Kuvan: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Kuvan

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kuvan: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Kuvan: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Kuvan 100 mg compresse solubili

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa solubile contiene 100 mg di sapropterina dicloridrato (equivalenti a 77 mg di sapropterina).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa solubile

Compressa solubile di colore biancastro-giallognolo con “177” impresso su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Kuvan è indicato per il trattamento dell’iperfenilalaninemia (HPA) in soggetti adulti e pazienti pediatrici di qualsiasi età affetti da fenilchetonuria (PKU), che hanno mostrato una risposta a tale trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Kuvan è anche indicato per il trattamento dell’iperfenilalaninemia (HPA) in soggetti adulti e pazienti pediatrici di qualsiasi età con carenza di tetraidrobiopterina (BH4), che hanno mostrato una risposta al trattamento (vedere paragrafo 4.2).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Kuvan deve iniziare ed essere condotto sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nel trattamento della PKU e della carenza di BH4.

Allo scopo di garantire un controllo adeguato dei livelli di fenilalanina nel sangue e del bilancio nutrizionale è necessario un controllo attivo della fenilalanina nella dieta alimentare e dell’assunzione complessiva di proteine durante il trattamento con Kuvan.

Essendo l’HPA, causata sia da PKU che da carenza di BH4, una condizione cronica, una volta accertata la risposta alla cura l’utilizzo di Kuvan è inteso a lungo termine. Tuttavia, i dati relativi all’utilizzo a lungo termine di Kuvan sono limitati.

Posologia

Kuvan è disponibile in forma di compresse da 100 mg. La dose giornaliera calcolata sul peso corporeo deve essere arrotondata al multiplo di 100 più vicino. Ad esempio, una dose calcolata compresa tra 401 mg e 450 mg deve essere arrotondata per difetto a 400 mg e ogni dose somministrata deve perciò corrispondere a 4 compresse. Una dose calcolata compresa tra 451 mg e 499 mg deve essere arrotondata per eccesso a 500 mg e ogni dose somministrata deve dunque corrispondere a

5 compresse.

PKU

La dose iniziale di Kuvan in pazienti adulti o pediatrici affetti da PKU è di 10 mg per ogni kg di peso corporeo una volta al giorno. Il dosaggio viene modificato, di norma tra 5 e 20 mg al giorno per ogni

kg di peso corporeo allo scopo di raggiungere e conservare adeguati livelli di fenilalanina nel sangue come definiti dal medico.

Carenza di BH4

La dose iniziale di Kuvan in pazienti adulti e pediatrici affetti da carenza di BH4 è compresa tra 2 e

5 mg per ogni kg di peso corporeo una volta al giorno. Il dosaggio può essere modificato fino a 20 mg al giorno per ogni kg di peso corporeo. Potrebbe essere necessario suddividere il dosaggio giornaliero complessivo in due o tre somministrazioni distribuite durante la giornata allo scopo di ottimizzare l’effetto terapeutico.

Popolazione pediatrica

La posologia è la stessa negli adulti e nei bambini.

Pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia di Kuvan nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. È necessario procedere con cautela nel prescrivere questo medicinale ai pazienti anziani.

Pazienti con compromissione renale o epatica

La sicurezza e l’efficacia di Kuvan nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono state stabilite. È necessario usare cautela nel prescrivere questo medicinale a detti pazienti.

Determinazione della risposta al trattamento

È di primaria importanza iniziare il trattamento con Kuvan il prima possibile per evitare la comparsa di manifestazioni cliniche irreversibili quali disordini neurologici nei pazienti pediatrici nonché disturbi cognitivi e disordini psichiatrici negli adulti causati dall’ aumento costante del livello di fenilalanina nel sangue.

La risposta al trattamento è determinata da una diminuzione della fenilalanina nel sangue in seguito al trattamento con Kuvan. I livelli di fenilalanina nel sangue devono essere verificati prima di iniziare il trattamento e dopo una settimana di trattamento con Kuvan alla dose iniziale raccomandata. Qualora si osservi una riduzione insoddisfacente del livello di fenilalanina nel sangue, la dose di Kuvan può essere aumentata a cadenza settimanale fino a un massimo di 20 mg/kg/die con un monitoraggio continuo, anch’esso a cadenza settimanale, dei livelli di fenilalanina nel sangue per un periodo di un mese. L’assunzione di fenilalanina attraverso la dieta alimentare deve essere mantenuta ad un livello costante durante questo periodo.

È possibile definire soddisfacente una risposta in caso di una riduzione ≥ 30 per cento del livello di fenilalanina nel sangue oppure in caso di conseguimento degli obiettivi terapeutici definiti per un paziente singolo dal medico curante relativamente al livello di fenilalanina nel sangue. I pazienti che non raggiungono questi livelli di risposta entro il periodo di prova di un mese precedentemente illustrato devono essere considerati non reattivi e non devono essere trattati con Kuvan.

Una volta documentata la risposta al trattamento con Kuvan, la dose può essere adattata entro un limite compreso tra 5 e 20 mg/kg/ die a seconda del grado di risposta alla terapia.

Si raccomanda di verificare i livelli di fenilalanina e tirosina nel sangue una o due settimane dopo ciascuna variazione del dosaggio e di continuare anche in seguito un frequente monitoraggio sotto il controllo del medico curante.

I pazienti trattati con Kuvan devono continuare una dieta alimentare con livelli ridotti di fenilalanina e devono sottoporsi regolarmente a controlli clinici (come misurazione di livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina, nutrienti assunti, sviluppo psicomotorio).

Regolazione della dose

Il trattamento con Kuvan può portare a una diminuzione del livello di fenilalanina nel sangue al di sotto del livello terapeutico desiderato. Potrebbe perciò essere necessaria una modifica della dose di

sapropterina oppure dell’assunzione di fenilalanina mediante dieta alimentare allo scopo di raggiungere e mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue all’interno dei limiti terapeutici desiderati.

I livelli di fenilalanina e tirosina nel sangue devono essere verificati, soprattutto nei bambini, tra una e due settimane dopo ogni aggiustamento del dosaggio e successivamente vanno sottoposti a un frequente monitoraggio sotto il controllo del medico.

Qualora si osservi un controllo inadeguato del livello di fenilalanina nel sangue durante il trattamento con Kuvan, deve essere rivalutata l’aderenza del paziente al trattamento e alla dieta alimentare prescritti prima di prendere in considerazione una variazione nel dosaggio di Kuvan.

L’interruzione del trattamento con Kuvan deve avvenire soltanto sotto la supervisione del medico. Può essere necessario un monitoraggio più frequente poiché i livelli di fenilalanina nel sangue possono aumentare. Può essere necessario modificare la dieta alimentare allo scopo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro i limiti terapeutici desiderati.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte come dose singola giornaliera in corrispondenza dei pasti, per aumentarne l’assorbimento, ogni giorno alla stessa ora preferibilmente al mattino.

I pazienti devono essere avvisati di non inghiottire la capsula di essiccante che si trova nella bottiglia.

Il numero prescritto di compresse deve essere sciolto in un bicchiere o in una tazza di acqua e agitato fino alla dissoluzione. Possono essere necessari alcuni minuti perché le compresse si sciolgano. Le compresse possono essere schiacciate per dissolverle più velocemente. Possono essere visibili alcune piccole particelle all’interno della soluzione ma esse non influiranno sull’efficacia del medicinale. La soluzione deve essere assunta per via orale entro 15 – 20 minuti dalla sua preparazione.

Adulti

Il numero prescritto di compresse deve essere disciolto in un bicchiere o in una tazza con 120-240 ml di acqua e mescolato fino alla dissoluzione.

Popolazione pediatrica

Bambini con peso corporeo superiore a 20 kg

Il numero prescritto di compresse deve essere disciolto in un bicchiere o in una tazza contenente fino a 120 ml di acqua e mescolato fino alla dissoluzione.

Bambini con peso corporeo fino a 20 kg

I dispositivi necessari per la somministrazione nei bambini con peso corporeo fino a 20 kg (cioè bicchiere graduato con tacche corrispondenti a 20, 40, 60, 80 ml; siringhe per uso orale da 10 ml e 20 ml con tacche da 1 ml) non sono inclusi nella confezione di Kuvan. Questi dispositivi vengono forniti ai centri pediatrici specializzati in disturbi congeniti del metabolismo, che provvederanno a distribuirli alle persone che assistono i pazienti.

A seconda della dose (in mg/kg/die), sciogliere il numero appropriato di compresse nel volume d’acqua riportato nelle Tabelle 1-4; il volume di soluzione da somministrare è calcolato in base alla dose giornaliera prescritta. Il numero prescritto di compresse per una dose da 2, 5, 10 e 20 mg/kg/die deve essere trasferito in un bicchiere graduato (con tacche appropriate corrispondenti a 20, 40, 60 e 80 ml) insieme alla quantità d’acqua indicata nelle Tabelle 1-4 e mescolato fino alla dissoluzione.

Se, in base alla dose giornaliera prescritta, deve essere somministrata una parte di questa soluzione, utilizzare una siringa per uso orale per prelevare dal bicchiere graduato il volume di soluzione da somministrare e trasferirlo in un bicchiere o in una tazza per la somministrazione del medicinale. Nei bambini piccoli che non sono capaci di bere dal bicchiere o dalla tazza, la soluzione corrispondente alla dose giornaliera prescritta può essere somministrata in bocca tramite la siringa per uso orale. Per

la somministrazione di volumi ≤10 ml deve essere utilizzata una siringa per uso orale da 10 ml e per la somministrazione di volumi >10 ml una siringa per uso orale da 20 ml.

Per bambini con peso fino a 20 kg, la Tabella 1 riporta le informazioni per la somministrazione di una dose di 2 mg/kg al giorno, la Tabella 2 riporta le informazioni per la somministrazione di una dose di 5 mg/kg al giorno, la Tabella 3 le informazioni per la somministrazione di una dose di 10 mg/kg al giorno e la Tabella 4 le informazioni per la somministrazione di una dose di 20 mg/kg al giorno.

Tabella 1: tabella per la somministrazione di 2 mg/kg al giorno nei bambini con peso corporeo fino a 20 kg

Peso (kg)Dose totale (mg/die)Numero di compresse da sciogliereVolume di dissoluzione (ml)Volume di soluzione da somministrare (ml) (valore arrotondato)
241803
361805
481806
5101808
61218010
71418011
81618013
91818014
102018016
112218018
122418019
132618021
142818022
153018024
163218026
173418027
183618029
193818030
204018032

Tabella 2: tabella per la somministrazione di 5 mg/kg al giorno nei bambini con peso corporeo fino a 20 kg

Peso (kg)Dose totale (mg/die)Numero di compresse da sciogliereVolume di dissoluzione (ml)Volume di soluzione da somministrare (ml)
2101404
3151406
4201408
52514010
63014012
73514014
84014016
94514018
105014020
115514022
126014024
136514026
147014028
157514030
168014032
178514034
189014036
199514038
2010014040

Tabella 3: tabella per la somministrazione di 10 mg/kg al giorno nei bambini con peso corporeo fino a 20 kg

Peso (kg)Dose totale (mg/die)Numero di compresse da sciogliereVolume di dissoluzione (ml)Volume di soluzione da somministrare (ml)
2201204
3301206
4401208
55012010
66012012
77012014
88012016
99012018
1010012020
1111024022
1212024024
1313024026
1414024028
1515024030
1616024032
1717024034
1818024036
1919024038
2020024040

Tabella 4: tabella per la somministrazione di 20 mg/kg al giorno nei bambini con peso corporeo fino a 20 kg

Peso (kg)Dose totale (mg/die)Numero di compresse da sciogliereVolume di dissoluzione (ml)Volume di soluzione da somministrare (ml)
2401208
36012012
48012016
510012020
612024024
714024028
816024032
918024036
1020024040
1122036044
1224036048
1326036052
1428036056
1530036060
1632048064
1734048068
1836048072
1938048076
2040048080

Dopo la somministrazione: eliminare qualsiasi eventuale residuo della soluzione, poichè questa non deve essere utilizzata dopo che siano trascorsi 20 minuti.

Per la pulizia, rimuovere lo stantuffo dal corpo della siringa per uso orale. Lavare con acqua calda i due componenti della siringa per uso orale e il bicchiere graduato e lasciarli asciugare all’aria. Quando la siringa per uso orale è asciutta, inserire nuovamente lo stantuffo nel corpo della siringa. Conservare la siringa per uso orale e il bicchiere graduato per un successivo utilizzo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Assunzione tramite l’alimentazione

I pazienti trattati con Kuvan devono continuare una dieta alimentare con livelli ridotti di fenilalanina e devono sottoporsi regolarmente a controlli clinici (come misurazione di livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina, nutrienti assunti, sviluppo psicomotorio).

Bassi livelli ematici di fenilalanina e tirosina

Croniche o ricorrenti disfunzioni nella via metabolica della fenilalanina-tirosina-didrossi-L- fenilalanina (DOPA) possono risultare in carenze della sintesi dei neurotrasmettitori e delle proteine corporee. L’esposizione prolungata a bassi livelli di fenilalanina e tirosina durante l’infanzia è stata associata ad alterazioni dello sviluppo neurologico. È necessario controllare attivamente l’introduzione di fenilalanina e delle proteine assunte con la dieta alimentare mentre si assume Kuvan ed è richiesto di assicurare adeguati controlli dei livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina nonché del bilancio nutrizionale.

Problemi di salute

In caso di malattia si raccomanda di consultare il medico in quanto è possibile un aumento del livello di fenilalanina nel sangue.

Disturbi convulsivi

Sarà necessario procedere con cautela nel prescrivere Kuvan a pazienti sottoposti a trattamento con levodopa. Casi di convulsioni, di peggioramento delle convulsioni e di incremento dell’eccitabilità e dell’irritabilità sono stati osservati durante la somministrazione concomitante di levodopa e sapropterina in pazienti con carenza di BH4 (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione del trattamento

È possibile una ricaduta, definita come un aumento dei livelli di fenilalanina nel sangue al di sopra dei livelli precedenti al trattamento, in caso di interruzione del trattamento stesso.

I dati relativi all’utilizzo a lungo termine di Kuvan sono limitati.

Contenuto in sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Sebbene la somministrazione concomitante di inibitori di diidrofolato reduttasi (ad esempio metotressato, trimetoprim) non sia stata oggetto di studio, detti medicinali possono interferire con il metabolismo della molecola BH4. Si raccomanda cautela nell’utilizzo di tali medicinali durante il periodo di assunzione di Kuvan.

La BH4 è un cofattore per l’ossido nitrico sintetasi. Si raccomanda cautela nel periodo di utilizzo combinato di Kuvan con tutti i medicinali che provocano vasodilatazione (inclusi quelli a somministrazione topica) operando sul metabolismo o sull’azione dell’ossido nitrico (NO) inclusi i classici donatori di NO (ad esempio trinitrato glicerico (GTN), isosorbide di nitrato (ISDN),

nitroprussato sodico (SNP), molsidomin), inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.

Sarà necessario procedere con cautela nel prescrivere Kuvan a pazienti sottoposti a trattamento con levodopa. Casi di convulsioni, di peggioramento delle convulsioni e di incremento dell’eccitabilità e dell’irritabilità sono stati osservati durante la somministrazione concomitante di levodopa e sapropterina in pazienti con carenza di BH4.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di Kuvan in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale.

I dati disponibili sul rischio materno e/o embriofetale associato alla malattia, ottenuti dallo studio di collaborazione sulla fenilchetonuria materna condotto su un moderato numero di gravidanze e nati vivi (tra 300 e 1.000) in donne affette da PKU, hanno dimostrato che livelli non controllati di fenilalanina superiori a 600 μmol/l sono associati a un’incidenza molto elevata di anomalie neurologiche, cardiache e dell’accrescimento e di dismorfismi facciali.

Pertanto, i livelli di fenilalanina nel sangue materno devono essere sottoposti a rigidi controlli prima e durante la gravidanza. Se i livelli di fenilalanina nel sangue materno non sono rigidamente controllati prima e durante la gravidanza, possono essere dannosi per la madre ed il feto. In questo gruppo di

pazienti la prima scelta terapeutica è la limitazione della fenilalanina assunta mediante dieta alimentare sotto la supervisione di un dottore prima e durante la gravidanza.

L’utilizzo di Kuvan deve essere preso in considerazione qualora la semplice gestione del regime alimentare non conduca ad un’adeguata riduzione del livello di fenilalanina nel sangue. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se sapropterina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Kuvan non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Negli studi preclinici non sono stati osservati effetti di sapropterina sulla fertilità maschile e femminile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Kuvan non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Circa il 35% dei 579 pazienti di età pari o superiore ai 4 anni che hanno ricevuto il trattamento con sapropterina dicloridrato (da 5 a 20 mg/kg/die) in studi clinici con Kuvan ha manifestato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono mal di testa e rinorrea.

In un altro studio clinico, il 30% circa dei 27 bambini di età inferiore ai 4 anni che hanno ricevuto il trattamento con sapropterina dicloridrato (10 o 20 mg/kg/die) ha manifestato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono “riduzione del livello di aminoacido” (ipofenilalaninemia), vomito e rinite.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nel corso delle principali sperimentazioni cliniche su Kuvan sono state identificate le seguenti reazioni avverse.

La loro frequenza è definita in base alle seguenti convenzioni:

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000,

< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità (incluse gravi reazioni allergiche) ed eruzioni cutanee

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipofenilalaninemia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: rinorrea

Comune: dolore laringofaringeo, congestione nasale, tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, vomito, dolore addominale

Popolazione pediatrica

La frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini sono stati sostanzialmente simili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Gli effetti riscontrati in conseguenza dell’assunzione di sapropterina dicloridrato alla dose massima raccomandata di 20 mg/kg/die sono mal di testa e capogiro. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo, prodotti vari per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo, codice ATC: A16AX07

Meccanismo d’azione

L’iperfenilalaninemia (HPA) è diagnosticata in conseguenza di una aumento anormale dei livelli di fenilalanina nel sangue ed è normalmente causata da mutazioni autosomiche recessive nei geni che codificano per l’enzima fenilalanina idrossilasi (in caso di fenilchetonuria, PKU) o negli enzimi coinvolti nella biosintesi o nella rigenerazione della 6R-tetraidrobiopterina (6R-BH4) (in caso di carenza di BH4). La carenza di BH4 è un insieme di disordini derivanti da mutazioni o delezioni nei geni che codificano per uno dei 5 enzimi coinvolti nella biosintesi o nel riciclo di BH4. In entrambi i casi la fenilalanina non può effettivamente essere trasformata nell’amminoacido tirosina, il che provoca l’aumento del livello di fenilalanina nel sangue.

Sapropterina è una versione sintetica della molecola 6R-BH4 esistente in natura, la quale è un cofattore dell’idrossilasi per fenilalanina, tirosina e triptofano.

La finalità per cui Kuvan viene somministrato, nei pazienti PKU responsivi alla BH4, è aumentare l’attività della fenilalanina idrossilasi alterata e quindi di ristabilire o aumentare il metabolismo ossidativo della fenilalanina in modo tale da ridurre o mantenere il livello di fenilalanina nel sangue, prevenire o ridurre un ulteriore accumulo di fenilalanina e aumentare la tolleranza all’assunzione di fenilalanina nella dieta alimentare. Il razionale per la somministrazione di Kuvan in pazienti affetti da carenza di BH4 è quello di ripristinare i normali livelli di BH4 ristabilendo quindi l’attività della fenilalanina idrossilasi.

Efficacia clinica

La Fase III del programma di sviluppo clinico per Kuvan comprendeva due studi randomizzati controllati verso placebo effettuati su pazienti affetti da PKU. I risultati di questi studi hanno dimostrato l’efficacia di Kuvan nel ridurre i livelli di fenilalanina nel sangue e nell’aumentare la tolleranza alla fenilalanina assunta mediante la dieta alimentare.

In 88 soggetti con PKU scarsamente controllata e che possedevano al momento dello screening elevati livelli di fenilalanina nel sangue, sapropterina dicloridrato 10 mg/kg/die ha ridotto significativamente i livelli di fenilalanina nel sangue rispetto al placebo. I livelli di fenilalanina nel sangue di partenza erano simili per il gruppo sottoposto a trattamento con Kuvan e per il gruppo trattato con il solo placebo, con un livello ± DS di base di fenilalanina nel sangue pari rispettivamente a 843 ± 300 μmol/l e 888 ± 323 μmol/l. La diminuzione media ± DS rispetto al livello basale di fenilalanina nel sangue al termine del periodo di studio di 6 settimane è risultata essere di

236 ± 257 μmol/l per il gruppo di pazienti trattati con sapropterina (n=41), e ciò a fronte invece di un aumento di 2,9 ± 240 μmol/l per quanto riguarda il gruppo trattato con placebo (n=47) (p < 0,001). Per i pazienti con un livello basale di fenilalanina nel sangue di partenza ≥ 600 µmol/l, il 41,9% (13/31) di quelli trattati con sapropterina e il 13,2% (5/38) di quelli trattati con il placebo presentavano livelli di fenilalanina nel sangue < 600 µmol/l al termine del periodo di studio di 6 settimane (p=0,012).

In un altro studio controllato con placebo della durata di 10 settimane, 45 pazienti affetti da PKU con livelli di fenilalanina nel sangue controllati mediante un regime alimentare a bassissimo contenuto di fenilalanina (fenilalanina nel sangue ≤ 480 μmol/l al momento dell’inserimento nello studio) sono stati randomizzati in base a una proporzione di 3:1 per essere trattati con sapropterina dicloridrato

20 mg/kg/die (n=33) o mediante placebo (n=12). Dopo 3 settimane di trattamento con sapropterina dicloridrato 20 mg/kg/die, i livelli di fenilalanina nel sangue erano significativamente calati; la diminuzione media ± SD del livello di fenilalanina nel sangue rispetto al livello basale all’interno di questo gruppo è risultato essere di 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001). Dopo 3 settimane, i soggetti di entrambi i gruppi, sia quello trattato con sapropterina che quello trattato con placebo, hanno continuato ad essere sottoposti al proprio regime alimentare a basso contenuto di fenilalanina e l’assunzione di fenilalanina mediante la dieta alimentare veniva aumentato o diminuito mediante l’utilizzo di integratori standard di fenilalanina con l’obiettivo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue

<360 μmol/l. Si è riscontrata una significativa differenza nella tolleranza alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare tra il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina e quello trattato con placebo. L’aumento medio ± DS della tolleranza alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare è risultato essere di 17,5 ± 13,3 mg/kg/die per il gruppo trattato con sapropterina dicloridrato

20 mg/kg/die, a fronte di 3,3 ± 5,3 mg/kg/die per il gruppo trattato con placebo (p = 0,006). Per il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina la tolleranza media ± DS totale alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare è risultata essere di 38,4 ± 21,6 mg/kg/die durante il periodo di trattamento con sapropterina dicloridrato 20 mg/kg/die rispetto ai 15,7 ± 7,2 mg/kg/die riscontrati prima del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di popolazione di Kuvan sono state valutati in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, condotto in bambini di età <4 anni con diagnosi confermata di PKU.

56 pazienti pediatrici con PKU di età <4 anni sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 10 mg/kg/die di Kuvan più una dieta povera di fenilalanina (n=27) oppure sola dieta povera di fenilalanina (n=29) per un periodo di studio di 26 settimane.

L’obiettivo era mantenere i livelli ematici di fenilalanina in un intervallo compreso tra 120 e

360 µmol/l (definito come ≥120, <360 µmol/l) in tutti i pazienti, tramite il monitoraggio dell’introito con la dieta nel periodo di studio di 26 settimane. Se, dopo circa 4 settimane, la tolleranza del paziente alla fenilalanina non aumentava del >20% in confronto al basale, la dose di Kuvan era aumentata a

20 mg/kg/die in una sola volta.

I risultati di questo studio hanno dimostrato che la somministrazione giornaliera di 10 o 20 mg/kg/die di Kuvan più una dieta povera di fenilalanina ha migliorato in misura statisticamente significativa la tolleranza alla fenilalanina introdotta con la dieta rispetto alla sola dieta povera di fenilalanina, mantenendo livelli ematici di fenilalanina compresi nell’intervallo target (≥120, <360 µmol/l). La tolleranza media aggiustata alla fenilalanina introdotta con la dieta nel gruppo Kuvan più dieta povera di fenilalanina è stata di 80,6 mg/kg/die ed è risultata superiore in misura statisticamente significativa (p<0,001) alla tolleranza media aggiustata alla fenilalanina nel gruppo con sola dieta povera di fenilalanina (50,1 mg/kg/die).

Studi limitati sono stati condotti in bambini al di sotto dei 4 anni di età affetti da carenza di BH4 usando un’altra formulazione dello stesso principio attivo (sapropterina) o una preparazione non registrata di BH4.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La sapropterina viene assorbita dopo la somministrazione per via orale della compressa disciolta e la concentrazione massima (Cmax) nel sangue viene raggiunta tra le 3 e le 4 ore dopo l’assunzione in condizione di digiuno. Il tasso e il grado di assorbimento della sapropterina sono influenzati dal cibo. L’assorbimento della sapropterina è più elevato dopo un pasto ricco di grassi e calorie rispetto alla condizione di digiuno con una concentrazione massima media nel sangue del 40 – 85% più alta raggiunta tra le 4 e le 5 ore successivamente all’assunzione.

La biodisponibilità assoluta o la biodisponibilità per gli esseri umani dopo somministrazione orale non è nota.

Distribuzione

Secondo studi non-clinici la sapropterina viene distribuita principalmente ai reni, alle ghiandole surrenali e al fegato come attestano i livelli delle concentrazioni totali e ridotte della biopterina. Nei ratti, in seguito a somministrazione per via endovenosa di sapropterina a marcatura radioattiva, si è notato come la radioattività si fosse distribuita nei feti. La secrezione di biopterina totale nel latte è stata dimostrata nei ratti in seguito a somministrazione per via endovenosa. Non è stato osservato alcun aumento nella concentrazione totale di biopterina sia nei feti che nel latte dopo la somministrazione per via orale di sapropterina dicloridrato 10 mg/kg.

Biotrasformazione

La sapropterina dicloridrato viene metabolizzata principalmente nel fegato in diidrobiopterina e biopterina. Poiché la sapropterina dicloridrato è la versione sintetica della molecola 6R-BH4 presente in natura, si può ragionevolmente prevedere che sia sottoposta al medesimo procedimento metabolico, inclusa la rigenerazione di 6R-BH4.

Eliminazione

Nei ratti la sapropterina dicloridrato in seguito a somministrazione per via endovenosa è stata eliminata principalmente nelle urine. Dopo la somministrazione orale viene eliminata principalmente nelle feci con una piccola parte escreta con le urine.

Farmacocinetica di popolazione

L’analisi farmacocinetica di popolazione di sapropterina, comprendente pazienti dalla nascita fino ai 49 anni di età, ha mostrato che il peso corporeo è l’unica covariata ad avere un effetto considerevole sulla clearance o sul volume di distribuzione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology (SNC, vie respiratorie, sistema cardiovascolare e genito-urinario) e tossicità della riproduzione.

Un’aumentata incidenza di alterazioni della morfologia microscopica renale (basofilia dei tubuli collettori) è stata osservata in ratti dopo la somministrazione cronica orale di sapropterina dicloridrato a livelli lievemente superiori alla massima dose raccomandata nell’uomo.

La sapropterina si è rivelata lievemente mutagena nelle cellule batteriche ed è stato documetato un aumento delle aberrazioni cromosomiche nei polmoni e nelle cellule ovariche del criceto cinese. In ogni caso la sapropterina non si è rivelata genotossica nei test in vitro con i linfociti umani e nei test del micronucleo condotti in vivo nei topi.

Non si è osservata alcuna attività cancerogena in uno studio sulla carcinogenicità orale nei topi a dosi fino a 250 mg/kg/die (tra 12,5 e 50 volte il dosaggio terapeutico per gli umani).

È stata osservata emesi sia in studi di sicurezza farmacologica che in studi di tossicità per dosaggio ripetuto. Si ritiene che l’emesi sia collegata al pH della soluzione contenente sapropterina.

Non si sono riscontrate chiare evidenze di attività teratogenica nei ratti e nei conigli alle dosi di circa 3 e 10 volte la dose massima raccomandata per l’uomo, basate sulla superficie corporea.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo (E421)

Calcio idrogeno fosfato anidro Crospovidone tipo A

Acido ascorbico (E300) Sodio stearil fumarato Riboflavina (E101)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino. I flaconi sono sigillati con una chiusura in alluminio. Ogni flacone contiene un piccolo tubo di plastica di essiccante (gel di silice).

Ogni flacone contiene 30, 120 o 240 compresse. 1 flacone per scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Manipolazione

I pazienti devono essere avvisati di non ingerire la capsula essiccante presente nella confezione. Per le istruzioni per l’uso vedere paragrafo 4.2: Posologia e modo di somministrazione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork

Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/08/481/001 EU/1/08/481/002 EU/1/08/481/003

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 2 dicembre 2008. Data del rinnovo più recente: 2 dicembre 2013.

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Kuvan – 120 Cpr Solub 100 mg (Sapropterina Dicloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prontuario terapeutico regionale, Farmaco ex Osp2, Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico AIFA dedicato (validita 6 mesi) ATC: A16AX07 AIC: 038922023 Prezzo: 4109,58 Ditta: Biomarin International Limited


Kuvan – 30 Cpr Solub 100 mg (Sapropterina Dicloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Farmaco ex Osp2, Prontuario terapeutico regionale, Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico AIFA dedicato (validita 6 mesi) ATC: A16AX07 AIC: 038922011 Prezzo: 1072,45 Ditta: Biomarin International Limited


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983