Latuda 18,5 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Latuda 18,5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Latuda 18,5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Latuda 18,5 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Latuda 18,5 mg, compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene lurasidone cloridrato equivalente a 18,6 mg di lurasidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Latuda 18,5 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma rotonda, da 6 mm e con impressa la dicitura ‘LA’

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Latuda è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti a partire dai 18 anni di età.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose iniziale raccomandata di lurasidone è 37 mg una volta al giorno. Non è necessario alcun aumento graduale della dose iniziale. È efficace in un intervallo di dose compreso tra 37 e 148 mg una volta al giorno. Gli aumenti della dose devono basarsi sul giudizio del medico e sulla risposta clinica osservata. La dose giornaliera massima non deve superare i 148 mg.

Pazienti che assumono dosi più alte di 111 mg una volta al giorno che interrompono il trattamento per più di 3 giorni devono riprendere con 111 mg una volta al giorno e aumentare gradualmente fino alla dose ottimale. Per tutte le altre dosi i pazienti possono riprendere con la dose precedente senza necessità di aumentarla gradualmente.

Pazienti anziani

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani con funzione renale nella norma

(CrCl ≥ 80 ml/min) sono le stesse degli adulti con funzione renale nella norma. Tuttavia, poiché i pazienti anziani potrebbero presentare una funzione renale ridotta, potrebbe essere necessario aggiustare la dose in base allo stato della funzione renale (vedere paragrafo "Compromìssìone renale").

Sono disponibili dati limitati sul trattamento di pazienti anziani con lurasidone ad alte dosi. Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti anziani con Latuda 148 mg. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti di età ≥65 anni con Latuda ad alte dosi.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lurasidone nei pazienti che presentano una lieve compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 e

< 50 ml/min), grave (CrCl > 15 e < 30 ml/min) e nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ESRD) (CrCl < 15 ml/min), la dose iniziale raccomandata è 18,5 mg e la dose massima non deve superare i 74 mg una volta al giorno. Latuda non deve essere usato nei pazienti con ESRD, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi. Se usato in pazienti con ESRD, si raccomanda monitoraggio clinico.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lurasidone nei pazienti che presentano una lieve compromissione epatica.

Un aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con compromissione moderata (classe B di Child-Pugh) e grave (classe C di Child-Pugh) della funzione epatica. La dose iniziale raccomandata è 18,5 mg. La dose giornaliera massima nei pazienti con compromissione epatica moderata non deve superare i 74 mg e nei pazienti con compromissione epatica grave non deve superare i 37 mg una volta al giorno.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di lurasidone nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Aggiustamento della dose dovuta alle interazioni

Quando usato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4 si raccomanda una dose iniziale di 18,5 mg e la dose massima di lurasidone non deve superare i 74 mg una volta al giorno. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di lurasidone quando usato in associazione a induttori moderati

del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Per inibitori e induttori forti del CYP3A4 vedere il paragrafo 4.3.

Passaggio da un medicinale antipsicotico a un altro

In considerazione dei diversi profili farmacodinamici e farmacocinetici dei medicinali antipsicotici, è richiesta la supervisione di un medico quando si ritiene clinicamente appropriato passare da un antipsicotico a un altro.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Latuda sono per uso orale e devono essere prese una volta al giorno durante un pasto.

Se assunte senza cibo, si prevede che l’esposizione a lurasidone risulti significativamente inferiore rispetto all’assunzione con cibo (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse di Latuda devono essere ingerite intere per mascherarne il sapore amaro. Le compresse di Latuda devono essere assunte ogni giorno alla stessa ora per agevolare l’aderenza alla terapia.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione di inibitori forti del CYP3A4 (per es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) e di induttori forti del CYP3A4 (p. es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, iperico (Hypericum perforatum)) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Durante il trattamento con antipsicotici, potrebbero essere necessari da qualche giorno ad alcune settimane per osservare un miglioramento delle condizioni cliniche del paziente. In questo periodo i pazienti devono essere monitorati attentamente.

Comportamento suicida

Il verificarsi di comportamento suicida è insito nelle patologie psicotiche e in alcuni casi è stato riferito poco dopo l’inizio o il cambio della terapia antipsicotica. La terapia antipsicotica deve essere affiancata da un’attenta supervisione nei pazienti ad altro rischio.

Malattia di Parkinson

Se prescritti a pazienti con malattia di Parkinson, i medicinali antipsicotici possono esacerbare i sottostanti sintomi del parkinsonismo. Pertanto all’atto di prescrivere Latuda a pazienti con malattia di Parkinson, i medici devono valutarne rischi e benefici.

Sintomi extrapiramidali (EPS)

I medicinali con attività antagonista dei recettori della dopamina sono stati associati a reazioni avverse di natura extrapiramidale, tra cui rigidità, tremori, faccia "a maschera", distonie, perdita di saliva, postura abbassata e andatura anomala. In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti adulti schizofrenici è stato osservato un incremento dell’incidenza di EPS dopo trattamento con lurasidone rispetto al placebo.

Discinesia tardiva

I medicinali con attività antagonista dei recettori della dopamina sono stati associati a induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, soprattutto della lingua e/o del viso. Se compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve valutare l’interruzione di tutti gli antipsicotici, compreso lurasidone.

Disturbi cardiovascolari/prolungamento del QT

Si deve usare cautela nel prescrivere lurasidone a pazienti con malattie cardiovascolari note o familiarità per prolungamento del QT, ipokaliemia e in terapia concomitante con altri medicinali che potrebbero prolungare l’intervallo QT.

Convulsioni

Lurasidone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o altre patologie potenzialmente in grado di abbassare la soglia delle convulsioni.

Sindrome neurolettica maligna (NMS)

L’uso di antipsicotici, incluso lurasidone, è stato associato a segnalazioni di sindrome neurolettica maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli della creatinfosfochinasi sierica. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In questi casi tutti gli antipsicotici, incluso lurasidone, devono essere sospesi.

Pazienti anziani affetti da demenza

Lurasidone non è stato studiato in pazienti anziani affetti da demenza.

Mortalità complessiva

In una meta-analisi di 17 studi clinici controllati, pazienti anziani affetti da demenza e trattati con altri antipsicotici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, hanno presentato un rischio maggiore di mortalità rispetto ai soggetti trattati con placebo.

Accidente cerebrovascolare

Negli studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione affetta da demenza e trattata con alcuni antipsicotici atipici inclusi risperidone, aripiprazolo e olanzapina, è stato rilevato un aumento quasi triplo del rischio di reazioni avverse di natura cerebrovascolare. Il

meccanismo alla base di tale aumento del rischio non è noto. Non si può escludere un aumento del rischio per altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Lurasidone deve essere utilizzato con cautela in pazienti anziani affetti da demenza che presentino fattori di rischio per l’ictus.

Tromboembolismo venoso

Con l’uso di medicinali antipsicotici sono stati riferiti casi di tromboembolismo venoso (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per il TEV, prima e durante il trattamento con lurasidone si devono identificare tutti i possibili fattori di rischio per il TEV e si devono attuare misure preventive.

Iperprolattinemia

Lurasidone aumenta i livelli di prolattina a causa dell’antagonismo verso i recettori D2 della dopamina.

Aumento ponderale

L’uso di antipsicotici atipici è stato associato ad aumento ponderale. È raccomandato il monitoraggio clinico del peso.

Iperglicemia

Casi rari di reazioni avverse correlate al glucosio, quali aumento della glicemia, sono stati riferiti negli studi clinici su lurasidone. Nei pazienti diabetici e nei pazienti che presentano fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito è consigliabile attuare un adeguato monitoraggio clinico.

Ipotensione ortostatica/sincope

Lurasidone può provocare ipotensione ortostatica, forse a causa del suo antagonismo verso i recettori α1-adrenergici. Nei pazienti soggetti a ipotensione è opportuno valutare il monitoraggio dei parametri vitali di ortostasi.

Compromissione renale

Un aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave e nei pazienti con ESRD. L’uso nei pazienti con ESRD non è stato studiato e pertanto lurasidone non deve essere usato in questi pazienti a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi. Se usato in pazienti con ESRD, si consiglia monitoraggio clinico (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Compromissione epatica

Un aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (classi Child-Pugh B e C) (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Si raccomanda cautela nei pazienti con una grave compromissione della funzione epatica.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il succo di pompelmo deve essere evitato durante il trattamento con lurasidone (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

In considerazione degli effetti primari di lurasidone sul sistema nervoso centrale, lurasidone deve essere utilizzato con cautela in associazione ad altri medicinali che agiscono a livello centrale e ad alcol.

Si consiglia cautela nel prescrivere lurasidone insieme a medicinali che prolungano l’intervallo QT, come gli antiaritmici di classe IA (per es. chinidina, disopiramide) e gli antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni altri antipsicotici e alcuni antimalarici (per es. meflochina).

Interazioni farmacocinetiche

La co-somministrazione di lurasidone e succo di pompelmo non è stata valutata. Il succo di pompelmo inibisce il CYP 3A4 e potrebbe aumentare la concentrazione sierica di lurasidone. Durante il trattamento con lurasidone si deve evitare di assumere succo di pompelmo.

Potenziale influenza di altri medicinali su lurasidone

Sia lurasidone che il suo metabolita attivo ID-14283 contribuiscono all’effetto farmacodinamico sui recettori dopaminergici e serotoninergici. Lurasidone e il suo metabolita attivo ID-14283 sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4

La co-somministrazione di lurasidone con inibitori forti del CYP3A4 (per es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di lurasidone e ketoconazolo, inibitore forte del CYP3A4, ha provocato un aumento dell’esposizione a lurasidone ed al suo metabolita attivo ID-14283 di 9 e 6 volte, rispettivamente.

La co-somministrazione di lurasidone e medicinali che inibiscono moderatamente il CYP3A4 (per es. diltiazem, eritromicina, fluconazolo, verapamil) potrebbe aumentare l’esposizione a lurasidone. Si ritiene che gli inibitori moderati del CYP3A4, abbiano provocato un aumento dell’esposizione ai substrati del CYP3A4 di 2-5 volte.

La co-somministrazione di lurasidone e diltiazem (formulazione a lento rilascio), un inibitore moderato del CYP3A4, ha provocato un aumento dell’esposizione di lurasidone e ID-14283 di 2,2 e 2,4 volte, rispettivamente (vedere paragrafo 4.2). L’uso di una formulazione a rilascio immediato di diltiazem potrebbe provocare un maggiore aumento dell’esposizione a lurasidone.

Induttori del CYP3A4

La co-somministrazione di lurasidone con induttori forti del CYP3A4 (per es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, iperico (Hypericum perforatum)) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di lurasidone con rifampicina, induttore forte del CYP3A4 ha provocato una diminuzione dell’esposizione di lurasidone di 6 volte.

La co-somministrazione di lurasidone con induttori lievi (per es. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednisone, rufinamide) e moderati (per es. bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) del CYP3A4 dovrebbe provocare una riduzione < 2 volte dell’esposizione a lurasidone durante il periodo di co-somministrazione e fino a 2 settimane dopo l’interruzione degli induttori lievi o moderati del CYP3A4.

Quando lurasidone è co-somministrato con un induttore lieve o moderato del CYP3A4, l’efficacia di lurasidone deve essere attentamente monitorata e può essere necessario un aggiustamento della dose.

Trasportatori

Lurasidone è un substrato di P-gp e BCRP in vitro e la sua rilevanza in vivo non è chiara. La

co-somministrazione di lurasidone con inibitori di P-gp e BCRP può aumentare l’esposizione a lurasidone.

Possibile influenza di lurasidone su altri medicinali

La co-somministrazione di lurasidone e midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, ha provocato un aumento < 1,5 volte dell’esposizione a midazolam. Si raccomanda il monitoraggio quando lurasidone viene co-somministrato con substrati del CYP3A4 caratterizzati da un ristretto indice

terapeutico (per es. astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridile o alcaloidi della segale cornuta [ergotamina, diidroergotamina]).

La co-somministrazione di lurasidone e digossina (un substrato della P-gp) non ha provocato un aumento dell’esposizione alla digossina e ha aumentato solo leggermente (di 1,3 volte) la Cmax; pertanto, si ritiene che lurasidone possa essere co-somministrato con digossina. Lurasidone in vitro è un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp e non può essere esclusa la rilevanza clinica dell’inibizione intestinale di P-gp. La co-somministrazione del substrato di P-gp dabigatran etexilato può provocare un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran.

Lurasidone in vitro è un inibitore del trasportatore di efflusso BCRP e non può essere esclusa la rilevanza clinica dell’inibizione intestinale di BCRP. La co-somministrazione di substrati di BCRP può provocare un aumento della concentrazione plasmatica di questi substrati.

La co-somministrazione di lurasidone e litio ha fatto rilevare effetti clinicamente trascurabili del litio sulla farmacocinetica di lurasidone; la co-somministrazione di lurasidone e litio non richiede pertanto alcun aggiustamento della dose di lurasidone. Lurasidone non influisce sulle concentrazioni di litio.

Uno studio clinico di interazione farmacologica sull’effetto della co-somministrazione di lurasidone a pazienti in terapia con contraccettivi orali combinati, inclusi norgestimato ed etinilestradiolo, non ha evidenziato effetti clinicamente o statisticamente significativi di lurasidone sulla farmacocinetica del contraccettivo, né sui livelli della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Lurasidone può quindi essere co-somministrato con i contraccettivi orali.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di lurasidone in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare gli effetti su gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto e sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Lurasidone non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

I neonati esposti ad antipsicotici (compreso lurasidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sviluppare reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e/o da sospensione del farmaco, la cui gravità e durata dopo il parto può variare. Vi sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi dell’alimentazione. Conseguentemente, i neonati devono essere monitorati attentamente.

Allattamento

Lurasidone è risultato escreto nel latte di femmine di ratto in lattazione (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se lurasidone o i suoi metaboliti siano secreti nel latte materno. L’allattamento con latte materno nelle donne in terapia con Latuda deve essere preso in considerazione soltanto se il potenziale beneficio del trattamento giustifica il potenziale rischio per il bambino.

Fertilità

Gli studi condotti sull’animale hanno evidenziato una serie di effetti sulla fertilità, principalmente correlati all’aumento della prolattina, che non sono ritenuti rilevanti per la riproduzione umana (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Lurasidone altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere invitati a usare cautela nell’utilizzo di macchinari pericolosi, inclusi veicoli a motore, fino a

quando siano ragionevolmente certi che lurasidone non provochi loro effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di lurasidone è stata valutata a dosi di 18,5-148 mg in studi clinici condotti su pazienti affetti da schizofrenia e trattati fino a un massimo di 52 settimane, e nel contesto post-commercializzazione. Le più comuni (≥ 10%) reazioni avverse al farmaco (ADR) sono state acatisia e sonnolenza, che sono risultate dose-correlate fino a 111 mg al giorno.

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse al farmaco (ADR) basate sui dati accorpati, presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e termine preferito. L’incidenza di ADR riferite negli studi clinici è riportata in tabella in base alla categoria di frequenza. La frequenza è stata definita nel seguente modo: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Classificazioneper sistemi e organi Moltocomune Comune Non comune Raro Frequenza nonnota
Infezioni ed infestazioniRinofaringite
Patologie del sistema emolinfopoieticoEosinofiliaLeucopenia,**** neutropenia,**** anemia****
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità#
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAumento di pesoCalo dell’appetito, Aumento della glicemia
Disturbi psichiatriciInsonnia, Agitazione, Ansia, IrrequietezzaIncubi notturni, CatatoniaComportamento suicida****, Attacco di panico****, Disturbi del sonno****
Patologie del sistema nervosoAcatisia, Sonnolenza*Parkinsonismo**, Capogiro, Distonia***, DiscinesiaLetargia, DisartriaConvulsioni****
Patologie dell’occhioVista offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertigini****
Patologie cardiacheTachicardiaAngina****, Blocco AV di primo grado****, Bradicardia****
Patologie vascolariIpertensione, Ipotensione, Ipotensione ortostatica, Vampate di calore, Aumento della pressione arteriosa
Patologie gastrointestinaliNausea, Vomito, Dispepsia, Ipersecrezione salivare, Secchezza delle fauci, Dolore addominale superiore, Fastidio allo stomacoFlatulenzaDiarrea,**** disfagia,**** gastrite****
Patologie epatobiliariAumento della alanina aminotransferasi (ALT)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoIperidrosiRash,**** prurito****, Angioedema****
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivoRigidità muscolo-scheletri ca, Aumento della creatinfosfochina si ematicaRigidità articolare, Mialgia, Mal di collo, Mal di schienaRabdomiolisi
Patologie renali e urinarieAumento della creatinina siericaDisuriaInsufficienza renale****
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinataliSindrome neonatale da sospensione di farmaco (vedere paragrafo 4.6)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaAumento della prolattina ematicaIngrossamento del seno****, Dolore al seno****, Galattorrea,**** disfunzione erettile,**** amenorrea****, dismenorrea****
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamentoDisordini dell’andaturaMorte improvvisa attribuibile a una malattia cardiovascolare sottostante osservata durante il programma di sviluppo clinico****

*Nel termine "sonnolenza" rientrano le seguenti reazioni avverse: ipersonnia, ipersonnolenza, sedazione e sonnolenza

**Nel termine "parkinsonismo" rientrano le seguenti reazioni avverse: bradicinesia, rigidità a ruota dentata, perdita di saliva, disordine extrapiramidale, ipocinesia, rigidità muscolare, parkinsonismo, ritardo psicomotorio e tremore

***Nel termine "distonia" rientrano le seguenti reazioni avverse: distonia, crisi oculogire, distonia oromandibolare, spasmo linguale, torcicollo e trisma.

****ADR osservate in studi controllati e non controllati di fase II e III; l’incidenza degli episodi è tuttavia troppo bassa per stimare le frequenze.

# Ipersensibilità può includere sintomi come gonfiore della gola, gonfiore della lingua, orticaria, o sintomi di angioedema, eruzione cutanea o prurito (raggruppati come patologie della cute e del tessuto sottocutaneo in Tabella 1).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eventi di interesse per la classe

Sintomi extrapiramidali (EPS): negli studi a breve termine controllati con placebo, l’incidenza degli eventi avversi correlati a EPS, con l’esclusione di acatisia e irrequietezza, è stata del 13,5% per i soggetti trattati con lurasidone rispetto al 5,8% per i soggetti trattati con placebo. L’incidenza di acatisia nei soggetti trattati con lurasidone è stata del 12,9% versus il 3,0% nei soggetti trattati con placebo.

Distonia: sintomi di distonia, contrazioni anomale e prolungate di gruppi muscolari, possono manifestarsi in soggetti suscettibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, che talvolta progrediscono in restringimento della gola, difficoltà a deglutire, difficoltà a respirare e/o protrusione della lingua. Anche se tali sintomi possono presentarsi a basse dosi, si manifestano più frequentemente e con maggiore gravità somministrando medicinali antipsicotici di prima generazione ad alta potenza e ad alte dosi. Un aumento del rischio di distonia acuta si osserva nei soggetti di sesso maschile e nelle fasce d’età più giovani.

Tromboembolismo venoso: casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda, sono stati riferiti in associazione all’uso di medicinali antipsicotici – Frequenza non nota.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Gestione dei casi di sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per lurasidone; si devono pertanto istituire misure di supporto adeguate e un’attenta supervisione medica e si deve continuare il monitoraggio fino a quando il paziente non si riprende.

Il monitoraggio cardiovascolare deve iniziare immediatamente e deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. Se si somministra una terapia antiaritmica, disopiramide, procainamide e chinidina comportano un rischio teorico di un effetto di prolungamento del QT se somministrati a pazienti con sovradosaggio acuto di lurasidone. Analogamente, le proprietà alfa-bloccanti del bretilio potrebbero risultare additive rispetto a quelle di lurasidone, provocando un’ipotensione problematica.

Ipotensione e collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate. Non si devono usare adrenalina e dopamina, né altri simpaticomimetici ad azione beta-agonista, poiché la stimolazione beta potrebbe aggravare l’ipotensione nel contesto di un blocco alfa indotto da lurasidone. In caso di gravi sintomi extrapiramidali, si devono somministrare medicinali anticolinergici.

Si devono valutare anche la lavanda gastrica (dopo intubazione se il paziente non è cosciente) e la somministrazione di carbone attivato unitamente a un lassativo.

La possibilità di ottundimento, convulsioni o reazione distonica di testa e collo dopo sovradosaggio può comportare un rischio di aspirazione con l’emesi indotta.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, antipsicotici.

Codice ATC: N05AE05

Meccanismo d’azione

Lurasidone è un agente bloccante selettivo degli effetti di dopamina e monoamina. Lurasidone si lega fortemente ai recettori dopaminergici D2 e ai recettori serotoninergici 5-HT2A e 5-HT7, con un’elevata affinità pari rispettivamente a 0,994, 0,47 e 0,495 nM. Blocca anche i recettori adrenergici α2c e adrenergici α2a, con un’affinità di legame pari rispettivamente a 10,8 e 40,7 nM. Lurasidone mostra inoltre un agonismo parziale al recettore 5HT-1A, con un’affinità di legame pari a 6,38 nM. Lurasidone non si lega ai recettori colinergici, né muscarinici.

Il meccanismo d’azione del metabolita attivo minore di lurasidone ID-14283 è simile a quello di lurasidone.

Dosi di lurasidone comprese tra 9 e 74 mg (10-80 mg di lurasidone cloridrato) somministrate a soggetti sani hanno provocato una riduzione dose-dipendente, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni, del legame di 11C-raclopride, un ligando del recettore D2/D3, nel caudato, putamen e nello striato ventrale.

Effetti farmacodinamici

Nei principali studi clinici di efficacia, lurasidone è stato somministrato a dosi di 37-148 mg (equivalenti a 40-160 mg di lurasidone cloridrato).

Efficacia clinica

L’efficacia di lurasidone nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in cinque studi multicentrici, controllati con placebo, in doppio cieco, della durata di 6 settimane, condotti in soggetti che rispondevano ai criteri per la definizione di schizofrenia del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione (DSM-IV). Le dosi di lurasidone, diverse nei cinque studi, erano comprese tra 37 e 148 mg di lurasidone (equivalenti a 40 e 160 mg di lurasidone cloridrato) una volta al giorno. Negli studi a breve termine, l’endpoint primario di efficacia è stato definito come la variazione media dal basale alla Settimana 6 dei punteggi totali della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), uno strumento convalidato a più voci, composto da cinque fattori, per valutare sintomi positivi, sintomi negativi, pensieri disorganizzati, ostilità/eccitazione incontrollate e ansia/depressione. Lurasidone ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo in tutti gli studi di fase III (vedere tabella 2). Lurasidone ha dimostrato una separazione significativa dal placebo già a partire dal Giomo 4. Inoltre, lurasidone è risultato superiore al placebo nell’endpoint secondario predefinito rappresentato dalla scala CGI-S (Clinical Global Impression – Severity). L’efficacia è stata confermata anche in un’analisi secondaria della risposta al trattamento (definita come riduzione ≥ 30% dal basale del punteggio totale della scala PANSS).

Tabella 2

Studi sulla schizofrenia: punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) – Variazione dal basale alla Settimana 6 – MMRM per gli studi D1050229, D1050231 e D1050233: set di analisi Intent-To-Treat

Statistica dello studio Placebo Lurasidone (b) (c) Controllo attivo (a)
37 mg 74 mg 111 mg 148 mg
Studio D1050229N = 124N = 121N = 118N = 123– –– –
Media basale (DS)96,8 (11,1)96,5 (11,6)96,0 (10,8)96,0 (9,7)– –– –
Variazione media LS (ES)-17,0 (1,8)-19,2 (1,7)-23,4 (1,8)-20,5 (1,8)– –– –
Differenza del trattamento vs. placebo
Stima (ES)– –-2,1 (2,5)-6,4 (2,5)-3,5 (2,5)– –– –
Valore p– –0,5910,0340,391– –– –
Studio D1050231N = 114N = 118– –N = 118– –N = 121
Media basale (DS)95,8 (10,8)96,6 (10,7)– –97,9 (11,3)– –96,3 (12,2)
Variazione media LS (ES)-16,0 (2,1)-25,7 (2,0)– –-23,6 (2,1)– –-28,7 (1,9)
Differenza del trattamento vs. placebo
Stima (ES)– –-9,7 (2,9)– –-7,5 (3,0)– –-12,6 (2,8)
Valore p– –0,002– –0,022– –< 0,001
Studio D1050233N = 120– –N = 125– –N = 121N = 116
Media basale (DS)96,6 (10,2)– –97,7 (9,7)– –97,9 (11,8)97,7 (10,2)
Variazione media LS (ES)-10,3 (1,8)– –-22,2 (1,8)– –-26,5 (1,8)-27,8 (1,8)
Differenza del trattamento vs. placebo
Stima (ES)– –– –-11,9 (2,6)– –-16,2 (2,5)-17,5 (2,6)
Valore p– –– –< 0,001– –< 0,001< 0,001

(a) Olanzapina 15 mg nello Studio D1050231, quetiapina a rilascio prolungato (XR) 600 mg nello Studio D1050233. N rappresenta il numero di soggetti per stima secondo il modello.

(b) I valori p per lurasidone vs. placebo sono stati aggiustati per confronti multipli. I valori p per olanzapina e quetiapina XR vs. placebo non sono stati aggiustati.

(c) Le dosi di lurasidone di 37, 74, 111 e 148 mg sono equivalenti a 40, 80, 120 e 160 mg di lurasidone cloridrato.

Negli studi a breve termine non è stata osservata una consistente correlazione dose-risposta.

L’efficacia a lungo termine della terapia di mantenimento con lurasidone (da 37 a 148 mg di lurasidone una volta al giorno (equivalenti a 40-160 mg di lurasidone cloridrato)) è stata dimostrata in uno studio di non-inferiorità della durata di 12 mesi con quetiapina a rilascio prolungato (XR) (da 200 a 800 mg una volta al giorno). Lurasidone è risultato non-inferiore a quetiapina XR in termini di tempo alla recidiva di schizofrenia. Lurasidone ha determinato un lieve incremento dal basale al Mese 12 del peso corporeo e dell’indice di massa corporea (media (DS): 0,73 (3,36) kg e 0,28 (1,17) kg/m², rispettivamente) rispetto a quetiapina XR (1,23 (4,56) kg e 0,45 (1,63) kg/m², rispettivamente). Complessivamente, lurasidone ha fatto osservare un effetto trascurabile sul peso e su altri parametri metabolici, inclusi colesterolo totale, trigliceridi e glicemia.

In uno studio di sicurezza a lungo termine pazienti clinicamente stabili sono stati trattati con lurasidone 37-111 mg (equivalenti a 40-120 mg di lurasidone cloridrato) o risperidone 2-6 mg. In questo studio la percentuale di recidiva in un periodo di 12 mesi è stata 20% per lurasidone e 16% per risperidone. Questa differenza si è avvicinata, ma non ha raggiunto, la significatività statistica.

In uno studio a lungo termine disegnato per valutare il mantenimento dell’effetto, lurasidone è risultato più efficace rispetto al placebo nel mantenimento del controllo dei sintomi e nel ritardare la recidiva di schizofrenia. Dopo essere stati trattati per un episodio acuto e stabilizzati per un minimo di 12 settimane con lurasidone, i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a continuare lurasidone o placebo fino al verificarsi di una recidiva dei sintomi di schizofrenia. Nell’analisi primaria del tempo alla recidiva in cui i pazienti ritirati senza recidiva sono stati censurati al tempo del ritiro, i pazienti in trattamento con lurasidone hanno mostrato un maggior tempo alla recidiva rispetto ai pazienti assegnati al placebo (p=0,039). Le stime di Kaplan-Meier della probabilità di recidiva a 28 settimane sono state 42.2% per lurasidone e 51.2% per il placebo. la probabilità di sospensione per tutte le cause a 28 settimane è stata 58.2% per lurasidone e 69.9% per il placebo (p=0.072).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con lurasidone in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per schizofrenia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Lurasidone raggiunge le concentrazioni sieriche massime nell’arco di circa 1-3 ore.

In uno studio sull’effetto del cibo, i livelli medi di Cmax e AUC di lurasidone sono aumentati rispettivamente di circa 2-3 volte e 1,5-2 volte con la somministrazione con cibo rispetto ai livelli assorbiti in condizioni di digiuno.

Distribuzione

Dopo somministrazione di 37 mg di lurasidone (equivalenti a 40 mg di lurasidone cloridrato), il volume di distribuzione apparente medio è stato di 6000 l. Lurasidone si lega ampiamente (~99%) alle proteine sieriche.

Biotrasformazione

Lurasidone è metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4. Le principali vie di biotrasformazione sono N-dealchilazione ossidativa, idrossilazione dell’anello del norbornano e S-ossidazione.

Lurasidone è metabolizzato in due metaboliti attivi (ID-14283 e ID-14326) e in due metaboliti non attivi (ID-20219 e ID-20220). Lurasidone e i suoi metaboliti ID-14283, ID-14326, ID-20219 e

ID-20220 corrispondono rispettivamente a circa l’11,4, il 4,1, lo 0,4, il 24 e l’11% della radioattività sierica.

Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo del metabolita attivo ID-14283.

Sia lurasidone che il suo metabolita attivo ID-14283 contribuiscono all’effetto farmacodinamico sui recettori dopaminergici e serotoninergici.

In base a quanto emerso dagli studi condotti in vitro, lurasidone non è un substrato degli enzimi CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2E1.

In vitro, lurasidone non ha dimostrato alcuna inibizione diretta, o debole (diretta o dipendente dal tempo) (IC50> 5,9 micron) degli enzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, e CYP3A4. Sulla base di questi dati, lurasidone non dovrebbe influenzare la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. Per la somministrazione di medicinali che sono substrati di CYP3A4 con un range terapeutico ristretto, vedere paragrafo 4.5.

Lurasidone è in vitro un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP. Lurasidone non è soggetto a trasporto attivo per captazione da parte di OATP1B1 o OATP1B3.

Lurasidone è in vitro un inibitore di P-gp, BCRP e OCT1 (vedere paragrafo 4.5). Non si prevede che lurasidone abbia un potenziale inibitorio clinicamente rilevante sui trasportatori OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K o BSEP in base ai dati in vitro.

Eliminazione

Dopo somministrazione di lurasidone, l’emivita di eliminazione è stata di 20-40 ore. Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata, il 67% circa della dose è stata ritrovata nelle feci e il 19% nelle urine. Nelle urine sono stati ritrovati quasi esclusivamente vari metaboliti, con escrezione minima del composto originario.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di lurasidone è proporzionale alla dose nell’intervallo di dose giornaliera totale compreso tra 18,5 mg e 148 mg (equivalenti a 20-160 mg di lurasidone cloridrato). Le concentrazioni allo stato stazionario di lurasidone si raggiungono entro 7 giorni dall’inizio della terapia con lurasidone.

Farmacocinetica in popolazioni di pazienti speciali

Pazienti anziani

In soggetti sani di età ≥ 65 anni sono stati raccolti dati limitati. Sulla base dei dati raccolti, l’esposizione risulta simile a quella di soggetti di età < 65 anni. Tuttavia, è lecito attendersi un incremento dell’esposizione nei soggetti con funzione renale o epatica compromessa.

Compromissione epatica

Le concentrazioni sieriche di lurasidone risultano aumentate in soggetti sani con compromissione epatica di classe Child-Pugh A, B o C, con un aumento dell’esposizione rispettivamente di 1,5, 1,7 e 3 volte.

Compromissione renale

Le concentrazioni sieriche di lurasidone risultano aumentate in soggetti sani con compromissione renale lieve, moderata o grave, con un aumento dell’esposizione rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2 volte. I soggetti con ESRD (CrCl < 15 ml/min) non sono stati valutati.

Sesso

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti affetti da schizofrenia non sono emerse differenze clinicamente significative tra i sessi in termini di farmacocinetica di lurasidone.

Razza

In un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti affetti da schizofrenia non sono emerse differenze clinicamente significative in termini di farmacocinetica di lurasidone. È stato osservato che i soggetti asiatici avevano un’esposizione a lurasidone 1,5 volte maggiore rispetto ai soggetti caucasici.

Fumo

Sulla base degli studi condotti in vitro che hanno utilizzato enzimi epatici umani, lurasidone non è un substrato del CYP1A2; pertanto il fumo non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica di lurasidone.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di lurasidone nei pazienti pediatrici è stata studiata in 49 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni e 56 adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni. Lurasidone è stato somministrato come lurasidone cloridrato alle dosi giornaliere di 20, 40, 80, 120 mg (6-17 anni) o 160 mg (solo nei pazienti con età tra 10 e 17 anni) per 7 giorni. Non è stata osservata una chiara correlazione tra concentrazione plasmatica ed età o peso corporeo. La farmacocinetica di lurasidone in pazienti pediatrici di età 6-17 anni è stata generalmente comparabile a quella osservata negli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. I principali risultati negli studi di tossicità a dosi ripetute di lurasidone sono state alterazioni endocrine mediate centralmente derivanti da rialzi dei livelli sierici di prolattina nel ratto, nel cane e nella scimmia.

Elevati livelli sierici di prolattina negli studi a dosi ripetute a lungo termine in femmine di ratto si sono associati a effetti su ossa, ghiandole surrenali e tessuti dell’apparato riproduttivo. In uno studio a dosi ripetute a lungo termine condotto nel cane, elevati livelli sierici di prolattina si sono associati a effetti sui tessuti dell’apparato riproduttivo di entrambi i sessi.

Nel ratto lurasidone non ha mostrato effetti sulla riproduzione maschile e femminile a dosi orali di 150 e 0,1 mg/kg/die di lurasidone cloridratorispettivamente, né sullo sviluppo embrionale iniziale a una dose orale di 15 mg/kg/die di lurasidone cloridrato.

Uno studio sulla fertilità condotto in femmine di ratto ha fatto emergere un prolungato ciclo di estro e un ritardo di copulazione alla dose di ≥ 1,5 mg/kg/die di lurasidone cloridrato, mentre gli indici di copulazione e fertilità e il numero di corpi lutei, impianti e feti vivi sono risultati ridotti alla dose di 150 mg/kg/die di lurasidone cloridrato. Tali effetti sono imputabili all’iperprolattinemia derivante dal trattamento con lurasidone, che ha influito sul ciclo di estro e sul comportamento copulatorio, nonché sul mantenimento del corpo luteo delle femmine di ratto, provocando una riduzione del tasso di impianto e del numero di feti vivi. Questi effetti correlati alla prolattina non sono ritenuti rilevanti per la riproduzione umana.

Una singola dose da 10 mg/kg di lurasidone cloridrato in femmine di ratto gravide ha provocato l’esposizione fetale. In uno studio per la determinazione dell’intervallo di dose condotto in femmine di ratto gravide, la dose di 150 mg/kg/die di lurasidone cloridrato ha provocato ritardo della crescita fetale senza segni di teratogenicità. Lurasidone non è risultato teratogeno nel ratto né nel coniglio a un’esposizione simile o inferiore alla dose massima raccomandata nell’uomo (148 mg di lurasidone equivalenti a 160 mg di lurasidone cloridrato).

Lurasidone è risultato escreto nel latte di femmine di ratto in lattazione.

Lurasidone non è risultato genotossico in una serie di test. Tumori della ghiandola mammaria e/o dell’ipofisi sono stati osservati negli studi di carcinogenicità condotti nel ratto e nel topo e sono probabilmente da ascrivere agli aumentati livelli ematici di prolattina. Questi risultati sono comuni nei roditori trattati con medicinali antipsicotici dotati di attività bloccante i recettori D2 della dopamina e sono ritenuti specifici dei roditori.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Mannitolo (E 421) Amido, pregelatinizzato

Croscarmellosa sodica (E 468) Ipromellosa 2910 (E 464) Magnesio stereato (E 470b)

Rivestimento della compressa Ipromellosa 2910 (E 464) Biossido di titanio (E 171) Macrogol 8000

Cera carnauba (E 903)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Le scatole contengono 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 o 98 x 1 compresse in blister perforati in alluminio/alluminio divisibili per dose unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd. First Floor

Southside

97-105 Victoria Street London

SW1E 6QT

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/14/913/001-007

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 21 marzo 2014

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Latuda – 28 Cpr Riv 18,5 mg (Lurasidone Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Distribuzione Per Conto – Concedibile SSN una confezione in presenza di dicitura URGENTE su ricetta, Distribuzione diretta se diagnosi di demenza. Prescrivibile dai centri individuati dalla regione, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC: N05AE05 AIC: 043335025 Prezzo: 72,57 Ditta: Sunovion Pharmaceut.europe Ltd


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983