Montelukast EG 4 mg cp masticabili: Scheda Tecnica

Montelukast EG 4 mg cp masticabili

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Montelukast EG 4 mg cp masticabili: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Montelukast EG 4 mg cp masticabili: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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MONTELUKAST EG 4 mg compresse masticabili

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa masticabile contiene montelukast sodico, equivalente a 4 mg di montelukast. Eccipiente(i) con effetto noto:

Ogni compressa masticabile contiene 4,8 mg di aspartame (E951). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse masticabili. Compresse di colore rosa, ovali, biconvesse con “M4” impresso su di un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Montelukast EG è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva nei pazienti di età dai 2 ai 5 anni con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti β-adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma.

Montelukast EG può anche essere un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti di età dai 2 ai 5 anni con asma lieve persistente che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2).

Montelukast EG è anche indicato per la profilassi dell’asma nei pazienti di età dai 2 ai 5 anni laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Modo di somministrazione:

Per uso orale.

Questo farmaco deve essere somministrato al bambino sotto la supervisione di un adulto. Per i bambini che hanno problemi ad assumere le compresse masticabili, è disponibile la formulazione granulato (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì montelukast sodìco 4 mg granulato). Il dosaggio per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni è una compressa masticabile da 4 mg al giorno, assunta alla sera. La compressa deve essere masticata. Se assunto in corrispondenza di un pasto, Montelukast EG deve essere assunto o un’ora prima o due ore dopo di esso. Entro questa fascia di età non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non si raccomanda l’impiego di Montelukast EG 4 mg compresse masticabili nei bambini con meno di 2 anni non essendo disponibili dati di sicurezza ed efficacia.

Raccomandazioni generali:

L’effetto terapeutico di Montelukast EG sui parametri di controllo dell’asma si rende evidente entro un giorno. Avvisare il paziente di continuare ad assumere Montelukast EG anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma.

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione lieve-moderata della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sui pazienti con grave compromissione epatica. Il dosaggio è lo stesso per i pazienti di entrambi i sessi.

Montelukast EG come un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente:

L’uso di montelukast non è raccomandato in monoterapia nei pazienti con asma moderata persistente. L’uso di montelukast come un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asma lieve persistente i sintomi asmatici che si verificano più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno e i sintomi notturni che si verificano più di due volte al mese ma meno di una volta a settimana. La funzione polmonare fra gli episodi è normale. Se nel corso del follow-up (normalmente entro un mese) non viene ottenuto un controllo soddisfacente dell’asma, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia antinfiammatoria aggiuntiva o diversa, sulla base dell’approccio terapeutico graduale dell’asma. I pazienti devono essere sottoposti a valutazione periodica del controllo dell’asma.

Montelukast EG per la profilassi dell’asma nei pazienti di età compresa tra i 2 e i 5 anni laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

Nei pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni la broncocostrizione indotta dall’esercizio può essere la manifestazione predominante di un’asma persistente, che richiede un trattamento con corticosteroidi per inalazione. I pazienti devono essere controllati dopo 2 – 4 settimane di trattamento con montelukast. In mancanza di un controllo soddisfacente dell’asma, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia aggiuntiva o diversa.

Terapia con Montelukast EG in relazione ad altri trattamenti per l’asma.

Quando il trattamento con Montelukast EG è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria, Montelukast EG non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4).

Altri dosaggi/forme farmaceutiche:

Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici da 6 a 14 anni di età. Sono disponibili compresse rivestite con film da 10 mg per pazienti adulti di età ≥ 15 anni.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvisare il paziente di non usare montelukast orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista beta-adrenergico per via inalatoria a breve durata d’azione. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista beta-adrenergico a breve durata d’azione rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile.

Montelukast non deve essere sostituito bruscamente alla terapia corticosteroidea per via inalatoria o per via orale.

Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast.

In rari casi i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi in genere, ma non sempre, sono stati associati con la riduzione o l’interruzione della terapia orale con corticosteroidi. La possibilità che gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni possano essere associati con la comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa né stabilita. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere rivalutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati.

Montelukast EG contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. Può essere nocivo per le persone con fenilchetonuria.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti farmaci: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8 e 2C9, si deve usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina.

Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei farmaci metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un substrato del CYP 2C8, e in misura meno significativa, del 2C9, e del 3A4. In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco effettuato su montelukast e gemfibrozil (un inibitore sia del CYP 2C8 che del 2C9) gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica di montelukast di 4,4 volte. Non è richiesto alcun aggiustamento di routine della dose di montelukast quando viene somministrato in concomitanza con gemfibrozil o con altri potenti inibitori del CYP 2C8, ma il medico deve essere consapevole del potenziale aumento delle reazioni avverse.

In base ai dati in vitro, non sono previste interazioni farmacologiche importanti dal punto di vista clinico con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad es., trimetoprim). La somministrazione concomitante di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha dato luogo ad alcun aumento significativo dell’esposizione sistemica di montelukast.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Uso durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale.

I dati limitati disponibili nelle banche dati sulla gravidanza non suggeriscono l’esistenza di una relazione causale fra Montelukast EG e le malformazioni (ad es. difetti agli arti) raramente segnalati nell’esperienza post-marketing mondiale.

Montelukast EG può essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale.

Impiego durante l’allattamento al seno

Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast venga escreto nel latte delle donne durante l’allattamento.

Montelukast EG può essere usato durante l’allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari.

Non si ritiene che montelukast interferisca con la capacità di guidare o con l’uso di macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza o capogiri.

04.8 Effetti indesiderati

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Montelukast è stato valutato negli studi clinici in pazienti con asma persistente come segue:

– Compresse rivestite con film da 10 mg su circa 4.000 pazienti adulti di età uguale e superiore ai 15 anni

– Compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni

– Compresse masticabili da 4 mg in 851 pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni.

Montelukast è stato valutato in uno studio clinico in pazienti con asma intermittente come segue:

– Granulato e compresse masticabili da 4 mg in 1.038 pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni

Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) in pazienti trattati con montelukast e con un’incidenza superiore a quella segnalata con il placebo:

Classificazione per sistemi e OrganiPazienti adulti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795)Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane n=615)Pazienti pediatrici da 2 a 5 anni (uno studio di 12 settimane; n=461) (uno studio di 48 settimane n=278)
Patologie del sistema NervosoCefaleaCefalea
Patologie gastrointestinaliDolore addominaleDolore addominale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneSete

Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un numero limitato di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato.

Cumulativamente, sono stati trattati con montelukast 502 pazienti pediatrici di età compresa fra 2 e 5 anni per almeno 3 mesi, 338 pazienti per 6 mesi o più e 534 pazienti per 12 mesi o più. Con il trattamento prolungato il profilo di sicurezza si è mantenuto immutato anche in questi pazienti.

Esperienza post-marketing

Le reazioni avverse riportate durante l’uso post-marketing sono elencate nella tabella sottostante, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla terminologia specifica dell’esperienza avversa.

Classificazione per sistemi eOrgani Terminologia dell’esperienza avversa Categoria difrequenza*
Infezioni ed infestazioniinfezione del tratto respiratorio superiore†molto comune
Patologie del sistema Emolinfopoieticoaumentata tendenza al sanguinamentoRaro
Disturbi del sistema immunitarioreazioni di ipersensibilità inclusa anafilassinon comune
infiltrazione eosinofila a livello epaticomolto raro
Disturbi psichiatricialterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, irritabilità, ansia, irrequietezza, agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressionenon comune
TremoreRaro
allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamento suicida (propensione al suicidio)molto raro
Patologie del sistema nervosocapogiro, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioninon comune
Patologie cardiachePalpitazioniRaro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheEpistassinon comune
è stata segnalata sindrome di Churg-Strauss (CSS) durante il trattamento con montelukast in pazienti asmatici (vedere paragrafo 4.4)molto raro
Patologie gastrointestinalidiarrea‡, nausea‡, vomito‡comune
bocca secca, dispepsianon comune
Patologie epatobiliarilivelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST)Comune
epatite (compreso il danno epatico colestatico, epatocellulare, e di tipo misto)molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoeruzione cutanea ‡comune
ecchimosi, orticaria, pruritonon comune
AngioedemaRaro
eritema nodoso, eritema multiformemolto raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoartralgia, mialgia inclusi crampi muscolarinon comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionepiressia‡comune
astenia/affaticamento, malessere, edemanon comune

* Categoria di frequenza: definita per ciascuna terminologia di esperienza avversa in base all’incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

† Questa esperienza avversa, riportata come molto comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come molto comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici.

‡ Questa esperienza avversa, riportata come comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. In studi sull’asma cronica, montelukast è stato somministrato ai pazienti adulti in dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti.

Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I reperti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio. Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria.

Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci sistemici per il trattamento delle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori leucotrienici.

Codice ATC: R03D C03

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili.

Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), rilevati nell’uomo nelle vie respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili.

Montelukast è un composto attivo per via orale, che presenta elevata affinità e selettività per il recettore CysLT1.

Negli studi clinici montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4

. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato). Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici in età compresa tra i 2 ed i 14 anni, durante il miglioramento del controllo clinico dell’asma.

In studi sull’adulto vs placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora il FEV 1

al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti beta-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs – 4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo.

In studi sull’adulto è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1

: 5.43% vs 1.04% e dell’uso di agonisti beta-adrenergici: -8.70% vs 2.64%). È stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 µg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1

: 7.49% vs 13.3% e dell’uso di agonisti beta-adrenergici: -28.28% vs -43.89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es. il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1

di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta).

In uno studio di 12 settimane, controllato con placebo, in pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni, montelukast 4 mg una volta al giorno ha migliorato i parametri del controllo dell’asma in confronto al placebo indipendentemente dall’uso concomitante di terapie di controllo (corticosteroidi inalati/nebulizzati o cromoglicato sodico inalato/nebulizzato). Il 60% dei pazienti non era in trattamento con altre terapie di controllo. Montelukast paragonato con il placebo ha migliorato i sintomi diurni (inclusi tosse, sibili respiratori, difficoltà respiratoria e limitazione dell’attività motoria) e sintomi notturni. Montelukast paragonato con il placebo ha anche ridotto l’uso di β-agonisti “al bisogno” e di corticosteroidi d’urgenza per l’asma ingravescente. Pazienti in terapia con montelukast sono stati per più giorni senza asma rispetto a quelli che ricevevano placebo. Il trattamento ha prodotto un effetto dopo la prima dose.

In uno studio di 12 mesi controllato con placebo in pazienti pediatrici da 2 a 5 anni con asma lieve e riacutizzazioni episodiche, montelukast 4 mg in monosomministrazione giornaliera ha ridotto in misura significativa (p ≤ 0,001) la frequenza annuale degli episodi di riacutizzazione (EE) rispetto al placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, rispettivamente), [EE vengono definiti come ≥ 3 giorni consecutivi con sintomi diurni che richiedono l’uso di β-agonisti, o di corticosteroidi (per via orale o inalatoria), o di ospedalizzazioni per asma]. La percentuale di riduzione del tasso di EE annuali è stata del 31,9%, con un IC 95% di 16,9, 44,1.

In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici da 6 a 14 anni di età, montelukast 5 mg una volta al giorno, paragonato con il placebo, ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazione dal basale dell’AM PEFR 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ha ridotto l’uso dei β- agonisti “al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2%).

In uno studio di confronto di 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone nell’incrementare la percentuale di giorni senza necessità di terapia di salvataggio (RFD), l’endpoint primario dello studio. La percentuale media di RFD nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasone. La differenza fra gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFD è risultata statisticamente significativa (-2,8 con un IC 95% di -4,7, -0,9), ma entro il limite pre-definito per essere clinicamente non inferiore. Sia montelukast che fluticasone hanno migliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi.

Il FEV1 è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone. La differenza dell’aumento della media LS di FEV1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un IC 95% di -0,06, 0,02. L’aumento della percentuale attesa di FEV1 dal basale è risultato dello 0,6% nel gruppo di trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone. La differenza fra medie LS per la variazione della percentuale attesa di FEV1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un IC 95% di -3,6,

-0,7.

La percentuale di giorni con uso di β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppo fluticasone. La differenza tra gruppi delle medie LS delle percentuali di giorni con uso di β- agonisti è stata significativa: 2,7, con un IC 95% di 0,9, 4,5.

La percentuale di pazienti con un attacco di asma (definito come un periodo di peggioramento dell’asma che richiede un trattamento con steroidi per os, una visita medica non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o un’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) è stata significativa: di 1,38 (1,04, 1,84).

La percentuale di pazienti con uso sistemico (prevalentemente per via orale) di corticosteroidi nel corso dello studio è stata di 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone. La differenza delle medie LS fra gruppi è stata significativa: 7,3% con un IC 95% di 2,9; 11,7.

In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1

: 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del FEV1

ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato uniforme per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (riduzione massima del FEV1

: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del FEV1

ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della mono somministrazione giornaliera.

In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs

-1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti β-adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse da 10 mg rivestite con film, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax

), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax

) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità orale e Cmax

non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo.

Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard.

Dopo somministrazione della compressa masticabile da 4 mg a pazienti pediatrici da 2 a 5 anni a digiuno la Cmax viene raggiunta in 2 ore. La Cmax media è maggiore del 66% mentre la Cmin è minore di quella degli adulti che assumono una compressa da 10 mg.

Distribuzione

Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.

Biotrasformazione

Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di equilibrio sia nell’adulto che nel bambino.

Studi in vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast. Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell’effetto terapeutico di montelukast è minimo.

Eliminazione

Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0.2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile.

Caratteristiche nei pazienti

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani o in quelli con insufficienza epatica lieve- moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti del dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio di Child-Pugh >9).

A dosaggi elevati di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata negli adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicologia sull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche di natura lieve e transitoria dei livelli sierici di ALT, glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico).

In studi su animali montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con il dosaggio clinico. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state osservate anormalità. È stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno negli animali.

In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole di montelukast sodico fino a 5000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto).

È stato visto che nel topo montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa >200 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.

Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo né oncogeno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina Mannitolo (E421) Crospovidone (tipo B) Ferro ossido rosso (E172) Idrossipropilcellulosa Disodio edetato

Aroma ciliegia Aspartame (E951) Talco

Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister/Alluminio – Nylon/Alu/PVC:

blister (senza l’indicazione dei giorni della settimana): 20, 50 e 100 compresse blister (senza l’indicazione dei giorni della settimana): 28 compresse

Flaconi in HDPE (con chiusura in PP ed essiccante): 20, 50, 100 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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MONTELUKAST EG 4 mg compresse masticabili, 20 cpr blister nylon/AL/PVC/AL AIC n. 040193017 MONTELUKAST EG 4 mg compresse masticabili, 50 cpr blister nylon/AL/PVC/AL AIC n. 040193029 MONTELUKAST EG 4 mg compresse masticabili, 100 cpr blister nylon/AL/PVC/AL AIC n. 040193031 MONTELUKAST EG 4 mg compresse masticabili, 28 cpr blister nylon/AL/PVC/AL AIC n. 040193043 MONTELUKAST EG 4 mg compresse masticabili, 20 cpr flacone HDPE AIC n. 040193056 MONTELUKAST EG 4 mg compresse masticabili, 50 cpr flacone HDPE AIC n. 040193068 MONTELUKAST EG 4 mg compresse masticabili, 100 cpr flacone HDPE AIC n. 040193070

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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6 Agosto 2012

10.0 Data di revisione del testo

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13/08/2014

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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