Brestoral: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Brestoral

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Brestoral: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Brestoral: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Brestoral 2,5 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo.

Ciascuna compressa contiene 61,5 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Brestoral sono compresse rivestite con film, rotonde, con diametro di 6,1 mm (±0,2 mm),biconvesse, di colore giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce in donne in post- menopausa con stato recettoriale ormonale positivo..

Trattamento adiuvante prolungato del carcinoma mammario ormonosensibile invasivo in fase

precoce in donne in post-menopausa che hanno precedentemente ricevuto terapia adiuvante standard con tamoxifene per 5 anni.

Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile in fase avanzata in donne

in post-menopausa .

Carcinoma mammario in fase avanzata in donne con stato post-menopausale naturale o artificialmente indotto, dopo una progressione o una recidiva della malattia, che siano state trattate in precedenza con anti-estrogeni.

L’efficacia nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale negativo non è stata dimostrata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Pazienti adulti e anziani

La dose raccomandata di Letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Nessun aggiustamento della dose è necessario per pazienti anziani.

Nel trattamento adiuvante e adiuvante prolungato, il trattamento con Letrozolo deve essere continuato per 5 anni o fino all’insorgenza di una recidiva del tumore, a seconda dell’evento che si verifica per primo. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

In pazienti con carcinoma mammario avanzato o in metastasi, il trattamento con Letrozolo deve proseguire fino all’evidenza di progressione del tumore.

Popolazione pediatrica

Letrozolo non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Letrozolo nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni di età non sono state stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Danno renale

Nessun aggiustamento della dose di Letrozolo è necessario per pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min..

Non sono disponibili dati sufficienti in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina minore di 10 ml/min (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Letrozolo per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Le pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Letrozolo deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

La dose dimenticata deve essere presa non appena la paziente se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi ora di prendere la dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata deve essere saltata e la paziente deve proseguire con lo schema di dosaggio regolare. Le dosi non devono essere raddoppiate, poichè con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg, è stata osservata una sovra- proporzionalità nell’esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

Stato endocrino premenopausale;

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6 Gravìdanza);

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Stato menopausale

Nelle pazienti in cui lo stato menopausale non è chiaro , si devono misurare i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento con Letrozolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere Letrozolo.

Danno renale

Il letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. I potenziali rischi/benefici devono essere considerati attentamente prima di somministrare Letrozolo a questi pazienti.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica grave(Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale erano approssimativamente raddoppiate rispetto ai volontari sani. Questi pazienti devono pertanto essere tenuti sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2 ).

Effetti ossei

Il letrozolo è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Donne con anamnesi di osteoporosi e/o fratture o con aumentato rischio di osteoporosi devono essere sottoposte a una valutazione della loro densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e adiuvante prolungato, e monitorate durante e a seguito del trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi per

l’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e attentamente monitorati. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1 ).

Altre avvertenze

La somministrazione concomitante di Letrozolo con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata, poichè queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5).

Poiché le compresse contengono lattosio, Letrozolo non è raccomandato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio o grave deficienza di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il metabolismo del letrozolo è parzialmente mediato dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi del CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti del CYP450 non è noto.

Attualmente non c’è esperienza clinica sull’uso di Letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antitumorali diversi dal tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. Inoltre, la somministrazione concomitante di tamoxifene e letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo.

La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata.

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 2A6 e, moderatamente, 2C19, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto è indicata cautela quando si somministra letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende principalmente da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto(fenitoina, clopidrogel).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in stato peri-menopausale o in età fertile.

Il letrozolo deve essere usato solo in donne con uno stato post-menopausale definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con Letrozolo nonostante un chiaro stato post-menopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere riguardo un’adeguata contraccezione in caso di necessità.

Gravidanza

In base all’esperienza sull’uomo in cui sono stati riportati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale e genitali ambigui), il Letrozolo può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3)

Letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafì 4.3 5.3).

Allattamento

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Letrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 ). Fertilità

L’azione farmacologica del letrozolo è quella di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina in risposta aumenti dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH a loro volta stimolano la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Il letrozolo altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari Poiché affaticamento e vertigini sono stati osservati con l’uso di letrozolo e in rari casi è stata riferita sonnolenza, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell’utilizzo di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Il letrozolo è stato generalmente ben tollerato nel corso di tutti gli studi come trattamento adiuvante di prima e di seconda linea nei casi di carcinoma mammario in fase avanzata e nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce. Fino a circa un terzo dei pazienti in fase metastatica trattati con letrozolo, fino al 70-75% circa dei pazienti nel trattamento adiuvante (sia nel gruppo letrozolo che nel gruppo tamoxifene), e fino al 40% circa dei pazienti nel trattamento adiuvante a lungo termine (sia nel gruppo letrozolo che in quello placebo) hanno riferito reazioni avverse. Generalmente, le reazioni avverse osservate sono principalmente di natura lieve o moderata. La maggior parte degli effetti indesiderati può essere attribuita alle normali conseguenze farmacologiche di una carenza di estrogeni (ad es. vampate di calore).

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate durante gli studi clinici sono state vampate, artralgia, nausea e affaticamento. Molte reazioni avverse possono essere attribuiti alle normali conseguenze farmacologiche di una carenza di estrogeni (ad es. vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).

Dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene, basato su un periodo di follow-up mediano di 28 mesi, i seguenti eventi avversi indipendenti dalla causa sono stati segnalati statisticamente più spesso con il letrozolo che con il placebo – vampate di calore (50,7% contro 44,3%), artralgia/artrite (28,5% contro 23,2%) e mialgia (10,2% contro 7,0%). La maggior parte di questi eventi avversi è stata osservata nel primo anno di terapia. C’è stata un’incidenza di osteoporosi e fratture ossee più alta, ma non significativa, nei pazienti che avevano ricevuto il letrozolo rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo (rispettivamente 7,5% contro 6,3% e 6,7% contro 5,9%).

In un’analisi aggiornata del trattamento adiuvante prolungato, condotto per una durata mediana del trattamento di 47 mesi per il letrozolo e 28 mesi per il placebo, i seguenti eventi avversi indipendentemente dalla causa sono stati riportati statisticamente più spesso con il letrozolo che con il placebo – vampate di calore (60,3% contro 52,6%), artralgia/artrite (37,9% contro 26,8%) e mialgia (15,8% contro 8,9%). La maggior parte di questi eventi avversi è stata osservata nel primo anno di terapia. Nei pazienti del gruppo placebo passati al letrozolo è stato generalmente osservato un andamento simile degli eventi. C’è stata un’incidenza di osteoporosi e fratture ossee più alta, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, nei pazienti che avevano ricevuto il letrozolo rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo (rispettivamente 12,3% contro 7,4% e 10,9% contro 7,2%). Nei pazienti passati al letrozolo, l’osteoporosi di nuova insorgenza in qualunque momento dopo il passaggio, è stata riscontrata nel 3,6% dei pazienti mentre le fratture ossee hanno riguardato il 5,1% dei pazienti in qualunque momento dopo il passaggio.

Nel trattamento adiuvante, indipendentemente dalla causa, i seguenti eventi avversi sono stati osservati in qualunque momento dopo la randomizzazione, rispettivamente nei gruppi letrozolo e tamoxifene: eventi tromboemolici (1,5% contro 3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% contro 0,8%,), infarto del miocardio (0,7% contro 0,4%) e insufficienza cardiaca (0,9% contro 0,4%, P=0,006).

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state riportate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione del letrozolo:

Tabella 1

Le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza, a partire dai più comuni, usando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune da ≥1% a < 10%, non comune da ≥ 0,1% a < 1%, raro da ≥ 0,01% a< 0,1%, molto raro <0,01%, compresi i casi isolati.

Infezioni e infestazioni
Non comune:Infezioni delle vie urinarie
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune:Dolore tumorale (non applicabile nei casi di trattamento adiuvante e adiuvante prolungato)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:Leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia
Non comune: Edema generale
Disturbi psichiatrici
Comune:Depressione
Non comune:Ansia comprendente nervosismo, irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune:Mal di testa, vertigini
Non comune:Sonnolenza, insonnia, disturbi della memoria, disestesia inclusi parestesia, ipoestesia, alterazioni del gusto, accidente cerebrovascolare
Patologie dell’occhio
Non comuneCataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata
Disfunzioni cardiache
Non comune:Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari
Non comune:Tromboflebite comprendente le tromboflebiti superficiali e profonde, ipertensione, eventi cardiaci ischemici
Raro:Embolia polmonare, trombosi arteriale, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non comune:Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali:
Comune:Nausea, vomito, dispepsia, costipazione, diarrea
Non comune:Dolori addominali, stomatite, secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari:
Non comune:Aumento degli enzimi epatici
Non noto:Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:Aumentata sudorazione
Comune:Alopecia, eruzioni cutanee comprese le forme eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme, e vescicolare
Non comune:Prurito, pelle secca, orticaria
Non noto:Reazione anafilattica, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune:Artralgia
Comune:Mialgia, dolori ossei, osteoporosi, fratture ossee
Non comune:Artrite
Patologie renali e urinarie
Non comune:Aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:Sanguinamento vaginale, perdite vaginali, secchezza vaginale, dolori al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:Vampate di calore, affaticamento compresa l’astenia
Comune:Malessere, edema periferico
Non comune:Piressia, secchezza delle mucose, sete
Esami diagnostici:
Comune:Aumento di peso
Non comune:Perdita di peso

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio con Letrozolo.

Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; la terapia deve essere sintomatica e di sostegno.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: inibitore enzimatico. Inibitore non-steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni); agente antineoplastico.

Codice ATC: L02BG04.

Effetti farmacodinamici

L’eliminazione della stimolazione della crescita mediata dagli estrogeni è un prerequisito per la risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni e viene utilizzata una terapia endocrina. Nelle donne postmenopausali, gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenali – principalmente androstenedione e testosterone – a estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tumore stesso può quindi essere ottenuta inibendo in maniera specifica l’enzima aromatasi.

Il letrozolo è un inibitore non-steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente al gruppo eme del citocromo P450 dell’aromatasi, portando ad una riduzione della biosintesi di estrogeni in tutti i tessuti nei quali è presente.

Nelle donne sane in postmenopausa, dosi singole da 0,1, 0,5, e 2,5 mg di letrozolo sopprimono il livello serico di estrone ed estradiolo rispettivamente del 75-78% e 78% dai valori basali. La soppressione massima si ottiene in 48-78 h.

Nelle pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg sopprimono la concentrazione plasmatica di estradiolo, estrone, ed estrone solfato del 75-95% rispetto ai valori basali in tutte le pazienti trattate. Con dosi di 0,5 mg ed oltre, in molti casi i valori di estrone ed estrone solfato sono sotto i livelli di rilevamento nei test, indicando che, con queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione degli estrogeni. In tutte le pazienti la soppressione degli estrogeni è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Il letrozolo è altamente specifico nell’inibire l’attività dell’aromatasi. Non è stata riscontrata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenale. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente significative nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, e ACTH o nell’attività della renina plasmatica tra le donne in post-menopausa trattate con una dose giornaliera di letrozolo da 0,1 a 5 mg. Il test della stimolazione dell’ACTH condotto dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere di 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5, e 5 mg non ha indicato alcuna attenuazione della produzione di aldosterone o cortisolo. Pertanto, l’integrazione di glucocorticoidi e mineralcorticoidi non è necessaria.

Non è stata riscontrata nessuna variazione nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne in post-menopausa sane trattate con dosi singole di 0,1, 0,5, e 2,5 mg di letrozolo o nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nei pazienti in post-menopausa trattate con dosi singole da 0,1 a 5 mg, indicando che il blocco della biosintesi di estrogeni non porta all’accumulo di precursori androgenici. Nei pazienti i livelli plasmatici di LH e FSH non sono influenzati dal letrozolo, né lo è la funzione tiroidea, come valutato dal test di ricaptazione di TSH, T4, e T3.

Trattamento adiuvante

Uno studio multicentrico in doppio cieco ha randomizzato più di 8.000 donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori positivi dopo intervento chirurgico, ad una delle seguenti opzioni:

Opzione 1:

A. tamoxifene per 5 anni

B. letrozolo per 5 anni

C. tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni

D. letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni

Opzione 2:

A. tamoxifene per 5 anni

B. letrozolo per 5 anni

I dati nella Tabella 2 riflettono i risultati basati sui dati dei gruppi in monoterapia in ciascuna opzione di randomizzazione e i dati provenienti dai due gruppi di terapie sequenziali fino a 30 giorni dopo la data del passaggio da una terapia all’altra. L’analisi della monoterapia rispetto ai trattamenti endocrini in sequenza verrà condotto quando il numero necessario di eventi si sarà verificato.

I pazienti sono stati seguiti per una media di 26 mesi, il 76% dei pazienti per più di 2 anni, e il 16% (1252 pazienti) per 5 anni o più.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (SSM) che veniva misurata come il tempo dalla randomizzazione al primo evento di recidiva loco-regionale o a distanza (metastasi) della malattia primaria, sviluppo di carcinoma invasivo contro laterale della mammella, comparsa di un secondo tumore primario non al seno o morte per qualsiasi causa senza un precedente episodio tumorale. Il letrozolo riduceva il rischio di recidiva del 19% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,81; P=0,003). La percentuale di SSM a 5 anni era dell’84,0% per il letrozolo e dell’81,4% per il tamoxifene. Il miglioramento nella SSM con il letrozolo è visibile già a 12 mesi e viene mantenuto oltre i 5 anni. Il letrozolo inoltre riduceva significativamente il rischio di ricadute rispetto al tamoxifene sia che fosse stata effettuata o meno in precedenza una chemioterapia adiuvante (rispettivamente hazard ratio 0,72; P=0,018 e hazard ratio 0,84; P=0,044).

Per l’endpoint secondario, la sopravvivenza globale, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 con letrozolo e 192 con tamoxifene). Non c’era differenza significativa fra i due trattamenti per quanto riguardava la sopravvivenza globale (hazard ratio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi a distanza), un surrogato della sopravvivenza globale, era significativamente diverso sia globalmente (hazard ratio 0,73; P=0,001) che nei sottoinsiemi di stratificazione pre-specificati. Il letrozolo riduceva significativamente il rischio di compromissione sistemica del 17% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,83; P=0,02)

Tuttavia, nel caso del carcinoma mammario controlaterale era stata rilevata una differenza non significativa anche se in favore del letrozolo (hazard ratio 0.61; P=0.09). Un’analisi esplorativa della SSM per status nodale ha mostrato che il letrozolo era significativamente superiore al tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva nelle pazienti con linfonodi positivi (HR 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P=0,0002) mentre nelle pazienti con linfonodi negativi non c’era alcuna differenza significativa fra i due trattamenti (HR 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P=0.89). Questo beneficio ridotto nelle pazienti con linfonodi negativi è stato confermato da un’analisi di interazione esplorativa (p=0.03).

I pazienti che ricevevano letrozolo, piuttosto che tamoxifene, avevano meno neoplasie secondarie (1,9% contro 2,4%). In particolare, l’incidenza di tumore dell’endometrio era ridotta con il letrozolo rispetto al tamoxifene (0,2% vs 0,4%).

Vedere le Tabelle 2 e 3 che riassumono i risultati. Le analisi riassunte nella Tabella 4 omettono i 2 gruppi sequenziali dall’opzione di randomizzazione 1, cioè tengono conto solo dei gruppi di monoterapia:

Tabella 2 Sopravvivenza libera da malattia e globale (popolazione ITT)

Brestoral N=4003 Tamoxifene N=4007 Hazard Ratio (95 % CI) P-Value¹
Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario)
– eventi (definizione del protocollo, totali)3514280,81 (0,70, 0,93)0,0030
Sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi) (endpoint secondario)1842490,73 (0,60, 0,88)0,0012
Sopravvivenza globale (endpoint secondario)
– numero di decessi (totale)1661920,86 (0,70, 1,06)0,1546
Sopravvivenza libera da malattia sistemica (endpoint secondario)3233830,83 (0,72, 0,97)0,0172
Tumore (invasivo) del seno controlaterale (endpoint secondario)19310,61 (0,35, 1,08)0,0910
CI = intervallo di confidenza,
¹ Logrank test, stratificato secondo le opzioni di randomizzazione e utilizzo di precedente chemioterapia adiuvante

Tabella 3 Sopravvivenza libera da malattia e globale per stato linfonodale e per precedente chemioterapia adiuvante (popolazione ITT)

Hazard Ratio, 95% CI per la hazard ratioP-Value¹
Sopravvivenza libera da malattia
Stato linfonodale
– Positivo0,71 (0,59, 0,85)0.0002
– Negativo0,98 (0,77, 1,25)0.8875
Precedente chemioterapia adiuvante
– Sì0,72 (0,55, 0,95)0.0178
– No0,84 (0,71, 1,00)0.0435
Sopravvivenza globale
Status nodale
– Positivo0,81 (0,63, 1,05)0.1127
– Negativo0,88 (0,59, 1,30)0.5070
Precedente chemioterapia adiuvante
– Sì0,76 (0,51, 1,14)0.1848
– No0,90 (0,71, 1,15)0.3951
Sopravvivenza libera da malattia a distanza
Stato linfonodale
– Positivo0,67 (0,54, 0,84)0.0005
– Negativo0,90 (0,60, 1,34)0.5973
Precedente chemioterapia adiuvante
– Sì0,69 (0,50, 0,95)0.0242
– No0,75 (0,60, 0,95)0.0184
CI = intervallo di confidenza
¹ Livello di significatività del modello di Cox

Tabella 4 Analisi "Primary Core": Endpoints di efficacia secondol’opzione di randomizzazione ai gruppi in monoterapia(popolazione ITT)

EndpointOpzioneStatisticaLetrozoloTamoxifene
SSM (endpoint primario, definizione del protocollo)1Eventi /n100 /1546137 /1548
HR (95% CI), P0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
2Eventi /n177 /917202 /911
HR (95% CI), P0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
GlobaleEventi /n277 /2463339 /2459
HR (95% CI), P0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
SSM (con esclusione di tumori secondari)1Eventi /n80 /1546110 /1548
HR (95% CI), P0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
2Eventi /n159 /917187 /911
HR (95% CI), P0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
OverallEventi/ n239 /2463297 /2459
HR (95% CI), P0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
Sopravvivenza libera da malattia a distanza (endpoint secondario)1Eventi /n57 /154672 /1548
HR (95% CI), P0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
2Eventi /n98 /917124 /911
HR (95% CI), P0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
OverallEventi /n155 /2463196 /2459
HR (95% CI), P0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Sopravvivenza globale (endpoint secondario)1Eventi/n41/154648/1548
HR (95% CI), P0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
2Eventi/n98/917116/911
HR (95% CI), P0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
GlobaleEventi/n139/2463164/2459
HR (95% CI), P0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
Il P-value dato è basato sul test di logrank test, stratificato secondo la chemioterapia adiuvante per ciascuna opzione di randomizzazione, e per opzione di randomizzazione e chemioterapia adiuvante per l’analisi globale

La durata media del trattamento (popolazione di sicurezza) era di 25 mesi, il 73% dei pazienti è stato trattato per più di 2 anni, il 22% delle pazienti per più di 4 anni. La durata media del follow-up era di 30 mesi sia per il letrozolo che per il tamoxifene.

Effetti indesiderati sospettati di essere correlati al farmaco in esame sono stati riportati dal 78% dei pazienti trattati con letrozolo rispetto al 73% di quelle trattate con tamoxifene. Gli effetti indesiderati più comunemente riferiti con il letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso, e nausea. Di questi, solo l’artralgia è avvenuta significativamente più spesso con il letrozolo che con il tamoxifene (20% contro 13% per il tamoxifene). Il trattamento con letrozolo era associato ad un più elevato rischio di osteoporosi (2,2% contro 1,2% con il tamoxifene). Globalmente, indipendentemente dalla causa, gli eventi cardiovascolari/cerebrovascolari in qualsiasi momento dalla randomizzazione sono stati riferiti in proporzioni simili in entrambi i gruppi del trattamento (10,8% per il letrozolo, 12,2% per il tamoxifene). Fra questi, gli eventi tromboemolici sono stati riportati significativamente meno spesso con il letrozolo (1,5%) che con il tamoxifene (3,2%) (P<0,001), mentre l’insufficienza cardiaca era riportata significativamente più spesso con il letrozolo (0.9%) che con il tamoxifene (0,4%) (P=0,006). Tra i pazienti che avevano valori basali di colesterolo sierico totale entro i limiti normali, aumenti nel livello di colesterolo sierico totale maggiori di 1,5 volte il LSN sono stati osservati nel 5,4% dei pazienti nel gruppo letrozolo, rispetto al 1,1% nel gruppo tamoxifene.

Trattamento adiuvante prolungato

In uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato versoplacebo, effettuato su oltre 5100 pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario primario positivo per i recettori o sconosciuto, alle pazienti libere da malattia dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene (da 4.5 a 6 anni) sono stati somministrati in maniera casuale letrozolo o un placebo.

L’analisi primaria effettuata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (con il 25% delle pazienti seguito per almeno 38 mesi) ha evidenziato che il letrozolo riduceva il rischio di recidive del 42% rispetto al placebo (hazard ratio 0,58; P=0,00003). Il beneficio statisticamente significativo nella SSM a favore del letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale – linfonodi negativi: hazard ratio 0,48; P=0,002; linfonodi positivi: hazard ratio 0,61; P=0,002.

Per la sopravvivenza globale (SG),endpoint secondario, sono stati riferiti 113 decessi in totale (51 letrozolo, 62 placebo). Globalmente, non c’era differenza significativa fra i due trattamenti nella SG (hazard ratio 0.82; P=0.29).

In seguito, lo studio è continuato non in cieco e alle pazienti del gruppo placebo è stata offerta la possibilità di passare al letrozolo, se lo desideravano. Dopo lo smascheramento, oltre il 60% delle pazienti nel gruppo placebo eleggibili per il passaggio al letrozolo ha optato per tale possibilità (cioè, con inizio ritardato del trattamento adiuvante prolungato). Le pazienti che sono passate dal letrozolo al placebo non avevano ricevuto tamoxifene adiuvante per un periodo mediano di 31 mesi (da un minimo di 14 fino a 79 mesi).

Analisi aggiornate intent-to-treat sono state condotte con un follow-up mediano di 49 mesi. Nel gruppo letrozolo almeno il 30% delle pazienti aveva completato 5 anni di follow-up e il 59% aveva completato almeno 4 anni. Nell’analisi aggiornata della SSN il letrozolo ha significativamente ridotto il rischio di recidiva del tumore al seno rispetto al placebo (hazard ratio 0,68; 95% CI 0,55,0,83; P=0,0001). Il letrozolo ha anche ridotto significativamente la probabilità di un nuovo tumore controlaterale invasivo al seno del 41% rispetto al placebo (odds ratio 0.59; 95% CI 0.36, 0.96; P=0.03). Non c’era differenza significativa nella sopravvivenza libera da malattia a distanza, o nella sopravvivenza globale.

I risultati aggiornati (la durata media del follow-up era di 40 mesi) dal sottostudio sulla densità minerale ossea (DMO), nel quale sono state arruolate 226 pazienti, hanno dimostrato che a 2 anni, rispetto ai valori basali, le pazienti che ricevevano letrozolo erano associate a maggiori riduzioni della DMO nell’anca totale (riduzione mediana del 3,8% nella DMO dell’anca rispetto a una riduzione mediana del 2,0% nel gruppo placebo (P=0,012, corretto per l’uso del bifosfonato, P=0,018). Le pazienti che ricevevano letrozolo erano associate ad una maggiore riduzione della DMO nella spina lombare, anche se non significativamente diversa.

L’integrazione concomitante di calcio e vitamina D era obbligatoria nel sottostudio della DMO.

Risultati aggiornati (la durata mediana del follow-up era di 50 mesi) dal sottostudio Lipidi (347 pazienti arruolate) non hanno dimostrato differenze significative tra il gruppo letrozolo e il gruppo placebo nel colesterolo totale o in alcuna frazione lipidica.

Nell’analisi aggiornata dello studio principale l’11,1% delle pazienti nel gruppo letrozolo ha riportato eventi avversi cardiovascolari durante la terapia rispetto all’8,6% nel gruppo placebo fino al cambio di terapia. Questi eventi comprendevano l’infarto del miocardio (letrozolo 1,3%, placebo 0,9%); angina che necessita di intervento chirurgico (letrozolo 1,0%, placebo 0,8%), angina di nuova insorgenza o aggravata (letrozolo 1,7% contro placebo 1,2%), eventi tromboembolici (letrozolo 1,0%, placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolari (letrozolo 1,7% contro placebo 1,3%).

Non sono state osservate differenze significative nei punteggi riassuntivi fisici e mentali, suggerendo che globalmente, il letrozolo non peggiora la qualità della vita rispetto al placebo. Nella valutazione delle pazienti sono state osservate differenze in favore del placebo in particolare per la funzionalità fisica, dolori corporei, vitalità, aspetti sessuali e vasomotori. Anche se statisticamente significative, queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Uno studio controllato in doppio cieco è stato condotto confrontando il letrozolo (letrozolo) 2,5 mg al tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata. In 907 donne, il letrozolo era superiore al tamoxifene nel tempo di progressione (endpoint primario) e nella risposta obiettiva globale, tempo di fallimento della terapia e beneficio clinico.

I risultati sono riassunti nella Tabella 5:

Tabella 5 Risultati ad un follow-up mediano di 32 mesi

Variabile Statistica Letrozolon=453 Tamoxifenen=454
Tempo alla progressioneMediano9,,4 mesi6.0 mesi
(95% CI per la mediana)(8,9, 11,6 mesi)(5.4, 6.3 mesi)
Hazard ratio (HR)0,72
(95% CI for HR)(0,62, 0,83)
P<0,0001
Tasso di risposta obiettiva (ORR)CR+PR145 (32%)95 (21%)
(95% CI for il tasso)(28, 36%)(17, 25%)
Odds ratio1,78
(95% CI per laodds ratio)(1,32, 2,40)
P0,0002
Tasso di beneficio clinico globaleCR+PR+NC≥24 settimane226 (50%)173 (38%)
Odds ratio1,62
(95% CI per la odds ratio)(1,24, 2,11)
P0,0004
Tempo al fallimento della terapiaMediana9,1 mesi5.7 mesi
(95% per la mediana)(8,6, 9,7 mesi)(3.7, 6.1 mesi)
Hazard ratio0,73
(95% CI per la HR)(0,64, 0,84)
P<0,0001

Il tempo alla progressione di malattia era significativamente più lungo, e il tasso di risposta significativamente più elevato per il letrozolo che per il tamoxifene nelle pazienti con stato dei recettori sconosciuto così come nelle pazienti con stato positivo. In maniera analoga, il tempo di progressione era significativamente più lungo e il tasso di risposta significativamente più elevato sia che fosse stata somministrata o meno una terapia adiuvante anti-estrogenica. Il tempo alla progressione era significativamente più lungo per il letrozolo indipendentemente dal sito dominante della malattia. Il tempo mediano di progressione era quasi due volte più lungo per il letrozolo nelle pazienti con sola malattia dei tessuti molli (mediana 12,1 mesi per il letrozolo, 6,4 mesi per il tamoxifene), e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana 8,3 mesi per il letrozolo, 4,6 mesi per il tamoxifene). Il tasso di risposta era significativamente più elevato per il letrozolo nelle pazienti con sola malattia dei tessuti molli (50% contro 34% per il letrozolo e il tamoxifene), e per le pazienti con metastasi viscerali (28% letrozolo contro 17% tamoxifene).

Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di passare all’altra terapia dopo la progressione o di uscire dallo studio. Circa il 50% delle pazienti era passato all’altro gruppo di terapia e il passaggio era virtualmente completo in 36 mesi. Il tempo mediano di passaggio era di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).

Il trattamento con letrozolo nella terapia di prima linea del carcinoma mammario in fase avanzata risultava in una sopravvivenza globale mediana di 34 mesi paragonata a 30 mesi per il tamoxifene (logrank test P=0,53, non significativo). La sopravvivenza migliore era associata con il letrozolo fino ad almeno 24 mesi. Il tasso di sopravvivenza a 24 mesi era del 64% per il gruppo trattato con letrozolo contro il 58% per il gruppo trattato con tamoxifene. L’assenza di un vantaggio per il letrozolo nella sopravvivenza globale potrebbe essere spiegato con il disegno cross-over dello studio.

La durata totale della terapia endocrina ( " tempo alla chemioterapia " ) era significativamente più lunga per il letrozolo (mediana 16,3 mesi, 95% CI da 15 a 18 mesi) rispetto al tamoxifene (mediana 9,3 mesi, 95% CI 8 a 12 mesi) (logrank P=0,0047).

Trattamento di seconda linea

Due studi clinici controllati sono stati condotti confrontando due dosaggi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) con il megestrolo acetato e l’aminoglutetimide, rispettivamente, in donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata precedentemente trattato con anti-estrogeni.

Il tempo alla progressione non era significativamente diverso tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato (P=0.07). Differenze statisticamente significative sono state osservate a favore del letrozolo 2,5 mg rispetto al megestrolo acetato nel tasso globale obiettivo di risposta tumorale (24% contro 16%, P=0,04), e nel tempo al fallimento della terapia (P=0,04). La sopravvivenza globale non era significativamente diversa tra i 2 gruppi (P=0,2).

Nel secondo studio, il tasso di risposta non era significativamente diverso tra il letrozolo 2.5 mg e l’aminoglutetimide (P=0.06). Il letrozolo 2.5 mg era statisticamente superiore all’aminoglutetimide per il tempo alla progressione (P=0.008), tempo del fallimento della terapia (P=0.003) e sopravvivenza globale (P=0.002).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Il letrozolo è assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo diminuisce leggermente il tasso di assorbimento (tmax media 1 ora a digiuno contro 2 ore a stomaco pieno; e Cmax media 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno contro 98,7 ± 18,6 nmol/litro a stomaco pieno) ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non cambia. L’effetto minore sulla velocità di assorbimento non viene considerato clinicamente rilevante, pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa il 60%, principalmente all’albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è circa l’ 80% di quella nel plasma. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l’82% della radioattività nel plasma veniva dal composto inalterato. L’esposizione sistemica ai metaboliti è pertanto bassa. Il letrozolo è distribuito rapidamente e diffusamente ai tessuti. Il suo volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,87  0,47 l/kg.

Biotrasformazione

La clearance metabolica ad un metabolita carbinolo farmacologicamente inattivo è la via principale di eliminazione del letrozolo (CLm = 2,1 l/h) ma è relativamente lenta se paragonata al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). E’ stato visto che gli isoenzimi dei citocromo P450 3A4 e 2A6 sono capaci di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori non identificati e l’escrezione diretta renale e fecale svolgono solo un ruolo secondario nell’eliminazione globale del letrozolo. A due settimane dalla somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in post-menopausa, l’ 88,2 ± 7,6% della radioattività veniva riscontrato nelle urine e il 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività riscontrata nelle urine dopo

216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) era attribuibile al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati, e il 6% a letrozolo inalterato.

Eliminazione

L’apparente emivita di eliminazione terminale nel plasma è di circa 2-4 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg livelli stazionari sono raggiunti entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono approssimativamente 7 volte più alte delle concentrazioni misurate dopo una singola dose di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte delle concentrazioni allo stato stazionario previste dalle concentrazioni misurate dopo una singola dose, indicativo di una leggera non-linearità nella farmacocinetica del letrozolo dopo somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Poiché i livelli stazionari vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi sia un accumulo continuo di letrozolo.

Linearità/non-linearità

La farmacocinetica del letrozolo è apparsa proporzionale alla dose dopo somministrazione di singole dosi orali fino a 10 mg (intervallo di dosaggio: 0,01 – 30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosaggio: 0,1 – 5mg). In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 30 mg si è osservato un aumento leggermente sovraproporzionale alla dose del valore di AUC. E’ probabile che la sovraproporzionalità della dose sia il risultato della saturazione di processi metabolici di eliminazione. Dopo 1-2 mesi sono stati raggiunti livelli costanti a tutti i regimi di dosaggio esaminati (0,1-5,0 mg al giorno).

Popolazioni speciali

Anziani

L’età non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica del letrozolo.

Danno renale

In uno studio che ha coinvolto 19 volontari con gradi variabili di funzionalità renale (clearance di creatinina in 24 ore 9-116 ml/min) non sono stati rilevati effetti nella farmacocinetica del letrozolo dopo una singola dose di 2,5 mg.

In aggiunta allo studio sopra menzionato che ha valutato l’impatto del danno renale sull’azione del letrozolo, è stata eseguita un’analisi della covarianza sui dati di due studi pilota (Studio AR/BC2 e Studio AR/BC3). La clearance della creatinina calcolata (CLcr) [Studio AR/BC2, intervallo: 19 –

187 ml/min; Studio AR/BC3, intervallo: 10 – 180 ml/min] non ha mostrato un’associazione statisticamente significativa tra i livelli plasmatici minimi del letrozolo allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati dello Studio AR/BC2 e dello Studio AR/BC3 relativi al trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico non hanno evidenziato alcun effetto avverso del letrozolo sulla CLcr o una compromissione della funzionalità renale.

Pertanto, nei pazienti con danno renale (CLcr ≥10 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio. Sono disponibili scarse informazioni riguardo i pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (CLcr <10 ml/min).

Compromissione epatica

In uno studio simile condotto su volontari con diverso grado di funzionalità epatica, i valori medi di AUC dei volontari con moderata compromissione epatica ( Child-Pugh B) era del 37% più elevata che nei soggetti normali, ma tuttavia ancora nel range visto in soggetti senza compromissione

epatica. In uno studio che paragonava la farmacocinetica del letrozolo dopo una singola dose orale in otto volontari maschi con cirrosi epatica e disfunzione epatica grave ( Child-Pugh C) a quella in volontari sani (N=8), AUC e t1/2 erano aumentati rispettivamente del 95 e del 187%. Pertanto, il letrozolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e dopo valutazione del rapporto rischi/benefici nei singoli pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nell’ambito di una serie di studi preclinici di sicurezza condotti in specie animali standard, non c’è stata prova di tossicità sistemica o relativa a organi.

Il letrozolo ha dimostrato un basso grado di tossicità acuta nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nei cani il letrozolo ha causato segni di tossicità moderata a 100 mg/kg.

In studi di tossicità a dosi ripetute fino a 12 mesi nei ratti e nei cani, i principali effetti osservati si possono attribuire all’azione farmacologica del composto. Il livello senza effetti indesiderati era di 0,3 mg/kg in entrambe le specie.

La somministrazione di letrozolo per via orale nella femmina di ratto ha determinato una riduzione della proporzione tra accoppiamenti e gravidanze ed un aumento delle perdite pre-impianto.

Indagini condotte sul potenziale mutagenico del letrozolo sia in vitro che in vivo non hanno rilevato segni di alcuna genotossicità.

In uno studio di carcinogenicità nei ratti durato 104 settimane, nei ratti maschi non sono stati osservati tumori correlati alla terapia. Nei ratti femmina, è stata osservata una diminuita incidenza di tumori mammari benigni e maligni a tutte le dosi di letrozolo.

In uno studio di carcinogenicità nel topo durato 104 settimane, non sono stati osservati tumori correlati alla terapia nel topo maschio. Nel topo femmina è stato osservato un incremento generalmente dose-correlato dell’incidenza di tumori ovarici benigni delle cellule della granulosa- teca con tutte le dosi di letrozolo esaminate. Questi tumori sono stati considerati correlati all’inibizione farmacologica della sintesi degli estrogeni e possono essere dovuti all’aumento dell’ormone luteinizzante (LH) conseguente alla diminuzione degli estrogeni circolanti.

In ratte e coniglie gravide il letrozolo si è dimostrato embriotossico e fetotossico a seguito di somministrazione orale a dosi clinicamente rilevanti. Nelle ratte che hanno partorito feti vivi, si è osservato un aumento dell’incidenza di malformazioni fetali comprendenti testa a cupola e fusione vertebrale cervicale/centrale. Nel coniglio non è stato osservato nessun aumento di malformazioni fetali. Non è noto se queste malformazioni siano state una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto diretto del farmaco (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Le osservazioni precliniche erano limitate a quelle associate con l’azione farmacologica riconosciuta, che è l’unico problema in termini di sicurezza per l’utilizzo nell’uomo derivato dagli studi su animali.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato Amido di Mais

Cellulosa Microcristallina Amido Sodio glicolato (tipo A) Silice

Magnesio Stearato colloidale anidro.

Le compresse sono rivestite da: Macrogol

Ipromellosa Talco

Biossido di Titanio(E171) Ferro Ossido Giallo(E172) Ferro Ossido Rosso (E172).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezione di blister PVC/PE/PVDC-Alluminio

Le compresse sono confezionate in blisters da 30 e da 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessun requisito speciale.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bluefish Pharmaceuticals AB

P.O. Box 49013

SE-10028 Stoccolma Svezia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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040387019 – " 2,5 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in PVC/PE/PVDC/AL

040387021 – " 2,5 mg compresse rivestite con film – 100 compresse in PVC/PE/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data di prima autorizzazione: Giugno 2011 Data di rinnovo:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Brestoral – 30 Cpr Riv 2,5 mg (Letrozolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L02BG04 AIC: 040387019 Prezzo: 66,06 Ditta: Bluefish Pharmaceuticals Ab


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983