Lenvima 30 Cps 10 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Lenvima 30 Cps 10 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lenvima 30 Cps 10 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Lenvima 30 Cps 10 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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LENVIMA 10 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 10 mg di lenvatinib (come mesilato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Corpo di colore giallo e testa di colore rosso-giallastro, lunghezza di circa 14,3 mm, con impresso in inchiostro nero “Є” sulla testa e “LENV 10 mg” sul corpo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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LENVIMA è indicato negli adulti per il trattamento del carcinoma di ferenziato della tiroide (Differentiated Thyroid Carcinoma, DTC) (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) progressivo,

localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo ( adioactive Iodine, RAI).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con LENVIMA deve essere iniziato e supervisionato da un operatore sanitario esperto nell’uso di terapie oncologiche.

Posologia

La dose giornaliera raccomandata di lenvatinib è 24 mg assunta una volta al giorno. La dose

giornaliera deve essere modifica a se necessario, secondo il piano di (vedere ìl paragrafo dì seguìto sull’aggìustamento della dose).

estione della dose/tossicità

Se un paziente omette una dose e non può assumerla entro 12 ore, tale dose deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta all’orario di somministrazione abituale. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino a quando si verifica una tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione della dose, l’aggiustamento della dose o l’interruzione del trattamento con lenvatinib (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse da lievi a moderate (ad es. di grado 1 o 2) non giustificano in genere la sospensione di lenvatinib, a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante la gestione ottimale. Le reazioni avverse severe

(ad es. di grado 3) o intollerabili richiedono la sospensione di lenvatinib fino alla risoluzione miglioramento della reazione; successivamente, il trattamento deve e sere ripreso alla dose ri

al otta,

come suggerito nella Tabella 1. Il trattamento deve essere interrotto in caso di reazioni potenzialmente pericolose per la vita (ad es. di grado 4), ad eccezione delle anomalie di laboratorio giudicate non potenzialmente pericolose per la vita, che possono essere gestite secondo le modalità previste per le reazioni severe (ad es. di grado 3).

I gradi si basano sui criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI).

La gestione medica ottimale di nausea, vomito e diarrea deve essere iniziata prima di un’eventuale sospensione o di una riduzione della dose di lenvatinib. La tossicità gastrointestinale deve essere gestita attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare compromissione o insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4, Insuffìcìenza e compromìssìone renalì).

Tabella 1 Modifiche rispetto alla dose giornaliera raccomandata

Livello di dose Dose giornaliera Numero di capsule
Dose giornaliera raccomandata 24 mg per via orale una volta al giorno Due capsule da 10 mg più una capsula da 4 mg
Prima riduzione della dose 20 mg per via orale una volta al giorno Due capsule da 10 mg
Seconda riduzione della dose 14 mg per via orale una volta al giorno Una capsula da 10 mg più una capsula da 4 mg
Terza riduzione della dose 10 mg per via orale una volta al giornoa Una capsula da 10 mg

a: ulteriori riduzioni della dose devono essere valutate su base individuale, poiché sono disponibili dati limitati per dosi inferiori a 10 mg.

Popolazioni speciali

I pazienti di età ≥ 75 anni, di razza asiatica, con co-morbilità (quali ipertensione e compromissione epatica o renale) o di peso corporeo inferiore a 60 kg sembrano avere una ridotta tollerabilità a lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Altre popolazìonì specìalì). Tutti i pazienti eccetto quelli con grave compromissione epatica o renale (vedere dì seguìto) devono iniziare il trattamento alla dose raccomandata di 24 mg; in seguito, la dose deve essere ulteriormente aggiustata sulla base della tollerabilità individuale.

Pazienti con ipertensione

La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib e deve essere monitorata a intervalli regolari durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base della funzionalità epatica nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno. Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave, la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno. Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere

necessari in funzione della tollerabilità individuale. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati; pertanto, l’uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato.

Popolazione anziana

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base dell’età. Sono disponibili dati limitati sull’uso in pazienti di età ≥ 75 anni.

Popolazione pediatrica

Lenvatinib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni, a causa dei timori per la sicurezza individuati negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). La sicurezza e l’efficacia di lenvatinib nei bambini di età compresa tra 2 e < 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati disponibili.

Razza

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale sulla base della razza (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili dati limitati sull’uso in pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica.

Modo di somministrazione

Lenvatinib è per uso orale. Le capsule devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule devono essere ingerite intere con acqua. I caregiver non devono aprire la capsula, al fine di evitare l’esposizione ripetuta al suo contenuto.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipertensione

Ipertensione è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito ai primi stadi del ciclo di trattamento (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib e, se i pazienti hanno una diagnosi di ipertensione, devono essere in terapia antipertensiva con dose stabile da almeno 1 settimana prima del trattamento con lenvatinib. Il rilevamento precoce e la gestione efficace dell’ipertensione sono importanti per ridurre al minimo la necessità di sospendere la somministrazione e di ridurre la dose di lenvatinib. La somministrazione di antipertensivi deve iniziare non appena si conferma un innalzamento della pressione arteriosa. La pressione arteriosa deve essere monitorata dopo 1 settimana di trattamento con lenvatinib, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese. La scelta del trattamento antipertensivo deve essere personalizzata in base alle circostanze cliniche del paziente e deve seguire la pratica medica standard. Per i soggetti in precedenza normotesi, la monoterapia con una delle classi di antipertensivi deve essere iniziata quando si osserva un innalzamento della pressione arteriosa. Per i pazienti già in terapia antipertensiva, può essere aumentata la dose del farmaco attualmente impiegato, se opportuno, o si devono aggiungere uno o più farmaci di una diversa classe di antipertensivi. Per i pazienti con ipertensione e proteinuria, è preferibile il trattamento con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina o un antagonista dei recettori dell’angiotensina-II. Se necessario, gestire l’ipertensione secondo le raccomandazioni contenute nella Tabella 2.

Tabella 2 Gestione raccomandata dell’ipertensione

Livello di pressione arteriosa (PA) Azione raccomandata
PA sistolica da ≥ 140 mmHg fino a
< 160 mmHg o PA diastolica da ≥ 90 mmHg fino a < 100 mmHg
Continuare lenvatinib e iniziare la terapia antipertensiva, se non già in corso
OPPURE
Continuare lenvatinib e aumentare la dose della terapia antipertensiva attuale, oppure iniziare una terapia antipertensiva supplementare
PA sistolica ≥ 160 mmHg o PA diastolica ≥ 100 mmHg
nonostante una terapia antipertensiva ottimale
≤ 95 mmHg e il paziente segue una terapia antipertensiva a dose stabile da almeno 48 ore, riprendere lenvatinib a una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2)
Conseguenze potenzialmente letali (ipertensione maligna, deficit neurologico o crisi ipertensiva) È indicato un intervento urgente.
Sospendere lenvatinib e istituire una gestione medica appropriata.

Sospendere lenvatinib

Quando la PA è ≤ 150 mmHg, la PA diastolica è

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Non è noto attualmente se lenvatinib aumenti il rischio di eventi tromboembolici in caso di associazione con contraccettivi orali.

Proteinuria

Proteinuria è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito nei primi stadi del ciclo di trattamento (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). La proteinuria deve essere monitorata regolarmente. Se si rileva un livello di proteinuria ai test con striscia reattiva ≥ 2+, può essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la dose (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con LENVIMA deve essere interrotto in caso di sindrome nefrosica.

Insufficienza e compromissione renali

Compromissione renale e insufficienza renale sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). Il fattore di rischio primario identificato è stata la disidratazione e/o l’ipovolemia dovute a tossicità gastrointestinale. La tossicità gastrointestinale deve essere gestita attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare compromissione renale o insufficienza renale. Può essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la dose (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti presentano una compromissione renale grave, la dose iniziale di lenvatinib deve essere aggiustata (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Insufficienza cardiaca

Insufficienza cardiaca (< 1%) e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi o segni clinici di scompenso cardiaco, poiché potrebbe essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la dose (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/ Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES, nota anche come RPLS) è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib (< 1%; vedere paragrafo 4.8). La PRES è un disturbo neurologico che può presentarsi con cefalea, crisi convulsiva, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale, cecità e altri disturbi visivi o neurologici. Può essere presente ipertensione da lieve a grave. Per confermare la diagnosi di PRES è necessaria una risonanza magnetica. Devono essere prese idonee misure per controllare la pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4, Ipertensìone). Nei pazienti con segni o sintomi di PRES, può essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la dose (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità

Fra le reazioni avverse a carico del fegato più comunemente segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib vi sono stati aumenti dell’alanina aminotransferasi, aumenti dell’aspartato aminotransferasi e aumenti della bilirubinemia. Insufficienza epatica ed epatite acuta (< 1%; vedere paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni avverse selezionate) sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib. I casi di insufficienza epatica sono stati in genere riferiti in pazienti con metastasi epatiche progressive. I test di funzionalità epatica devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento, poi ogni

2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese durante il trattamento. In caso di epatotossicità può essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la dose (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti hanno compromissione epatica grave, la dose iniziale di lenvatinib deve essere aggiustata (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Emorragia

Casi gravi di emorragia sono stati segnalati nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8 Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). Casi di emorragia intracranica fatale sono stati riportati in alcuni pazienti con metastasi cerebrali. In caso di sanguinamento, può essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la dose (vedere paragrafo 4.2).

Tromboembolia arteriosa

Casi di tromboembolia arteriosa (evento cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e infarto del miocardio) sono stati segnalati nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). Lenvatinib non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto tromboembolia arteriosa nei 6 mesi precedenti e pertanto deve essere usato con cautela in tali pazienti. La decisione di trattamento deve basarsi su una valutazione del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente. Il trattamento con LENVIMA deve essere interrotto in seguito a un evento trombotico arterioso.

Perforazione e formazione di fistole gastrointestinali

Perforazione o fistole gastrointestinali sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi, perforazione e fistole gastrointestinali si sono verificate in pazienti con fattori di rischio, quali precedente intervento chirurgico o radioterapia. In caso di perforazione o fistola gastrointestinale, può essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la dose (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento dell’intervallo QT

Un prolungamento dell’intervallo QT/QTc è stato riferito con un’incidenza più elevata nei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).

L’elettrocardiogramma deve essere monitorato in tutti i pazienti, con particolare attenzione per quelli affetti da sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie e nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, inclusi antiaritmici di classe Ia e

III. Disturbi elettrolitici, quali ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia, aumentano il rischio di prolungamento del QT; pertanto, le anomalie degli elettroliti devono essere monitorate e corrette in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento. Durante il trattamento si deve considerare il monitoraggio periodico dell’ECG e degli elettroliti (magnesio, potassio e calcio).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Lenvatinib altera la soppressione tiroidea esogena (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). I livelli di ormone tireostimolante (TSH) devono essere monitorati a intervalli regolari e la somministrazione di ormone tiroideo deve essere aggiustata al fine di raggiungere livelli di TSH adeguati, secondo l’obiettivo terapeutico del paziente.

Popolazioni speciali

Sono disponibili dati limitati per i pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica e in pazienti di età  75 anni. Lenvatinib deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti, data la ridotta tollerabilità di lenvatinib nei pazienti asiatici e anziani (vedere paragrafo 4.8, Altre popolazìonì specìalì).

Non sono disponibili dati sull’uso di lenvatinib immediatamente successivo alla terapia con sorafenib o ad altri trattamenti antitumorali e può esserci un rischio potenziale di tossicità additive, a meno che non sia previsto un adeguato periodo di washout tra i trattamenti. Il periodo minimo di washout negli studi clinici è stato di 4 settimane.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali su lenvatinib

Agenti chemioterapici

La somministrazione concomitante di lenvatinib, carboplatino e paclitaxel non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di queste tre sostanze.

Effetto di lenvatinib su altri medicinali

Non vi sono dati utilizzabili per escludere il rischio che lenvatinib possa essere un induttore del CYP3A4 o della P-gp nel tratto gastrointestinale. Ciò potrebbe comportare una riduzione dell’esposizione ai substrati del CYP3A4/della P-gp somministrati per via orale. Questo dato deve essere considerato in caso di somministrazione concomitante per via orale di substrati del CYP3A4/della P-gp per i quali il mantenimento dell’efficacia è di particolare importanza. Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un indice terapeutico ristretto (ad es. astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina)) devono essere somministrati con cautela nei pazienti trattati con lenvatinib.

Contraccettivi orali

Non è noto attualmente se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di barriera supplementare (vedere paragrafo 4.6).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per almeno un mese dopo la fine del trattamento. Non è noto attualmente se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di barriera supplementare.

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di lenvatinib in donne in gravidanza. Lenvatinib è risultato embriotossico e teratogeno quando è stato somministrato a ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3).

Lenvatinib non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità e dopo un’attenta valutazione delle necessità della madre e del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se lenvatinib sia escreto nel latte materno. Lenvatinib/metaboliti sono escreti nel latte di ratto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, pertanto lenvatinib è controindicato durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono noti gli effetti nell’uomo. Tuttavia, tossicità testicolare e ovarica è stata osservata nei ratti, nei cani e nelle scimmie (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Lenvatinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, a causa di effetti indesiderati quali affaticamento e capogiri. I pazienti che manifestano questi sintomi devono usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (verificatesi in  30% dei pazienti) sono ipertensione (68,6%), diarrea (62,8%), riduzione dell’appetito (51,5%), calo ponderale (49,1%), affaticamento

(45,8%), nausea (44,5%), proteinuria (36,9%), stomatite (35,8%), vomito (34,5%), disfonia (34,1%), cefalea (34,1%) e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (32,7%). Ipertensione e proteinuria tendono a verificarsi ai primi stadi del trattamento con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). La maggior parte delle reazioni avverse di grado da 3 a 4 è comparsa nei primi sei mesi di trattamento, eccetto la diarrea, che si è verificata durante l’intero trattamento, e il calo ponderale, che tendeva a essere cumulativo nel corso del tempo.

Le reazioni avverse gravi più importanti sono insufficienza e compromissione renali (2,4%), insufficienza cardiaca (0,7%), emorragia tumorale intracranica (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), insufficienza epatica (0,2%) e tromboembolia arteriosa ( evento cerebrovascolare (1,1%), attacco ischemico transitorio (0,7%) e infarto del miocardio (0,9%)).

In 452 pazienti con DTC refrattario a RAI, la riduzione e la sospensione della dose a causa di una reazione avversa sono state intraprese rispettivamente nel 63,1% e nel 19,5% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno più comunemente comportato riduzioni della dose (in ≥ 5% dei pazienti) sono state ipertensione, proteinuria, diarrea, affaticamento, PPE, calo ponderale e riduzione dell’appetito. Le

reazioni avverse che hanno più comunemente comportato l’interruzione di lenvatinib sono state proteinuria, astenia, ipertensione, incidente cerebrovascolare, diarrea ed embolia polmonare.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella 3 mostra i tassi di incidenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici.

La frequenza è definita come:

molto comune (≥1/10)

 comune (≥1/100, <1/10)

 non comune (≥1/1000, <1/100)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 3 Reazioni avverse segnalate nei pazienti negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi
(secondo MedDRA*)
Molto comune Comune Non comune
Infezioni ed infestazioni Infezione del tratto urinario Ascesso perineale
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopeniaa Linfopeniaa Infarto splenico
Patologie endocrine Ipotiroidismo Aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante‡
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipocalcemia‡ Ipokaliemia Calo ponderale
Diminuzione dell’appetito
Disidratazione Ipomagnesiemiab Ipercolesterolemiab
Disturbi psichiatrici Insonnia
Patologie del sistema nervoso Capogiri Cefalea Disgeusia Incidente cerebrovascolare Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Monoparesi
Attacco ischemico transitorio
Patologie cardiache Infarto del miocardioc,†
Insufficienza cardiaca Prolungamento del QT all’elettrocardiogramma Riduzione della frazione di eiezione
Patologie vascolari Emorragiad, †,‡
Ipertensionee,‡ Ipotensione
Classificazione per sistemi e organi
(secondo MedDRA*)
Molto comune Comune Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali Diarrea Dolori addominali e
gastrointestinalif Vomito Nausea
Infiammazione oraleg
Dolore oraleh Costipazione Dispepsia Bocca secca
Fistola anale Flatulenza
Patologie Aumento dell’aspartato Danno
epatobiliari aminotransferasi epatocellulare/epatitei
Ipoalbuminemia
Aumento dell’alanina
aminotransferasi
Amento della fosfatasi
alcalina ematica
Anomalie della funzione
epatica
Aumento della gamma-
glutamil transferasik
Aumento della
bilirubinemia
Patologie della cute Sindrome da Ipercheratosi
e del tessuto eritrodisestesia palmo-
sottocutaneo plantare
Rash
Alopecia
Patologie del Dorsalgia
sistema Artralgia
muscoloscheletrico Mialgia
e del tessuto Dolore alle estremità
connettivo Dolore muscoloscheletrico
Patologie renali e Proteinuria Casi di insufficienza
urinarie renalej,
Compromissione renale
Aumento della
creatininemia
Aumento dell’azotemia
Patologie Affaticamento Malessere
sistemiche e Astenia
condizioni relative Edema periferico
alla sede di
somministrazione

*: Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dizionario medico per le attività di regolamentazione) (MedDRA), versione 16.1. I termini preferiti sono stati riassegnati alla classificazione per sistemi e organi più pertinente all’organo bersaglio.

†: comprende casi con esito fatale.

‡: vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate per l’ulteriore caratterizzazione. I termini seguenti sono stati combinati:

a: trombocitopenia comprende trombocitopenia e riduzione della conta piastrinica. Linfopenia comprende linfopenia e riduzione della conta leucocitaria.

b: ipomagnesiemia comprende ipomagnesiemia e riduzione della magnesiemia. Ipercolesterolemia comprende ipercolesterolemia e aumento della colesterolemia.

c: infarto del miocardio comprende infarto del miocardio e infarto del miocardio acuto.

d: emorragia comprende: epistassi, emottisi, ematuria, contusione, ematochezia, sanguinamento gengivale, petecchie, emorragia polmonare, emorragia rettale, presenza di sangue nelle urine, ematoma, emorragia vaginale, emorragia congiuntivale, emorragia emorroidale, emorragia da tumore intracranico, emorragia laringea, ecchimosi, aumentata tendenza all’ecchimosi, emorragia post-procedurale, porpora, emorragia cutanea, rottura dell’aneurisma, emorragia arteriosa, emorragia oculare, emorragia gastrica, gastroduedenite emorragica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, emorragia, ictus emorragico, melena, metrorragia, sanguinamento del letto ungueale, emorragia pleurica, emorragia post-menopausale, proctite emorragica, ematoma renale, emorragia splenica, emorragie a scheggia, emorragia subaracnoidea, emorragia tracheale, emorragia tumorale.

e: ipertensione comprende: ipertensione, crisi ipertensiva, aumento della pressione arteriosa diastolica e aumento della pressione arteriosa.

f: dolore addominale e gastrointestinale comprende: fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, fastidio epigastrico e dolore gastrointestinale.

g: infiammazione orale comprende: stomatite aftosa, stomatite, glossite, ulcerazione della bocca e infiammazione delle mucose.

h: dolore orale comprende: dolore orale, glossodinia e dolore orofaringeo.

i: danno epatocellulare ed epatite comprendono: lesione epatica indotta da farmaco, steatosi epatica e lesione epatica colestatica.

j: i casi di insufficienza renale comprendono: insufficienza prerenale acuta, insufficienza renale, insufficienza renale acuta e necrosi tubulare renale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio cardine di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1), ipertensione (comprendente ipertensione, crisi ipertensiva, aumento della pressione arteriosa diastolica e aumento della pressione arteriosa) è stata segnalata nel 72,8% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 16,0% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il tempo mediano all’insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 16 giorni. Reazioni di grado 3 o superiore (inclusa 1 reazione di grado 4) si sono verificate nel 44,4% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 3,8% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi i pazienti si sono ripresi o l’evento si è risolto dopo la sospensione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 13,0% e nel 13,4% dei pazienti. Nell’1,1% dei pazienti, l’ipertensione ha portato all’interruzione definitiva del trattamento.

Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio cardine di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1), proteinuria è stata segnalata nel 33,7% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 3,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 6,7 settimane. Reazioni di grado 3 si sono verificate nel 10,7% dei pazienti trattati con lenvatinib e in nessuno dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi ha avuto un esito di recupero o risoluzione dopo la sospensione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 16,9% e nel 10,7% dei pazienti. La proteinuria ha portato all’interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% dei pazienti.

Epatotossicità (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio cardine di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse di natura epatica più comunemente segnalate sono state ipoalbuminemia (9,6% lenvatinib vs 1,5% placebo) e aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumento dell’alanina aminotransferasi (7,7% lenvatinib vs 0 placebo), dell’aspartato aminotrasferasi (6,9% lenvatinib vs 1,5% placebo) e bilirubinemia (1,9% lenvatinib vs 0 placebo). Il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni epatiche nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 12,1 settimane. Reazioni di natura epatica di grado 3 o superiore (incluso

1 caso di insufficienza epatica di grado 5) si sono verificate nel 5,4% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni di natura epatica hanno comportato sospensioni e riduzioni della dose rispettivamente nel 4,6% e 2,7% dei pazienti e l’interruzione definitiva del trattamento nello 0,4%.

Tra i 1108 pazienti trattati con lenvatinib, vi sono stati 3 casi (0,3%) di insufficienza epatica, tutti con esito fatale. Uno si è verificato in un paziente che non presentava metastasi epatiche. Vi è stato anche un caso di epatite acuta in un paziente che non presentava metastasi epatiche.

Emorragia (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio cardine di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1), emorragia è stata segnalata nel 34,9% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 18,3% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni che si sono verificate con un’incidenza di ≥ 0,75% superiore al placebo sono state: epistassi (11,9%), ematuria (6,5%), contusione (4,6%), sanguinamento gengivale (2,3%), ematochezia (2,3%), emorragia

rettale (1,5%), ematoma (1,1%), emorragia emorroidale (1,1%), emorragia laringea (1,1%), petecchie (1,1%) ed emorragia da tumore intracranico (0,8%). Se aggiustate tenendo conto della durata dell’esposizione di 4 volte superiore nel braccio lenvatinib rispetto al braccio placebo, le reazioni seguenti si sono verificate meno frequentemente con lenvatinib rispetto al placebo: emottisi

(0,05 episodi/anno-soggetto con lenvatinib vs 0,21 episodi/anno-soggetto con placebo) ed emorragia polmonare (0,02 episodi/anno-soggetto con lenvatinib vs 0,09 episodi/anno-soggetto con placebo).

Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 10,1 settimane. Non si sono osservate differenze fra i pazienti trattati con lenvatinib e quelli trattati con placebo nell’incidenza di reazioni gravi (3,4% vs 3,8%), reazioni che hanno comportato l’interruzione anticipata (1,1% vs 1,5%) o reazioni che hanno comportato la sospensione (3,4% vs 3,8%) o la riduzione (0,4% vs 0) della dose.

Tra i 1108 pazienti trattati con lenvatinib, 3 pazienti (0,3%) hanno avuto un’emorragia di grado 4 e cinque pazienti (0,5%) hanno avuto una reazione di grado 5, inclusi emorragia arteriosa, ictus emorragico, emorragia da tumore intracranico, emottisi ed emorragia tumorale.

Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4, Prolungamento dell’ìntervallo QT)

Nello studio cardine di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1), ipocalcemia è stata segnalata nel 12,6% dei pazienti trattati con lenvatinib rispetto a nessun caso nel braccio placebo. Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 11,1 settimane. Reazioni con grado 3 o 4 di gravità si sono verificate nel 5,0% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto a 0 pazienti trattati con placebo. La maggior parte delle reazioni si è risolta dopo il trattamento di supporto, senza sospensione o riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nell’1,5% e nell’1,1% dei pazienti;

1 paziente con ipocalcemia di grado 4 ha interrotto definitivamente il trattamento.

Aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante (vedere paragrafo 4.4 Alterazìone della soppressìone dell’ormone tìreostìmolante)

Nello studio cardine di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1), l’88% di tutti i pazienti aveva un livello di TSH al basale inferiore o pari a 0,5 mU/l. Nei pazienti con TSH nella norma al basale, un aumento del livello di TSH oltre 0,5 mU/l è stato osservato post-basale nel 57% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 14% dei pazienti trattati con placebo.

Popolazione pediatrica

Non sono ancora disponibili dati clinici in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Altre popolazioni speciali

Anziani

I pazienti di età ≥ 75 anni hanno avuto una maggiore probabilità di manifestare ipertensione di grado da 3 a 4, proteinuria, riduzione dell’appetito e disidratazione.

Sesso

Le donne hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione (inclusa ipertensione di grado 3 o 4), proteinuria e PPE, mentre gli uomini hanno avuto una più elevata incidenza di riduzione della frazione di eiezione e di perforazione e formazione di fistola gastrointestinale.

Origine etnica

Rispetto ai pazienti caucasici, i pazienti asiatici hanno avuto una più elevata incidenza di edema periferico, ipertensione, affaticamento, PPE, proteinuria, trombocitopenia e aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante.

Ipertensione al basale

I pazienti con ipertensione al basale hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione, proteinuria, diarrea e disidratazione di grado da 3 a 4 e hanno manifestato casi più gravi di disidratazione, ipotensione, embolia polmonare, versamento pleurico maligno, fibrillazione atriale e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, vomito).

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica al basale hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione e PPE e una più elevata incidenza di ipertensione di grado 3 o 4, astenia, affaticamento e ipocalcemia, rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

Compromissione renale

I pazienti con compromissione renale al basale hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione di grado da 3 a 4, proteinuria, affaticamento, stomatite, edema periferico, trombocitopenia, disidratazione, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, ipotiroidismo, iponatriemia, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante e polmonite, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Questi pazienti hanno avuto inoltre un’incidenza più elevata di reazioni renali e una tendenza verso un’incidenza più elevata di reazioni epatiche.

Pazienti con peso corporeo < 60 kg

I pazienti con basso peso corporeo (< 60 kg) hanno avuto un’incidenza più elevata di PPE, proteinuria, ipocalcemia e iponatriemia di grado 3-4 e una tendenza verso una più elevata incidenza di diminuzione dell’appetito di grado 3-4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Le dosi più elevate di lenvatinib clinicamente studiate sono state 32 mg e 40 mg al giorno. Negli studi clinici si sono verificati inoltre errori accidentali che hanno comportato la somministrazione di dosi singole comprese tra 40 e 48 mg. Le reazioni avverse al farmaco osservate con più frequenza a queste dosi sono state ipertensione, nausea, diarrea, affaticamento, stomatite, proteinuria, cefalea e aggravamento della PPE. Vi sono state inoltre segnalazioni di sovradosaggio con lenvatinib, che hanno comportato somministrazioni singole pari a 6 – 10 volte la dose giornaliera raccomandata. Tali

casi sono stati associati a reazioni avverse coerenti con il profilo di sicurezza noto di lenvatinib (ossia insufficienza renale e cardiaca), oppure non hanno prodotto reazioni avverse.

Sintomi e gestione

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lenvatinib. In caso di sospetto sovradosaggio, lenvatinib deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia di supporto appropriata, secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi, codice ATC: L01XE29

Lenvatinib è un inibitore multichinasico che ha dimostrato principalmente proprietà antiangiogeniche in vitro e in vivo; un’inibizione diretta della crescita tumorale è stata inoltre osservata in modelli in vitro.

Meccanismo d’azione

Lenvatinib è un inibitore dei recettori tirosin chinasici (RTK), che inibisce in modo selettivo le attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4), in aggiunta ad altri RTK correlati ai pathway proangiogenici e oncogenici, inclusi i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4, il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) PDGFRα, KIT e RET.

Sebbene non sia stato studiato direttamente con lenvatinib, si ipotizza che il meccanismo d’azione per l’ipertensione sia mediato dall’inibizione di VEGFR2 nelle cellule endoteliali vascolari.

Analogamente, sebbene non sia stato studiato direttamente, si ipotizza che il meccanismo d’azione per la proteinuria sia mediato dalla sottoregolazione di VEGFR1 e VEGFR2 nei podociti glomerulari.

Il meccanismo d’azione per l’ipotiroidismo non è pienamente chiarito. Efficacia clinica

Carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo

Lo studio SELECT era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 392 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo, con evidenza radiografica, sottoposta a revisione centrale indipendente, di progressione della malattia nei 12 mesi (finestra +1 mese) precedenti l’arruolamento. La refrattarietà allo iodio radioattivo è stata definita come una o più lesioni misurabili, con assenza di captazione dello iodio o con progressione nonostante la terapia con iodio radioattivo (RAI), oppure aventi un’attività cumulativa di RAI > 600 mCi o 22 GBq con l’ultima dose almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio. La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica (Europa, Nord America e Altro), precedente terapia anti-VEGF/VEGFR (i pazienti potevano avere ricevuto 0 o 1 terapia

anti-VEGF/VEGFR precedente) ed età (≤ 65 anni o > 65 anni). Il principale endpoint di efficacia è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), determinata da una revisione radiologica indipendente eseguita in cieco, utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano il tasso di risposta globale e la sopravvivenza globale. I pazienti del braccio placebo potevano scegliere di ricevere il trattamento con lenvatinib al momento della conferma di progressione della malattia.

I pazienti eleggibili, con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere lenvatinib 24 mg una volta al giorno (n = 261) o il placebo (n = 131). Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano equilibrate per entrambi i gruppi di trattamento. Dei 392 pazienti randomizzati, il 76,3% non era mai stato sottoposto a terapie anti-

VEGF/VEGFR, il 49,0% era di sesso femminile, il 49,7% era europeo e l’età mediana era di 63 anni. Dal punto di vista istologico, il 66,1% aveva una diagnosi confermata di carcinoma tiroideo papillare e il 33,9% aveva carcinoma tiroideo follicolare, comprendente il carcinoma a cellule di Hürthle 14,8% e a cellule chiare 3,8%. Metastasi erano presenti nel 99% dei pazienti: polmoni nell’89,3%, linfonodi nel 51,5%, ossa nel 38,8%, fegato nel 18,1%, pleura nel 16,3% e cervello nel 4,1%. La maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG di 0; il 42,1% di 1 e il 3,9% superiore a 1. L’attività di RAI cumulativa mediana somministrata prima dell’ingresso nello studio è stata 350 mCi (12,95 GBq).

Un prolungamento statisticamente significativo della PFS è stato dimostrato nei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0,0001) (vedere fìgura 1). L’effetto positivo sulla PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi di età (al di sopra o al di sotto di 65 anni), sesso, razza, sottotipo istologico, regione geografica e in coloro che erano stati sottoposti a 0 o 1 precedente terapia anti-VEGF/VEGFR. Dopo la conferma con revisione indipendente della progressione della malattia, 109 (83,2%) pazienti randomizzati al placebo sono passati a ricevere lenvatinib in aperto, al momento dell’analisi di efficacia primaria.

Il tasso di risposta obiettiva (risposta completa [CR] più risposta parziale [PR]) secondo revisione radiologica indipendente è stato significativamente (p < 0,0001) più elevato nel gruppo trattato con lenvatinib (64,8%), rispetto al gruppo trattato con placebo (1,5%). Quattro (1,5%) soggetti trattati con lenvatinib hanno conseguito una CR e 165 soggetti (63,2%) hanno avuto una PR, mentre nessuno dei soggetti trattati con placebo ha avuto una CR e 2 (1,5%) dei soggetti hanno avuto una PR.

Il tempo mediano alla riduzione della prima dose è stato di 2,8 mesi. Il tempo mediano alla risposta obiettiva è stato di 2,0 (IC al 95%: 1,9, 3,5) mesi; tuttavia, tra i pazienti che hanno conseguito una risposta completa o parziale a lenvatinib, è stato osservato che il 70,4% ha sviluppato la risposta al o entro il 30mo giorno dall’inizio del trattamento con la dose da 24 mg.

Un’analisi della sopravvivenza globale presentava un fattore di confondimento, vale a dire che i soggetti trattati con placebo con progressione della malattia confermata hanno avuto la possibilità di passare al trattamento con lenvatinib in aperto. Non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale fra i gruppi di trattamento al momento dell’analisi di efficacia primaria (HR = 0,73; IC al 95%: 0,50, 1,07, p = 0,1032). La sopravvivenza globale mediana non era stata raggiunta né per il gruppo lenvatinib né per il gruppo placebo passato a lenvatinib (crossover).

Tabella 4 Risultati di efficacia

Lenvatinib N = 261 Placebo N = 131
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)a
Numero di progressioni o decessi (%) 107 (41,0) 113 (86.3)
PFS mediana in mesi (IC al 95%) 18,3 (15,1, NS) 3.6 (2,2, 3,7)
Hazard ratio (IC al 99%)b,c 0,21 (0,14, 0,31)
Valore pb < 0,0001
Pazienti sottoposti a 0 terapie precedenti anti-VEGF/VEGFR (%) 195 (74,7) 104 (79,4)
Numero di progressioni o decessi 76 88
PFS mediana in mesi (IC al 95%) 18,7 (16,4, NS) 3,6 (2,1, 5,3)
Hazard ratio (IC al 95%)b,c 0,20 (0,14, 0,27)
Pazienti sottoposti a 1 terapia precedente anti-VEGF/VEGFR (%) 66 (25,3) 27 (20,6)
Numero di progressioni o decessi 31 25
PFS mediana in mesi (IC al 95%) 15,1 (8,8, NS) 3,6 (1,9, 3,7)
Hazard ratio (IC al 95%)b,c 0,22 (0,12, 0,41)
Tasso di risposta obiettivaa
Numero di responder obiettivi (%) 169 (64,8) 2 (1,5)
(IC al 95%) (59,0, 70,5) (0,0, 3,6)
Valore pb < 0,0001
Numero di risposte complete 4 0
Numero di risposte parziali 165 2
Tempo mediano alla risposta obiettivad, mesi (IC al 95%) 2,0 (1,9, 3,5) 5.6 (1.8, 9,4)
Durata della risposta,d mesi, mediana (IC al 95%) NS (16,8, NS) NS (NS, NS)
Sopravvivenza globale
Numero di decessi (%) 71 (27,2) 47 (35,9)
Sopravvivenza mediana in mesi (IC al 95%) NS (22,0, NS) NS (20,3, NS)
Hazard ratio (IC al 95%)b, e 0,73 (0,50, 1,07)
Valore pb, e 0,1032

IC, intervallo di confidenza; NS, non stimabile; OS, sopravvivenza globale; PFS, sopravvivenza libera da progressione; RPSFT, modello Rank Preserving Structural Failure Time; VEGF/VEGFR, fattore di crescita vascolare endoteliale/recettore del fattore di crescita vascolare endoteliale.

a: revisione radiologica indipendente.

b: stratificata per regione (Europa, Nord America vs Altro), fascia d’età ( 65 anni vs > 65 anni) e precedente terapia anti-VEGF/VEGFR (0 vs 1).

c: stimato con il modello dei rischi proporzionali di Cox.

d: stimato con il metodo di Kaplan-Meier; l’IC al 95% è stato costruito con il metodo Brookmeyer e Crowley generalizzato, nei pazienti con una migliore risposta complessiva di risposta completa o risposta parziale.

e: non aggiustato per l’effetto del crossover.

Probabilità di PFS

Figura 2 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione

IC, intervallo di confidenza; NS = Non stimabile.

Prolungamento dell’intervallo QT

Una dose singola di 32 mg di lenvatinib non ha prolungato l’intervallo QT/QTc sulla base dei risultati di un approfondito studio sul QT in volontari sani; tuttavia, un prolungamento dell’intervallo QT/QTc è stato segnalato con un’incidenza più elevata nei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati di uno studio con lenvatinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

I parametri di farmacocinetica di lenvatinib sono stati studiati in soggetti adulti sani, in soggetti adulti con compromissione epatica, compromissione renale e tumori solidi.

Assorbimento

Lenvatinib è assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con tmax osservato in genere da 1 a 4 ore dopo la somministrazione. Il cibo non influisce sull’entità, ma rallenta la velocità dell’assorbimento. Quando è stato somministrato con il cibo in soggetti sani, il picco di concentrazione plasmatica è risultato ritardato di 2 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata nell’uomo; tuttavia, i dati derivati da uno studio del bilancio di massa suggeriscono che sia nell’ordine dell’85%. Lenvatinib ha mostrato una buona biodisponibilità orale nel cane (70,4%) e nella scimmia (78,4%).

Distribuzione

In vitro il legame di lenvatinib alle proteine plasmatiche umane è elevato e varia dal 98% al 99% (0,3 – 30 μg/ml, mesilato). Questo legame ha riguardato principalmente l’albumina, con un legame di minore entità all’α1-glicoproteina acida e alla γ-globulina.

In vitro il rapporto di concentrazione sangue-plasma di lenvatinib era compreso tra 0,589 e 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, mesilato).

Lenvatinib è un substrato per la P-gp e la BCRP. Lenvatinib non è un substrato per OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 o BSEP.

Nei pazienti il volume mediano di distribuzione apparente (Vz/F) della prima dose era compreso tra 50,5 L e 92 L ed è risultato in genere coerente tra i gruppi di dose da 3,2 mg a 32 mg. Anche il volume di distribuzione apparente allo steady-state (Vz/Fss) mediano analogo è stato in genere coerente e compreso tra 43,2 L e 121 L.

Biotrasformazione

In vitro il citocromo P450 3A4 si è dimostrato l’isoforma predominante (> 80%) coinvolta nel metabolismo mediato dal P450 di lenvatinib. Tuttavia, i dati in vivo indicano che le vie non mediate dal P450 contribuiscono in una percentuale significativa al metabolismo complessivo di lenvatinib. Di conseguenza, in vivo, gli induttori e gli inibitori del CYP 3A4 hanno avuto un effetto minimo sull’esposizione a lenvatinib (vedere paragrafo 4.5).

Nei microsomi epatici umani, la forma demetilata di lenvatinib (M2) è stata identificata come metabolita principale. M2’ e M3’, i principali metaboliti nelle feci umane, si sono formati rispettivamente da M2 e lenvatinib per aldeide ossidasi.

In campioni plasmatici raccolti fino a 24 ore dopo la somministrazione, lenvatinib costituiva il 97% della radioattività nei radiocromatogrammi del plasma, mentre il metabolita M2 ha rappresentato un ulteriore 2,5%. Sulla base dell’AUC(0 – inf), lenvatinib ha rappresentato il 60% e il 64% della radioattività totale rispettivamente nel plasma e nel sangue.

I dati derivati da uno studio di bilancio di massa/escrezione condotto nell’uomo indicano che lenvatinib viene ampiamente metabolizzato nell’uomo. Le principali vie metaboliche nell’uomo sono state identificate in ossidazione per aldeide ossidasi, demetilazione tramite il CYP3A4, coniugazione con glutatione, con eliminazione del gruppo O-arilico (porzione clorobenzilica), e combinazioni di queste vie seguite da ulteriori biotrasformazioni (ad es. glucuronidazione, idrolisi della frazione glutationica, degradazione della porzione cisteinica e riarrangiamento intramolecolare dei coniugati cisteinil-glicina e cisteina, con successiva dimerizzazione). Queste vie metaboliche in vivo sono in linea con i dati forniti negli studi in vitro che hanno utilizzato biomateriali umani.

Studi dei trasportatori in vitro

Per i trasportatori seguenti, un’inibizione clinicamente rilevante è stata esclusa sulla base di una soglia di IC50 > 50 

Cmax,non legato.

Lenvatinib ha evidenziato attività inibitorie minime o assenti verso le attività di trasporto mediate dalla P-gp e dalla BCRP. Analogamente, non è stata osservata induzione di espressione dell’mRNA della

P-gp.

Lenvatinib ha evidenziato un effetto inibitorio minimo o assente su OATP1B3. Nel citosol epatico umano, lenvatinib non ha inibito l’attività dell’aldeide ossidasi.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche si riducono in modo bi-esponenziale dopo il raggiungimento della Cmax. L’emivita terminale media esponenziale di lenvatinib è di circa 28 ore.

In seguito alla somministrazione di lenvatinib radiomarcato a 6 pazienti con tumori solidi, circa due terzi e un quarto del radiomarcatore sono stati eliminati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il metabolita M3 è stato l’analita predominante negli escreti (~ 17% della dose), seguito da M2’ (~ 11% della dose) e da M2 (~ 4,4% della dose).

Linearità/Non linearità

Proporzionalità della dose e accumulo

Nei pazienti con tumori solidi a cui erano state somministrate dosi singole e ripetute di lenvatinib una volta al giorno, l’esposizione a lenvatinib (Cmax e AUC) è aumentata in modo direttamente proporzionale alla dose somministrata, in un intervallo posologico da 3,2 a 32 mg una volta al giorno.

Lenvatinib evidenzia un accumulo minimo allo steady state. Nell’arco di questo intervallo, il rapporto di accumulo (Rac) mediano risultava compreso tra 0,96 (20 mg) e 1,54 (6,4 mg).

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

La farmacocinetica di lenvatinib, dopo una dose singola di 10 mg, è stata valutata in 6 soggetti, ciascuno con compromissione epatica lieve e moderata (rispettivamente Child-Pugh A e Child-Pugh B). Una dose di 5 mg è stata valutata in 6 soggetti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C). Otto soggetti sani, abbinati per caratteristiche demografiche, sono stati utilizzati come controlli e hanno ricevuto una dose di 10 mg. L’emivita mediana è risultata paragonabile tra i soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave e quelli con funzione epatica nella norma e variava da 26 a 31 ore. La percentuale della dose di lenvatinib escreta nelle urine è stata bassa in tutte le coorti

(< 2,16% tra le coorti di trattamento).

L’esposizione a lenvatinib, sulla base dei dati dell’AUC0-t e dell’AUC0-inf aggiustate per la dose, è stata pari al 119%, 107% e 180% della norma per i soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve, moderata e grave. Non è noto se vi sia un’alterazione del legame alle proteine plasmatiche nei soggetti con compromissione epatica. Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2.

Compromissione renale

La farmacocinetica di lenvatinib, dopo una dose singola di 24 mg, è stata valutata in 6 soggetti ciascuno con compromissione renale lieve, moderata e grave e confrontata con 8 soggetti sani, abbinati per caratteristiche demografiche. I soggetti con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati.

L’esposizione a lenvatinib, sulla base dei dati dell’AUC0-inf, è stata pari al 101%, 90% e 122% della norma per i soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve, moderata e grave. Non è noto se vi sia un’alterazione del legame alle proteine plasmatiche nei soggetti con compromissione renale. Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2.

Età, sesso, peso, razza

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, in pazienti trattati con una dose fino a

24 mg di lenvatinib una volta al giorno, l’età, il sesso, il peso e la razza (giapponese vs altra, caucasica vs altra) non hanno avuto effetti significativi sulla clearance (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici non sono stati studiati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi di tossicità a dosi ripetute (fino a 39 settimane), lenvatinib ha causato alterazioni tossicologiche in vari organi e tessuti, correlate agli effetti farmacologici attesi di lenvatinib, tra cui glomerulopatia, ipocellularità testicolare, atresia dei follicoli ovarici, alterazioni gastrointestinali, alterazioni ossee, alterazioni surrenali (ratti e cani) e lesioni arteriose (necrosi fibrinoide delle arterie, degenerazione mediale o emorragia) nei ratti, nei cani e nelle scimmie cynomolgus. Livelli elevati di transaminasi, associati a segni di epatotossicità, sono stati inoltre osservati nei ratti, nei cani e nelle scimmie. Reversibilità delle alterazioni tossicologiche è stata osservata al termine di un periodo di recupero di 4 settimane in tutte le specie animali studiate.

Genotossicità

Lenvatinib non è risultato genotossico.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lenvatinib. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Non sono stati condotti studi specifici con lenvatinib negli animali per valutare l’effetto sulla fertilità. Tuttavia, alterazioni testicolari (ipocellularità dell’epitelio seminifero) e ovariche (atresia dei follicoli) sono state osservate in studi di tossicità a dosi ripetute negli animali, a esposizioni pari a 11 – 15 volte (ratto) o 0,6 – 7 volte (scimmia) l’esposizione clinica prevista (sulla base dell’AUC) alla dose umana massima tollerata. Questi effetti sono risultati reversibili al termine di un periodo di recupero di

4 settimane.

La somministrazione di lenvatinib durante l’organogenesi ha provocato embrioletalità e teratogenicità nei ratti (anomalie fetali esterne e scheletriche), a esposizioni inferiori all’esposizione clinica (sulla base dell’AUC) alla massima dose umana tollerata, e nei conigli (anomalie fetali esterne, viscerali o scheletriche) a esposizioni inferiori all’esposizione clinica (sulla base della superficie corporea (mg/m2)) alla dose umana massima tollerata. Questi risultati indicano che lenvatinib ha un potenziale teratogeno, probabilmente correlato alla sua attività farmacologica come agente antiangiogenico.

Lenvatinib ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto.

Studi di tossicità negli animali giovani

La mortalità è stata la tossicità dose-limitante nei ratti giovani, nei quali la somministrazione era stata iniziata il giorno post-natale (PND) 7 o il PND21, ed è stata osservata a esposizioni rispettivamente 125 o 12 volte inferiori rispetto all’esposizione a cui si è osservata mortalità nei ratti adulti. Ciò suggerisce un aumento della sensibilità alla tossicità con l’abbassamento dell’età. Pertanto, la mortalità può essere imputata a complicanze correlate a lesioni duodenali primarie, con possibile contributo di tossicità aggiuntive negli organi bersaglio immaturi.

La tossicità di lenvatinib è stata più marcata nei ratti più giovani (somministrazione iniziata il PND7), rispetto ai ratti in cui la somministrazione era iniziata il PND21 e la mortalità e alcune tossicità sono state osservate più precocemente nei ratti giovani a una dose di 10 mg/kg, rispetto ai ratti adulti che avevano ricevuto lo stesso livello di dose. Nei ratti giovani sono stati inoltre osservati ritardo della crescita, ritardo secondario dello sviluppo fisico e lesioni imputabili agli effetti farmacologici (incisivi, femore [fisi di accrescimento], reni, surrene e duodeno).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula Carbonato di calcio Mannitolo

Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Talco

Involucro della capsula Ipromellosa

Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

Inchiostro di stampa Gommalacca

Ossido di ferro nero (E172) Potassio idrossido Propilenglicole

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25ºC. Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in poliammide/alluminio/PVC/alluminio contenente 10 capsule. Ogni confezione di cartone contiene 30 capsule.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Le persone che assistono il paziente non devono aprire la capsula, al fine di evitare l’esposizione ripetuta al suo contenuto.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/15/1002/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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13/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Lenvima – 30 Cps 10 mg (Lenvatinib Mesilato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XE29 AIC: 044200020 Prezzo: 2792,59 Ditta: Eisai Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983