente quelle pubblicate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e le linee guida delle autorità sanitarie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

La dose giornaliera deve essere assunta con il cibo o con una bevanda a base di latte (per garantire il massimo assorbimento) alla stessa ora ogni giorno.

Se i pazienti non sono in grado di tollerare il cibo, Malarone deve essere somministrato ma l’esposizione sistemica di atovaquone sarà ridotta. In caso di vomito entro un’ora dalla somministrazione, deve essere assunta una seconda dose.

Posologia

Profilassi

La profilassi deve:

• iniziare 24 o 48 ore prima di entrare in contatto con l’area endemica per la malaria,

• continuare durante il periodo di permanenza,

• continuare per 7 giorni dopo aver lasciato l’area.

Nei residenti nelle aree endemiche (soggetti semi-immuni), la sicurezza e l’efficacia di Malarone sono state dimostrate in studi fino a 12 settimane.

In soggetti non-immuni, la durata media dell’esposizione in studi clinici è stata di 27 giorni.

Dosaggio negli adulti

Una compressa di Malarone una volta al giorno.

Le compresse di Malarone non sono raccomandate per la profilassi della malaria nelle persone con peso corporeo inferiore ai 40 kg.

Trattamento

Dosaggio negli adulti

Quattro compresse di Malarone in un’unica somministrazione per tre giorni consecutivi.

Dosaggio nei bambini

11-20 kg di peso corporeo una compressa al giorno per tre giorni consecutivi
21-30 kg di peso corporeo due compresse al giorno in un’unica somministrazione per tre giorni consecutivi
31-40 kg di peso corporeo tre compresse al giorno in un’unica somministrazione per tre giorni consecutivi
>40 kg di peso corporeo la dose consigliata per gli adulti

Dosaggio negli anziani

Uno studio di farmacocinetica indica che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità epatica

Uno studio di farmacocinetica indica che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Benchè non siano stati condotti studi in pazienti con grave compromissione epatica, non si possono prevedere speciali precauzioni o aggiustamenti della posologia (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità renale

Gli studi di farmacocinetica indicano che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) devono essere raccomandate, ove sia possibile, alternative terapeutiche al Malarone nel trattamento della malaria da P. falciparum in fase acuta (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Per la profilassi della malaria da P. falciparum in pazienti con grave compromissione renale vedere paragrafo 4.3.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malarone Bambini è controindicato nella profilassi della malaria da P. falciparum in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 mL/min).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Qualora le persone che assumono Malarone Bambini per la profilassi o il trattamento della malaria vomitino entro un’ora dalla somministrazione, essi devono assumerne una seconda dose. Nel caso di diarrea, deve essere continuata la normale somministrazione. L’assorbimento di atovaquone può essere ridotto in pazienti con diarrea o vomito, ma queste condizioni non sono state associate ad una ridotta efficacia negli studi clinici di Malarone per la profilassi della malaria. Tuttavia come per altri agenti antimalarici, i soggetti con diarrea o vomito devono essere avvertiti di continuare con le misure di prevenzione della malaria attraverso il rispetto delle misure personali di protezione (insetticidi, zanzariere).

Nei pazienti con malaria acuta che manifestano diarrea o vomito, deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Se il Malarone viene impiegato per trattare la malaria in questi pazienti, devono essere strettamente controllate la parassitemia e le condizioni cliniche del paziente.

Malarone non è stato valutato per il trattamento della malaria cerebrale o altre gravi manifestazioni della malaria con complicanze, compresi la iperparassitemia, l’edema polmonare o l’insufficienza renale.

Occasionalmente sono state riportate reazioni allergiche gravi (inclusa anafilassi) in pazienti che assumevano Malarone. Se i pazienti vanno incontro ad una reazione allergica (vedere paragrafo

4.8) l’assunzione di Malarone deve essere immediatamente interrotta e si deve iniziare un appropriato trattamento.

Malarone ha mostrato di non avere efficacia contro gli ipnozoiti del Plasmodium vivax poichè si sono verificate comunemente recidive quando la malaria da P. vivax è stata trattata con il solo Malarone. I viaggiatori che sono esposti in maniera intensa al P.vivax o al P. ovale e quelli che sviluppano la malaria causata da entrambi i parassiti, richiederanno un trattamento addizionale con un farmaco che è attivo contro gli ipnozoiti.

Nel caso di infezioni causate dal P. falciparum che riacutizzano dopo il trattamento con Malarone o nel caso di fallimento della chemioprofilassi dopo il trattamento con Malarone Bambini, i pazienti devono essere trattati con un diverso agente schizonticida ematico poichè tali eventi possono riflettere una resistenza del parassita.

La parassitemia deve essere attentamente controllata in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con tetraciclina (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Malarone e efavirenz o di inibitori della proteasi potenziati deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Malarone e rifampicina o rifabutina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di metoclopramide non è raccomandato. Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico. (vedere paragrafo 4.5).

Si consiglia cautela quando si inizia o si sospende la profilassi o il trattamento della malaria con Malarone nei pazienti in trattamento continuo con warfarin o con altri anticoagulanti a base cumarinica (vedere paragrafo 4.5).

Atovaquone può aumentare i livelli di etoposide e del suo metabolita (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) devono essere raccomandate, ove sia possibile, alternative terapeutiche al Malarone nel trattamento della malaria da P. falciparum in fase acuta (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Non sono state stabilite l’efficacia e la sicurezza del Malarone Bambini per la profilassi della malaria in bambini che hanno un peso corporeo inferiore agli 11 kg e nel trattamento della malaria in bambini che hanno un peso corporeo inferiore ai 5 kg.

Malarone Bambini non è indicato nel trattamento della malaria acuta non complicata da P. falciparum in soggetti con peso corporeo pari a 11-40 Kg. In questi individui deve essere utilizzato Malarone compresse (atovaquone 250mg/ proguanile cloridrato 100mg compresse) (vedere paragrafo 4.2).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina non è raccomandata in quanto è noto che esse riducono le concentrazioni plasmatiche dei livelli di atovaquone rispettivamente del 50% e del 34% (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato a una significativa diminuzione (circa 50%) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedere paragrafo 4.4). Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico.

Nonostante alcuni bambini abbiano ricevuto contemporaneamente Malarone e metoclopramide e nonostante gli studi clinici non abbiano evidenziato una diminuzione della protezione contro la malaria, non può essere esclusa la possibilità di una interazione farmacologica clinicamente significativa.

E’ stato osservato che le concentrazioni di atovaquone, quando somministrato con efavirenz o inibitori della proteasi potenziati, diminuiscono fino al 75%. Questa combinazione deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.4).

Il proguanile può potenziare l’effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici, con conseguente aumento del rischio di emorragia.

Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è stato stabilito. Si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe la profilassi della malaria o il trattamento con atovaquone- proguanile in pazienti sottoposti a trattamento continuo con anticoagulanti orali. Può essere necessario aggiustare la dose dell’anticoaugulante orale durante il trattamento con Malarone o dopo la sua interruzione, in base ai risultati del tempo di protrombina (INR= International Normalized Ratio).

Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

E’ stato dimostrato che la co-somministrazione di atovaquone a dosi di 45mg/kg/die in bambini (n =

9) con leucemia linfoblastica acuta per la profilassi di PCP aumenta le concentrazioni plasmatiche (AUC) di etoposide e del suo metabolita catecol etoposide di una mediana del 8,6% (P = 0,055) e del 28,4% (P = 0,031) (confrontate rispettivamente con la co-somministrazione di etoposide e sulfametossazolo-trimetoprim).

Deve essere usata prudenza nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con etoposide (Vedere paragrafo 4.4).

Il proguanile viene metabolizzato principalmente da CYP2C19. Tuttavia, potenziali interazioni farmacocinetiche con altri substrati, inibitori (es. moclobemide, fluvoxamina) o induttori (es. artemisinina, carbamazepina) di CYP2C19 sono sconosciute (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza dell’atovaquone e del proguanile cloridrato somministrati contemporaneamente durante la gravidanza nella specie umana e quindi il potenziale rischio è sconosciuto.

Gli studi negli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità della associazione. I singoli componenti non hanno mostrato alcun effetto sul parto o sullo sviluppo pre- e post-natale. Si è riscontrata tossicità materna nelle coniglie gravide durante uno studio di teratogenesi (vedere paragrafo 5.3).

L’uso di Malarone Bambini in gravidanza deve essere considerato solo se il beneficio atteso per la madre supera ogni potenziale rischio per il feto.

Il proguanile agisce inibendo la diidrofolato reduttasi del parassita. Non ci sono dati clinici indicativi che un’integrazione di folato determini la diminuzione dell’efficacia del farmaco. Per le donne in età fertile che assumano integrazioni di folati per prevenire difetti del tubo neurale nei nascituri, tali integrazioni devono essere continuate durante l’assunzione di Malarone Bambini.

Allattamento al seno

In uno studio sui ratti, le concentrazioni di atovaquone nel latte risultavano pari al 30% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche materne. Non è noto se l’atovaquone sia escreto nel latte materno nella specie umana.

Il proguanile è escreto nel latte materno umano in piccole quantità.

Malarone Bambini non deve essere assunto dalle donne che allattano al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sono state segnalate vertigini. I pazienti devono essere avvertiti che se manifestano vertigini non devono guidare veicoli, usare macchinari o eseguire attività che possono porre loro stessi od altri a rischio.

04.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici di Malarone per il trattamento della malaria, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state dolore addominale, cefalea, anoressia, nausea, vomito, diarrea e tosse.

Negli studi clinici di Malarone per la profilassi della malaria, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state cefalea, dolore addominale e diarrea.

La seguente tabella fornisce un riassunto delle reazioni avverse che sono state segnalate per avere una sospetta (o almeno possibile) correlazione causale con il trattamento con atovaquone proguanile negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione.

La seguente convenzione viene utilizzata per la classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sono disponibili dati limitati di sicurezza a lungo termine nei bambini. In particolare, gli effetti a lungo termine di Malarone sulla crescita, pubertà e sviluppo generale non sono stati studiati.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Nota²
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemia, neutropenia¹Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitarioReazioni allergicheAngioedema³, anafilassi (vedere paragrafo 4.4), vasculite³
Disturbi del metabolismo e della nustrizioneIponatriemia¹, anoressiaLivelli elevati di amilasi¹
Disturbi psichiatriciSogni anomali, depresisoneAnsiaAttacco di panico², pianto², allucinazioni², incubi²
Patologie del sistema nervosoCefaleaInsonnia, vertiginiConvulsioni²
Patologie cardiachePalpitazioniTachicardia²
Patologie gastrointestinaliNausea¹, vomito, diarrea, dolore addominaleStomatiteIntolleranza gastrica³, ulcerazioni orali³
Patologie epatobiliariLivelli elevati degli enzimi epatici¹Epatite², colestasi³
Prurito, rashPerdita di capelli, orticariaSindrome di Stevens-Johnson², eritema multiforme², vescicole², esfoliazione cutanea², reazioni di fotosensibilità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede si somministrazioneFebbre
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosse

¹ Frequenza ricavata dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’atovaquone. I pazienti partecipanti agli studi clinici con atovaquone hanno ricevuto dosi più alte e spesso manifestavano già le complicanze della malattia avanzata dell’immuno-deficienza umana (HIV). Questi eventi possono essere stati osservati con bassa frequenza o non rilevati negli studi clinici con atovaquone-proguanile.

² Osservato nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione, la cui frequenza è pertanto non nota

³ Osservata con proguanile

04.9 Sovradosaggio

Non vi è esperienza sufficiente per prevedere le conseguenze o suggerire una gestione specifica in caso di sovradosaggio di Malarone. Tuttavia, nei casi segnalati di sovradosaggio di atovaquone, gli effetti osservati sono stati coerenti con i noti effetti indesiderati del farmaco. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e deve essere somministrato il trattamento di supporto standard.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica Antimalarici – Codice ATC: P01BB51

Meccanismo di azione

I costituenti del Malarone Bambini, atovaquone e proguanile cloridrato, interferiscono con due diverse vie coinvolte nella biosintesi delle pirimidine, necessarie per la replicazione degli acidi nucleici. Il meccanismo d’azione dell’atovaquone contro il P. falciparum si esplica attraverso l’inibizione del trasporto degli elettroni mitocondriali a livello del complesso del citocromo bc 1 e l’abbattimento del potenziale di membrana mitocondriale. Un meccanismo d’azione del proguanile attraverso il suo metabolita cicloguanile è l’inibizione della diidrofolato reduttasi, che interrompe la sintesi del deossitimidilato. Il proguanile ha anche un’attività antimalarica indipendente dalla sua metabolizzazione in cicloguanile. Il proguanile, ma non il cicloguanile, è in grado di potenziare la capacità dell’atovaquone di abbattere il potenziale di membrana mitocondriale nei parassiti della malaria. Quest’ultimo meccanismo, potrebbe spiegare la sinergia antimalarica osservata qualora l’atovaquone e il proguanile vengano usati in associazione.

Microbiologia

L’atovaquone esercita una potente attività contro

Plasmodium spp (IC50

in vitro contro il P. falciparum

pari a 0,23-1,43 ng/mL).

La resistenza crociata tra l’atovaquone e altri agenti antimalarici appartenenti a diverse classi farmacologiche non è stata rilevata tra più di 30 isolati di P. falciparum che hanno dimostrato resistenza in vitro alla clorochina (41% degli isolati), chinina (32% degli isolati), meflochina (29% degli isolati) e alofantrina (48% degli isolati).

L’IC50 del metabolita primario del proguanile-cicloguanile contro vari ceppi di P. falciparum

è risultata pari a 4-20 ng/mL. E’ stata osservata in vitro a dosi fra 600-3000 ng/mL una certa attività del proguanile e di un altro metabolita, il 4-chlorophenylbiguanide.

La combinazione di atovaquone e proguanile ha dimostrato di essere sinergica contro il P. falciparum in vitro. La combinazione è risultata più efficace, sia in pazienti immuni che non immuni, rispetto ai singoli principi attivi, negli studi clinici di trattamento della malaria.

Efficacia clinica

Profilassi

L’efficacia del prodotto nei viaggiatori di età pediatrica non-immuni non è stata direttamente stabilita, anche se può essere estrapolata dai risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti dagli studi a 12 settimane nella popolazione pediatrica (semi-immune) di aree endemiche, e dai risultati di sicurezza ed efficacia relativi agli adulti sia semi-immuni che non-immuni.

I dati nella popolazione pediatrica sono disponibili a partire da due studi che hanno prevalentemente valutato la sicurezza di Malarone Bambini compresse nei viaggiatori (non-immuni) verso aree endemiche. In questi studi, un totale di 93 viaggiatori di peso corporeo < di 40 kg hanno assunto Malarone e 93 hanno ricevuto un altro regime per la profilassi antimalarica (81 clorochina/proguanile e 12 meflochina). La maggioranza dei viaggiatori si era recata in Africa e la durata media della loro permanenza era compresa tra 2-3 settimane. Nessun caso di malaria si è verificato nei soggetti che hanno partecipato a questi studi.

Trattamento

Uno studio clinico randomizzato per gruppi paralleli, “in aperto” è stato condotto in Gabon in 200 bambini con un peso corporeo > 5 kg e < 11 kg con infezione confermata non complicata da P. falciparum. Il trattamento è stato effettuato con Malarone Bambini o con sospensione di amodiachina. Nella popolazione “intent-to-treat” la percentuale di risposta al trattamento al 28° giorno era dell’87% nel gruppo trattato con Malarone (87/100 soggetti). Nella popolazione “per- protocol”, la percentuale di risposta al trattamento al 28° giorno era del 95% nel gruppo trattato con Malarone (87/92 soggetti). Le percentuali di risposta al trattamento parassitologico nel gruppo trattato con Malarone erano rispettivamente dell’88% per la popolazione “intent-to-treat” e del 95% per la popolazione “per-protocol”.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra l’atovaquone ed il proguanile alle dosi raccomandate.

Negli studi clinici sulla profilassi, in cui i bambini hanno ricevuto dosi di Malarone in base al peso corporeo, i livelli minimi di atovaquone, proguanile e cicloguanile nei bambini sono compresi generalmente nell’intervallo dei valori effettivi osservati negli adulti (vedì tabella seguente).

Concentrazioni plasmatiche minime [Media ± DS, (intervallo)] di atovaquone, proguanile e cicloguanile durante la profilassi con Malarone in bambini* ed adulti

Atovaquone: Proguanile HCl Dose giornaliera [categoria di peso] 62,5 mg: 25 mg
[11-20 kg]
125 mg: 50 mg
[21-30 kg]
187,5 mg: 75 mg
[31-40 kg]
250 mg: 100 mg
Adulti (>40 kg)
Atovaquone (mcg/mL) 2,2  1,1 3,2  1,8 4,1  1,8 2,1 +1,2
N° di soggetti (0,2-5,8) (0,2-10,9) (0,7-8,8) (0,1-5,7)
n=87 n=88 n=76 n=100
Proguanile (ng/mL) 12,3  14,4 18,8  11,2 26,8  17,1 26,8 + 14,0
(<5,0-14,3) (<5,0-87,0) (5,1-55,9) (5,2-73,2)
N° di soggetti n=72 n=83 n=75 n=95
Cicloguanile (ng/mL) 7,7  7,2 8,1  6,3 8,7  7,3 10,9 + 5,6
N° di soggetti (<5,0-43,5)
n=58
(<5,0-44,1)
n=69
(6,4-17,0)
n=66
(5,0-37,8)
n=95

* dati complessivi derivati dai due studi

Assorbimento

L’atovaquone è un composto altamente lipofilo, con bassa solubilità in acqua.

Nonostante non ci siano dati sulla biodisponibilità dell’atovaquone nei soggetti sani, nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilità assoluta di una singola dose di 750 mg di atovaquone compresse somministrata con il cibo è del 21% (IC 90%, pari a 17%-27%).

I grassi nella dieta assunti contemporaneamente all’atovaquone aumentano la velocità ed il grado di assorbimento, incrementando l’AUC di 2-3 volte e la Cmax di 5 volte rispetto ai valori osservati a digiuno. Si raccomanda ai pazienti di assumere le compresse di Malarone Bambini con il cibo o con bevande a base di latte (vedere paragrafo 4.2).

Il proguanile cloridrato viene rapidamente ed ampiamente assorbito, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di atovaquone e proguanile è in funzione del peso corporeo.

L’atovaquone è altamente legato alle proteine (99%), ma non sposta in vitro gli altri farmaci con alto legame proteico: ciò indica che non sono prevedibili interazioni farmacologiche significative a seguito dello “spiazzamento”.

A seguito di somministrazione orale, il volume di distribuzione di atovaquone negli adulti e bambini è approssimativamente 8,8 L/kg.

Il proguanile è legato alle proteine per il 75%. A seguito di somministrazione orale, il volume di distribuzione del proguanile negli adulti e nei bambini (>5 kg) varia approssimativamente dai 20 ai 79 L/kg.

Nel plasma umano il legame dell’atovaquone e del proguanile non veniva influenzato reciprocamente.

Biotrasformazione

Non vi sono prove che l’atovaquone sia metabolizzato e vi è una trascurabile escrezione dell’atovaquone nelle urine, essendo prevalentemente eliminato (> 90%) immodificato nelle feci.

Il proguanile cloridrato è parzialmente metabolizzato principalmente dall’isoenzima 2C19 del citocromo polimorfico P450 con meno del 40% escreto immodificato nelle urine. I suoi metaboliti cicloguanile e 4-clorofenilbiguanide sono anch’essi eliminati con le urine.

Durante la somministrazione di Malarone alle dosi raccomandate lo stato metabolico del proguanile non sembra avere implicazioni per il trattamento o la profilassi della malaria.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione dell’atovaquone è di circa 1-2 giorni nel bambino.

L’emivita di eliminazione del proguanile e del cicloguanile nei bambini è pari a circa 12-15 ore.

La clearance orale di atovaquone e proguanile aumenta con l’aumento del peso corporeo ed è circa il 70% superiore in un soggetto di 40 kg di peso rispetto ad un soggetto di 20 kg.

La clearance orale media nei pazienti di peso compreso fra 5 e 40 kg varia da 0,5 a 6,3 L/h per l’atovaquone e da 8,7 a 64 L/h per il proguanile.

Farmacocinetica nell’insufficienza renale

Non ci sono studi nei bambini con ridotta funzionalità renale.

Nei pazienti adulti con insufficienza renale da lieve a moderata, la clearance dopo somministrazione orale e/o i dati di AUC per l’atovaquone, il proguanile e il cicloguanile ricadono in un ambito di valori osservati in pazienti con funzionalità renale normale.

La Cmax e l’AUC dell’atovaquone sono ridotte del 64% e del 54% rispettivamente, nei pazienti adulti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min/1,73m2).

Nei pazienti adulti con grave insufficienza renale l’emivita di eliminazione per il proguanile (t 1/2 39 ore) e l’emivita di eliminazione per il cicloguanile (t1/2 37 ore) sono prolungate; ne risulta un potenziale rischio di accumulo del farmaco a seguito di somministrazioni ripetute (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Farmacocinetica nella insufficienza epatica

Non ci sono studi nei bambini con ridotta funzionalità epatica.

Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata, non vi è alcun cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione all’atovaquone in confronto ai soggetti sani.

Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata vi è un incremento dell’85% dell’AUC del proguanile, senza alcun cambiamento nell’emivita di eliminazione, e vi è una diminuzione del 65-68% della Cmax e dell’AUC del cicloguanile.

Non sono disponibili dati relativi a pazienti adulti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità per dosi ripetute:

Le osservazioni negli studi di tossicità a dosi ripetute con l’associazione atovaquone/proguanile cloridrato sono risultate completamente riferibili al proguanile e sono state osservate a dosaggi che non hanno fornito alcun margine significativo di esposizione in confronto con l’esposizione clinica attesa. Tuttavia, poichè il proguanile è stato usato ampiamente e con sicurezza nel trattamento e nella profilassi della malaria ai dosaggi simili a quelli usati nell’associazione, queste osservazioni sono considerate di scarsa rilevanza nella pratica clinica.

Studi di tossicità riproduttiva:

Nei ratti e nei conigli non vi è stata alcuna evidenza di teratogenicità correlata all’associazione. Non sono disponibili dati che riguardano gli effetti dell’associazione sulla fertilità o sullo sviluppo pre- e post-natale, ma studi sui singoli componenti del Malarone Bambini non hanno mostrato alcun effetto su questi parametri. In uno studio di teratogenesi nel coniglio usando l’associazione, è stata riscontrata una tossicità materna non spiegabile ad una esposizione sistemica simile a quella osservata nell’uomo nell’uso clinico.

Mutagenesi:

Un’ampia gamma di prove di mutagenesi ha dimostrato che non esiste evidenza dell’attività mutagena di atovaquone o proguanile, assunti singolarmente.

Non sono stati condotti studi di mutagenesi con atovaquone in associazione con proguanile.

Il cicloguanile, metabolita attivo del proguanile, ha dato luogo ad un test di Ames negativo, ma è risultato positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo.

I risultati positivi dei test con cicloguanile (un antagonista del diidrofolato) sono stati ridotti in maniera significativa o del tutto aboliti con l’integrazione di acido folico.

Cancerogenesi:

Nei topi gli studi di oncogenesi dell’atovaquone da solo hanno mostrato un’aumentata incidenza degli adenomi e carcinomi epatocellulari. Nei ratti non si sono riscontrati rilievi simili ed i test di mutagenesi sono risultati negativi. Questi risultati sembrano essere determinati dalla sensibilità intrinseca dei topi all’atovaquone e sono considerati di nessuna rilevanza nel contesto clinico.

Gli studi di oncogenesi sul proguanile da solo, non hanno dimostrato una evidenza di cancerogenesi nel ratto e nel topo.

Non sono stati intrapresi studi di oncogenesi sul proguanile in associazione con l’atovaquone.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo Polossamero 188

Cellulosa microcristallina

Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione Povidone K 30

Sodio amido glicolato (Tipo A) Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa

Titanio diossido E171 Ossido di ferro rosso E172 Macrogol 400

Polietilenglicole 8000

06.2 Incompatibilità

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Blister PVC/alluminio contenente 12 compresse

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GlaxoSmithKline S.p.A.ia A. Fleming, 2erona

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

AIC n. 033299013/M – 12 compresse

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

08/07/1997 – 02/03/2012

10.0 Data di revisione del testo

14 novembre 2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Malarone – 12 Cpr Riv 250 mg+100 mg (Atovaquone+proguanile Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: P01BB51 AIC: 033299013 Prezzo: 62,5 Ditta: Glaxosmithkline Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)