Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 2,5 mg di linagliptin e 1.000 mg di metformina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compressa rivestita con film, ovale, biconvessa, di colore rosa chiaro, di dimensioni pari a
21,1 mm x 9,7 mm, con "D2/1.000" impresso su un lato e il logo dell’azienda impresso sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2:
Jentadueto è indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti inadeguatamente controllati dalla dose massima tollerata di metformina come monoterapia, o già trattati con l’associazione di linagliptin e metformina.
Jentadueto è indicato in associazione con una sulfanilurea (cioè terapia di associazione tripla) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti adulti inadeguatamente controllati dalla dose massima tollerata di metformina.
Jentadueto è indicato in associazione con insulina (cioè terapia di associazione tripla) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti quando insulina e metformina da sole non forniscono un controllo glicemico adeguato.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose della terapia ipoglicemizzante con Jentadueto deve essere stabilita su base individuale considerando l’attuale regime terapeutico del paziente, l’efficacia e la tollerabilità, e non deve eccedere la dose massima giornaliera raccomandata di 5 mg di linagliptin più 2.000 mg di metformina cloridrato.
Pazienti non adeguatamente controllati dalla massima dose tollerata di metformina in monoterapia Per i pazienti non adeguatamente controllati dalla sola metformina, la dose iniziale usuale di Jentadueto deve corrispondere a 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) in aggiunta alla dose di metformina che il paziente sta già assumendo.
Pazienti che passano dalla co-somministrazione di linagliptin e metformina
Per i pazienti che passano dalla co-somministrazione di linagliptin e metformina, il trattamento con Jentadueto deve essere iniziato alla dose di linagliptin e metformina che il paziente sta già assumendo.
Pazienti non adeguatamente controllati dalla terapia di associazione doppia con la massima dose tollerata di metformina e una sulfanilurea
La dose di Jentadueto deve fornire 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di
5 mg) ed una dose di metformina simile alla dose che il paziente sta già assumendo. Quando linagliptin più metformina cloridrato viene usato in associazione con una sulfanilurea, può essere richiesta una dose inferiore di sulfanilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti non adeguatamente controllati dalla terapia di associazione doppia con insulina e la massima dose tollerata di metformina
La dose di Jentadueto deve fornire 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di
5 mg) ed una dose di metformina simile alla dose che il paziente sta già assumendo. Quando linagliptin più metformina cloridrato viene usato in associazione con insulina, può essere richiesta una dose inferiore di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Per coprire le differenti dosi di metformina, Jentadueto è disponibile nei dosaggi da 2,5 mg di linagliptin più 850 mg di metformina cloridrato e 2,5 mg di linagliptin più 1.000 mg di metformina cloridrato.
Popolazioni speciali
Anziani
Jentadueto deve essere usato con cautela con l’avanzare dell’età poiché la metformina è escreta dal rene. È necessario il monitoraggio della funzionalità renale come supporto alla prevenzione dell’acidosi lattica associata a metformina, particolarmente negli anziani (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’esperienza clinica in pazienti con età > 80 anni è limitata e deve essere usata cautela nel trattare questa popolazione.
Compromissione renale
Jentadueto non deve essere usato in pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min) a causa della presenza del principio attivo metformina (vedere
paragrafi 4.3 e 4.4).
Compromissione epatica
Jentadueto non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica a causa della presenza del principio attivo metformina (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Non vi è esperienza clinica con Jentadueto in pazienti con compromissione epatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Jentadueto nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Jentadueto deve essere assunto due volte al giorno, durante i pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate alla metformina.
Tutti i pazienti devono proseguire la dieta con un’adeguata distribuzione dell’assunzione di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono proseguire il regime alimentare a ridotto apporto calorico.
Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, non si deve assumere una dose doppia nello stesso momento. In tale caso, la dose dimenticata deve essere saltata.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico.
Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min).
Condizioni acute con potenziale alterazione della funzionalità renale come: disidratazione, grave infezione, shock.
Malattia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale come: insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto miocardico recente, shock.
Compromissione epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generali
Jentadueto non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Ipoglicemia
Quando linagliptin è stato aggiunto ad una sulfanilurea (metformina come terapia di base), l’incidenza di ipoglicemia era aumentata rispetto a quella del placebo.
Le sulfaniluree e l’insulina sono note per causare ipoglicemia. Pertanto si consiglia cautela quando Jentadueto è usato in associazione con una sulfanilurea e/o insulina. Può essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina (vedere paragrafo 4.2).
L’ipoglicemia non è identificata come reazione avversa per linagliptin, metformina o linagliptin più metformina. Negli studi clinici, le frequenze di episodi di ipoglicemia sono state comparabilmente basse nei pazienti in terapia con linagliptin in associazione con metformina o in pazienti in monoterapia con metformina.
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara ma grave (elevata mortalità in assenza di un trattamento tempestivo) che può insorgere a causa dell’accumulo di metformina cloridrato. I casi di acidosi lattica segnalati nei pazienti in terapia con metformina cloridrato si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa insufficienza renale. L’incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta anche valutando altri fattori di rischio associati come diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessivo consumo di alcol, compromissione epatica e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia.
Diagnosi
Il rischio di acidosi lattica deve essere considerato nel caso di segni non specifici come crampi muscolari associati a disturbi digestivi, come dolore addominale e grave astenia.
L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l ed un aumento del deficit anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se si sospetta acidosi metabolica, deve essere sospeso il trattamento con metformina cloridrato ed il paziente deve essere immediatamente ricoverato (vedere paragrafo 4.9).
Funzionalità renale
Dato che la metformina cloridrato è escreta dal rene, i livelli di creatinina sierica devono essere determinati prima di iniziare il trattamento e, successivamente, in maniera regolare:
almeno una volta l’anno in pazienti con funzionalità renale normale,
almeno da due a quattro volte l’anno nei pazienti con livelli di creatinina sierica pari al limite superiore della norma o maggiori e nei pazienti anziani.
La riduzione della funzionalità renale è un fenomeno frequente e asintomatico nei pazienti anziani. Deve essere esercitata particolare cautela in situazioni in cui la funzionalità renale può diventare insufficiente,
per esempio quando si instaura una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici oppure quando si inizia un trattamento con principi attivi anti-infiammatori non steroidei.
Chirurgia
Poiché Jentadueto contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva con anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia con Jentadueto non deve essere generalmente ripresa prima delle 48 ore seguenti l’intervento e solo dopo che la funzionalità renale è stata rivalutata e riscontrata nella norma.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati nelle indagini radiologiche può portare a insufficienza renale che è stata associata con l’acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina.
Pertanto il trattamento con Jentadueto deve essere interrotto prima o nello stesso momento dell’esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata nella norma (vedere paragrafo 4.5).
Anziani
Deve essere prestata cautela nel trattare pazienti di età pari o superiore a 80 anni (vedere paragrafo 4.2).
Modifiche delle condizioni cliniche dei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato Poiché Jentadueto contiene metformina, un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con Jentadueto che manifesti anomalie di laboratorio o malattie cliniche (specialmente condizioni vaghe e scarsamente definite) deve essere prontamente valutato per la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione deve includere elettroliti sierici e chetoni, glicemia e, se indicato, pH ematico, lattato, piruvato e livelli di metformina. Se persiste l’acidosi di entrambe le forme, Jentadueto deve essere interrotto immediatamente e devono essere intraprese appropriate misure correttive.
pancreatite acuta
L’uso degli inibitori della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Durante l’esperienza post-marketing con linagliptin sono state spontaneamente segnalate reazioni avverse di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con Jentadueto deve essere interrotto; se viene confermata la pancreatite acuta, il trattamento con Jentadueto non deve essere ripreso. Si deve prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica con Jentadueto; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi, cioè linagliptin e metformina. La co-somministrazione di dosi multiple di linagliptin e metformina non ha significativamente alterato la farmacocinetica di linagliptin e metformina nei volontari sani e nei pazienti.
Linagliptin
Valutazione delle interazioni in vitro
Linagliptin è un competitore debole e un inibitore da debole a moderato, inibizione basata sul meccanismo, dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non è un induttore degli isoenzimi CYP.
Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e degli studi di interazione in vivo, è considerato improbabile che linagliptin causi interazioni con altri substrati della P-gp.
Valutazione delle interazioni in vivo
Effetti di altri medicinali su linagliptin
I dati clinici sotto descritti suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative derivante dalla co-somministrazione di medicinali è basso.
Metformina
La co-somministrazione di 850 mg di metformina cloridrato in dosi multiple tre volte al giorno con 10 mg di linagliptin una volta al giorno non alterano in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di linagliptin nei soggetti sani.
Sulfaniluree
La farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non è modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).
La co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di
200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la Cmax di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all’1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di 4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non è associato con un aumento dell’accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4.
La co-somministrazione multipla di 5 mg di linagliptin con rifampicina, un potente induttore della glicoproteina P e del CYP3A4, è risultata in una diminuzione rispettivamente del 39,6% e del 43,8% dell’AUC e della Cmax di linagliptin allo stato stazionario e in una diminuzione di circa il 30% dell’inibizione del DPP-4 a valle. Pertanto la piena efficacia di linagliptin in associazione con forti induttori della P-gp potrebbe non essere raggiunta, in particolare se questi vengono somministrati a lungo termine. La co-somministrazione con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata.
Effetti di linagliptin su altri medicinali
Come descritto di seguito, negli studi clinici linagliptin non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P e trasportatore di cationi organici (OCT).
Metformina
La co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina cloridrato, substrato dell’OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato da OCT.
Sulfaniluree
La co-somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di
1,75 mg di glibenclamide (gliburide) è risultata in una diminuzione del 14%, clinicamente non rilevante, sia dell’AUC sia della Cmax di glibenclamide. Dal momento che glibenclamide è metabolizzata principalmente dal CYP2C9, questi dati supportano anche la conclusione che linagliptin non è un inibitore del CYP2C9. Non sono attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (per esempio glipizide, tolbutamide e glimepiride), le quali, come glibenclamide, sono eliminate principalmente dal CYP2C9.
La co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani. Pertanto linagliptin non è un inibitore del trasporto in vivo mediato dalla glicoproteina P.
Dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin non hanno alterato la farmacocinetica dei due enantiomeri S(-) o R(+) di warfarin, substrato del CYP2C9, somministrato in dose singola.
Dosi giornaliere multiple di linagliptin in soggetti sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, substrato sensibile del CYP3A4. A seguito della somministrazione giornaliera di una dose superiore a quella terapeutica di 10 mg di linagliptin in associazione a 40 mg di simvastatina per 6 giorni, l’AUC plasmatica di simvastatina è risultata aumentata del 34% e la Cmax plasmatica del 10%.
La co-somministrazione con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo.
Metformina
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), i beta-2-agonisti e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e il monitoraggio del glucosio ematico deve essere effettuato con maggiore frequenza, particolarmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del medicinale ipoglicemizzante deve essere regolata durante la terapia con un altro medicinale ed al momento della sua interruzione.
Associazioni non raccomandate
Nei casi di intossicazione acuta da alcol (particolarmente in caso di digiuno, malnutrizione o compromissione della funzione epatica) si verifica un aumentato rischio di acidosi lattica dovuto al principio attivo metformina (vedere paragrafo 4.4). Deve essere evitato il consumo di alcol e di medicinali contenenti alcol.
I principi attivi cationici che sono eliminati mediante secrezione tubulare renale (ad esempio cimetidina) possono interagire con metformina competendo per i medesimi sistemi di trasporto tubulare renale.
La somministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati nelle indagini radiologiche può portare a insufficienza renale, causando accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. Pertanto il trattamento con Jentadueto deve essere interrotto prima, o nello stesso momento, dell’esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata nella norma (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di linagliptin in donne in gravidanza non è stato studiato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Un numero limitato di dati suggerisce che l’uso di metformina in donne in gravidanza non è associato ad un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi sugli animali con metformina non indicano effetti dannosi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Studi non clinici di riproduzione non indicano un effetto teratogeno aggiuntivo attribuito alla co-somministrazione di linagliptin e metformina.
Jentadueto non deve essere usato durante la gravidanza. Se la paziente pianifica una gravidanza, oppure se è in corso una gravidanza, il trattamento con Jentadueto deve essere interrotto e iniziato il trattamento
con insulina appena possibile in modo da ridurre il rischio di malformazioni fetali associate ad anomalie dei livelli di glucosio ematico.
Allattamento
Studi su animali hanno mostrato che sia metformina sia linagliptin sono escreti nel latte dei ratti. Metformina è escreta nel latte materno umano in piccole quantità. Non è noto se linagliptin sia escreto nel latte materno umano. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Jentadueto tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono stati condotti studi sull’effetto di Jentadueto sulla fertilità umana. Non sono stati osservati effetti avversi di linagliptin sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Jentadueto non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando Jentadueto è usato con altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad esempio sulfaniluree).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Associazione a dose fissa
La reazione avversa più frequentemente segnalata per linagliptin più metformina è stata la diarrea (0,9%) con una frequenza paragonabile a metformina più placebo (1,2%).
L’ipoglicemia può insorgere quando Jentadueto è somministrato in associazione con sulfanilurea (≥ 1 caso su 10 pazienti).
La sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno (o il suo bioequivalente di 5 mg una volta al giorno) in associazione con metformina è stata valutata in oltre 3.500 pazienti con diabete mellito di tipo 2. In studi controllati con placebo, più di 1.300 pazienti sono stati trattati con la dose terapeutica di 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (o il suo bioequivalente di 5 mg di linagliptin una volta al giorno) in associazione con metformina per ≥ 12/24 settimane.
Nell’analisi aggregata di quattro studi clinici controllati con placebo l’incidenza globale delle reazioni avverse in pazienti trattati con placebo e metformina è risultata paragonabile a quella osservata con linagliptin 2,5 mg e metformina (50,6 e 47,8%). La sospensione della terapia a causa di reazioni avverse è stata paragonabile tra pazienti che hanno ricevuto placebo e metformina e pazienti trattati con linagliptin e metformina (2,6% e 2,3%).
Reazioni avverse segnalate quando linagliptin e metformina sono stati associati con sulfanilurea
In uno studio linagliptin è stato somministrato come aggiunta alla terapia di metformina più sulfanilurea. Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione con una sulfanilurea, l’ipoglicemia è stata la reazione avversa più frequentemente segnalata (linagliptin più metformina più sulfanilurea 22,9% rispetto a 14,8% relativo a placebo più metformina più sulfanilurea).
Reazioni avverse segnalate quando linagliptin e metformina sono stati associati con insulina
Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione con insulina, l’ipoglicemia è stata la reazione avversa più frequentemente segnalata, ma verificatasi con frequenza comparabile a placebo e metformina associati a insulina (linagliptin più metformina più insulina 29,5% rispetto a 30,9% nel gruppo placebo più metformina più insulina), con frequenza minore di episodi gravi (1,5% rispetto a 0,9%).
Tabella delle reazioni avverse
Reazioni avverse segnalate con l’associazione a dose fissa
Le reazioni avverse segnalate in tutti gli studi clinici con Jentadueto sono elencate di seguito in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avverse note associate ad ogni singolo principio attivo, ma che non sono state osservate negli studi clinici con Jentadueto, possono manifestarsi durante il trattamento con questo medicinale.
Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), o molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa | Reazioni avverse nel regime di trattamento linagliptin più metformina |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Nasofaringite | non comune |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità (ad esempio iperreattività bronchiale) | non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Tosse | non comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Riduzione dell’appetito | non comune |
| Diarrea | comune |
| Nausea | non comune |
| Pancreatite | non nota |
| Vomito | non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Angioedema* | raro |
| Orticaria* | raro |
| Eruzione cutanea* | non comune |
| Prurito | non comune |
| Pemfigoide bolloso* | non nota |
| Esami diagnostici | |
| Aumento dell’amilasi ematica | non comune |
*Sulla base dell’esperienza post-marketing
Reazioni avverse segnalate quando linagliptin e metformina sono stati associati a sulfanilurea Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione con una sulfanilurea, l’ipoglicemia è stata identificata come ulteriore reazione avversa in queste condizioni.
Tabella 2 Ulteriori reazioni avverse segnalate nei pazienti quando linagliptin e metformina sono stati associati a sulfanilurea*:
| Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa | Reazioni avverse nel regime di trattamento linagliptin più metformina più sulfanilurea |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Ipoglicemia | molto comune |
* Per ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della specifica sulfanilurea
Nessuno degli episodi di ipoglicemia è stato classificato come grave.
Reazioni avverse segnalate quando linagliptin e metformina sono stati associati a insulina
Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione con insulina, la stipsi è stata identificata come ulteriore reazione avversa in queste condizioni. L’associazione di linagliptin e metformina somministrati con insulina può essere associata con un aumento del rischio di eventi epatici.
Tabella 3 Ulteriori reazioni avverse segnalate nei pazienti quando linagliptin e metformina sono stati associati a insulina*:
| Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa | Reazioni avverse nel regime di trattamento linagliptin più metformina più insulina |
| Patologie gastrointestinali | |
| Stipsi | non comune |
| Patologie epatobiliari | |
| Disturbi della funzionalità epatica* | non comune** |
* Per ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’insulina e della metformina
** Questa frequenza è calcolata sui dati aggregati di 549 pazienti
Ulteriori informazioni sui singoli componenti
Le reazioni avverse precedentemente segnalate con uno dei singoli principi attivi possono essere potenziali reazioni avverse con Jentadueto, anche se non osservate negli studi clinici con questo medicinale.
Linagliptin:
Tutte le reazioni avverse identificate della monoterapia con linagliptin sono descritte anche per Jentadueto nella Tabella 1.
Metformina:
Le reazioni avverse note con metformina che non sono state segnalate nei pazienti che hanno ricevuto Jentadueto sono elencate nella Tabella 4.
Tabella 4 Reazioni avverse segnalate nei pazienti che hanno ricevuto metformina* come monoterapia e che non sono state osservate nei pazienti che hanno ricevuto Jentadueto
| Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa | Reazioni avverse nel regime di trattamento metformina in monoterapia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Acidosi lattica | molto raro |
| Carenza di vitamina B12 | molto raro |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Disturbi del gusto | comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Dolore addominale | molto comune |
| Patologie epatobiliari | |
| Epatite | molto raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Reazioni cutanee come eritema, orticaria | molto raro |
* Per ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della metformina
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Durante l’inizio della terapia con Jentadueto o con metformina cloridrato da sola si verificano più frequentemente disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e diminuzione dell’appetito (Tabella 1) e dolore addominale (Tabella 3) che si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Come prevenzione, si raccomanda di assumere Jentadueto in due dosi giornaliere, durante o dopo i pasti. Un aumento graduale della dose può inoltre migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato ad una diminuzione dell’assorbimento di vitamina B12 (Tabella 3) che molto raramente può risultare in una carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (ad esempio anemia megaloblastica).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non ci sono dati disponibili riguardanti il sovradosaggio di Jentadueto. Linagliptin
Durante studi clinici controllati in volontari sani, dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalente a
120 volte la dose raccomandata) non sono state associate con un aumento dose dipendente degli eventi avversi. Non c’è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell’uomo.
Metformina
Non è stata riscontrata ipoglicemia con dosi di metformina cloridrato fino a 85 g, sebbene in tali circostanze si sia manifestata acidosi lattica. Sovradosaggi elevati di metformina cloridrato o fattori di rischio concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina cloridrato è l’emodialisi.
Gestione
In caso di sovradosaggio, è ragionevole utilizzare le abituali misure di supporto, per esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, ricorrere al monitoraggio clinico e se necessario, istituire misure cliniche.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete, associazioni di antidiabetici orali, codice ATC: A10BD11.
Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici
Jentadueto associa due principi attivi ipoglicemizzanti con meccanismi d’azione complementari per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: linagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) e metformina cloridrato, appartenente alla classe delle biguanidi.
Linagliptin
Linagliptin è un inibitore dell’enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasi 4), un enzima coinvolto nell’inattivazione degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP (peptide-1 simil-glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall’enzima DPP-4. Entrambi gli ormoni incretinici sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Le incretine sono secrete ad un basso livello basale durante la giornata e i livelli aumentano immediatamente dopo l’assunzione di cibo. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell’insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue. Inoltre GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, che porta a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Linagliptin si lega molto efficacemente a DPP-4 in maniera reversibile e in questo modo porta a un aumento sostenuto e a un prolungamento dei livelli di incretina attiva. Linagliptin aumenta in maniera glucosio-dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, risultando pertanto in un miglioramento generale dell’omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente al DPP-4 e manifesta in vitro una selettività
> 10.000 volte rispetto a quella per DPP-8 o DPP-9.
Metformina
Metformina cloridrato è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che riduce i livelli di glucosio plasmatici sia basali sia post-prandiali. Essa non stimola la secrezione di insulina e perciò non produce ipoglicemia.
Metformina cloridrato può agire tramite 3 meccanismi:
riduzione della produzione di glucosio epatico tramite inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi,
nel muscolo, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando la captazione periferica e l’utilizzo del glucosio,
ritardo dell’assorbimento intestinale di glucosio.
Metformina cloridrato stimola la sintesi di glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. Metformina cloridrato aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) conosciuti finora.
Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, metformina cloridrato ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Ciò è stato osservato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati, a medio o lungo termine: metformina cloridrato riduce il colesterolo totale, il colesterolo LDL e i livelli di trigliceridi.
Efficacia e sicurezza clinica
Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina
L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in associazione con metformina in pazienti con insufficiente controllo glicemico con metformina in monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin aggiunto a metformina ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,64% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c dell’8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) pari a -21,1 mg/dl e della glicemia post prandiale a 2 ore (PPG) pari a -67,1 mg/dl rispetto al placebo, cosi come una quota maggiore di pazienti che raggiungono l’obiettivo di HbA1c
< 7,0% (28,3% con linagliptin rispetto a 11,4% con placebo). L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Non vi sono state differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.
In uno studio della durata di 24 settimane, controllato con placebo, a disegno fattoriale per terapia di associazione iniziale, linagliptin 2,5 mg due volte al giorno in associazione a metformina (500 mg o
1.000 mg due volte al giorno) ha fornito miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto ad entrambe le monoterapie come riassunto in Tabella 5 (livello medio basale di HbA1c 8,65%).
Tabella 5: Parametri glicemici alla visita finale (settimana 24 dello studio) per linagliptin e metformina, in monoterapia e in terapia di associazione, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con la dieta e l’esercizio fisico
| Placebo | Linagliptin 5 mg una volta al giorno¹ | Metformina HCl 500 mg due volte al giorno | Linagliptin 2,5 mg due volte al giorno¹ + Metformina HCl 500 mgdue volte al giorno | Metformina HCl 1.000 mgdue volte al giorno | Linagliptin 2,5 mgdue volte al giorno¹ + Metformina HCl 1.000 mgdue volte al giorno | |
| HbA1c (%) | ||||||
| Numero di pazienti | n = 65 | n = 135 | n = 141 | n = 137 | n = 138 | n = 140 |
| Valore basale (medio) | 8,7 | 8,7 | 8,7 | 8,7 | 8,5 | 8,7 |
| Variazione rispetto al basale (media ponderata) | 0,1 | -0,5 | -0,6 | -1,2 | -1,1 | -1,6 |
| Differenza dal placebo (media ponderata) (95% CI) | — | -0,6 (-0,9, -0,3) | -0,8 (-1,0, -0,5) | -1,3 (-1,6, -1,1) | -1,2 (-1,5, – 0,9) | -1,7 (-2,0, -1,4) |
| Pazienti (n, %) che hanno ottenuto HbA1c < 7% | 7 (10,8) | 14 (10,4) | 27 (19,1) | 42 (30,7) | 43 (31,2) | 76 (54,3) |
| Pazienti (%) che hanno ricevuto trattamento di emergenza | 29,2 | 11,1 | 13,5 | 7,3 | 8,0 | 4,3 |
| FPG (mg/dl) | ||||||
| Numero di pazienti | n = 61 | n = 134 | n = 136 | n = 135 | n = 132 | n = 136 |
| Valore basale (medio) | 203 | 195 | 191 | 199 | 191 | 196 |
| Variazione rispetto al basale (media ponderata) | 10 | -9 | -16 | -33 | -32 | -49 |
| Differenza dal placebo (media ponderata) (95% CI) | — | -19 (-31, -6) | -26 (-38, -14) | -43 (-56, -31) | -42 (-55, -30) | -60 (-72, -47) |
1 Dose totale giornaliera di linagliptin uguale a 5 mg
Le riduzioni medie di HbA1c rispetto al basale sono risultate generalmente maggiori per i pazienti con valori basali di HbA1c più elevati. Gli effetti sui lipidi plasmatici sono stati generalmente neutri. La diminuzione del peso corporeo associato all’associazione di linagliptin e metformina è risultata simile a quella osservata con la sola metformina o con placebo; non ci sono stati cambiamenti rispetto al basale del peso corporeo dei pazienti in terapia con il solo linagliptin. L’incidenza dell’ipoglicemia è stata simile tra i gruppi di trattamento (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformina 2,1% e linagliptin 2,5 mg più metformina due volte al giorno 1,4%).
L’efficacia e la sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno verso 5 mg una volta al giorno in associazione a metformina in pazienti con insufficiente controllo glicemico durante la monoterapia con metformina sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane. Linagliptin 5 mg una volta al giorno e 2,5 mg due volte al giorno ha determinato riduzioni
significative di HbA1c comparabili (CI: -0,07; 0,19) pari a -0,80% (dal valore basale di 7,98%) e -0,74% (dal valore basale di 7,96%) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Non vi sono state differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.
Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina e sulfanilurea
Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di 5 mg di linagliptin rispetto al placebo, in pazienti che non erano sufficientemente controllati con un’associazione di metformina e sulfanilurea. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,62% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c di 8,14%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi nei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo di HbA1c < 7,0% (31,2% con linagliptin rispetto a 9,2% con placebo) e che hanno anche manifestato una riduzione del glucosio a digiuno (FPG) di -12,7 mg/dl rispetto al placebo. Non vi sono state differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.
Linagliptin in associazione con metformina e insulina
Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di linagliptin (5 mg una volta al giorno) aggiunto ad insulina, con o senza metformina. In questo studio l’83% dei pazienti ha assunto metformina in associazione ad insulina. Linagliptin in associazione con metformina più insulina ha prodotto, in questo sottogruppo, miglioramenti significativi della HbA1c con una variazione media rispetto al basale (valore basale medio di HbA1c 8,28%) di -0,68% (CI: -0,78; -0,57) rispetto al placebo in associazione a metformina più insulina. In entrambi i gruppi non c’è stata una variazione significativa del peso corporeo dal valore basale.
Dati a 24 mesi su linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva a metformina rispetto a glimepiride In uno studio in cui vengono confrontate l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di 5 mg di linagliptin o di glimepiride (dose media 3 mg) a metformina in monoterapia, in pazienti con controllo glicemico insufficiente, la riduzione media di HbA1c era del -0,16% con linagliptin (valore basale medio di HbA1c 7,69%) e del -0,36% con glimepiride (valore basale medio di HbA1c 7,69%), con una differenza media di trattamento dello 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo trattato con linagliptin (7,5%) era significativamente inferiore a quella del gruppo trattato con glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con linagliptin hanno mostrato una diminuzione media significativa del peso corporeo dal valore basale rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti a cui è stato somministrato glimepiride (-1,39 rispetto a +1,29 kg).
Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 L’efficacia e la sicurezza di linagliptin negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 è stata valutata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto metformina e/o sulfanilurea e/o insulina come terapia di base. Le dosi dei medicinali antidiabetici di base sono state mantenute stabili durante le prime 12 settimane, dopo le quali sono stati permessi aggiustamenti.
Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi della HbA1c (cambiamento pari a -0,64% rispetto al placebo dopo 24 settimane) da un valore medio basale di HbA1c pari a 7,8%. Linagliptin ha inoltre prodotto miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. Non vi sono state differenze significative di peso corporeo tra i gruppi.
In un’analisi aggregata condotta su pazienti anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 (n=183) in terapia di base con metformina e insulina basale, l’assunzione di linagliptin in associazione con metformina più insulina ha fornito miglioramenti significativi della HbA1c con una variazione media rispetto al basale (valore basale medio di HbA1c 8,13%) di -0,81% (CI: -1,01; -0,61) rispetto al placebo in associazione a metformina più insulina.
Rischio cardiovascolare
In una meta-analisi prospettica di eventi cardiovascolari, giudicati in modo indipendente, provenienti da 19 studi clinici (con una durata da 18 settimane a 24 mesi), che hanno coinvolto 9.459 pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con linagliptin non è stato associato ad un aumento del rischio cardiovascolare. L’endpoint primario, composto da: il verificarsi dell’evento o il tempo al primo evento di morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per
angina instabile, non era significativamente inferiore per linagliptin rispetto al gruppo di confronto trattato con un’associazione di sostanza attiva e placebo [rapporto di rischio 0,78 (intervallo di confidenza 95% 0,55; 1,12)]. In totale si sono verificati 60 eventi primari nel gruppo trattato con linagliptin e 62 nei gruppi di confronto. Ad oggi, non c’è evidenza di un aumentato rischio cardiovascolare, ma il numero di eventi negli studi clinici preclude conclusioni definitive. Tuttavia, gli eventi cardiovascolari erano simili tra linagliptin e placebo (1,03% con linagliptin rispetto a 1,35% con placebo).
Metformina
Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati riguardanti i pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta ha mostrato:
una riduzione significativa del rischio assoluto di ogni complicanza correlata al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) rispetto alla sola dieta
(43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso i gruppi trattati con terapia combinata con sulfanilurea e monoterapia insulinica (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034,
una significativa riduzione del rischio assoluto di ogni tipo di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente, p=0,017,
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità globale: metformina
13,5 eventi/1.000 anni-paziente rispetto alla sola dieta 20,6 eventi/1.000 anni-paziente, (p=0,011), e rispetto ai gruppi trattati con terapia combinata con sulfanilurea e monoterapia insulinica
18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,021),
una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente, (p=0,01).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Jentadueto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per diabete di Tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Jentadueto
Studi di bioequivalenza in soggetti sani hanno dimostrato che le compresse di Jentadueto (linagliptin/metformina cloridrato) sono bioequivalenti alla co-somministrazione delle singole compresse di linagliptin e metformina cloridrato.
La somministrazione di Jentadueto 2,5/1.000 mg con il cibo non ha modificato l’esposizione globale a linagliptin. Con metformina non ci sono state modifiche nell’AUC, comunque la concentrazione media sierica di picco è risultata ridotta del 18% quando somministrata con il cibo. In caso di pasti è stato osservato un ritardo di 2 ore delle concentrazioni sieriche di picco di metformina. Tali modifiche non sono probabilmente clinicamente significative.
I paragrafi seguenti riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Jentadueto Linagliptin:
La farmacocinetica di linagliptin è stata ampiamente caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una dose di 5 mg a volontari sani o pazienti, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (Tmax mediano) verificatesi 1,5 ore dopo l’assunzione della dose.
Le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono in maniera trifasica con una lunga emivita terminale (emivita terminale per linagliptin superiore a 100 ore), che è per lo più correlata allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP-4 e che non contribuisce all’accumulo del medicinale.
L’emivita effettiva per l’accumulo di linagliptin, determinata in seguito a somministrazione orale di dosi
multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore. Dopo una somministrazione una volta al giorno di 5 mg di linagliptin, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro la terza dose. L’AUC plasmatica di linagliptin è aumentata di circa il 33% a seguito di dosi di 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione dell’AUC di linagliptin intra-individuale e inter-individuale erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). A causa del legame dipendente dalla concentrazione di linagliptin con il DPP-4 la farmacocinetica di linagliptin basata sull’esposizione totale non è lineare; infatti l’AUC plasmatica totale di linagliptin era aumentata in misura minore rispetto alla proporzionalità alla dose, mentre l’AUC del medicinale non legato aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose. La farmacocinetica di linagliptin era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. La co-somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi con linagliptin ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la Cmax di 2 ore e ha ridotto la Cmax del 15%, ma non è stata osservata alcuna influenza sull’AUC0-72h. Non è atteso alcun effetto clinicamente rilevante sui valori di Cmax e Tmax; pertanto linagliptin può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Come risultato del legame con i tessuti, il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di linagliptin per via endovenosa in soggetti sani è di circa 1.110 litri, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/l fino a 75-89% a
≥ 30 nmol/l, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con l’aumento della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, alle quali il DPP-4 è completamente saturato, 70-80% del linagliptin era legato a proteine plasmatiche diverse da DPP-4, pertanto il 30-20% era nel plasma in forma libera.
Biotrasformazione
A seguito di una dose orale di 10 mg di linagliptin [14C], circa il 5% della radioattività era eliminata nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo subordinato nell’eliminazione di linagliptin. È stato rilevato un metabolita principale con un’esposizione relativa del 13,3% di linagliptin allo stato stazionario, che è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all’attività inibitoria di linagliptin sul DPP-4 plasmatico.
Eliminazione
A seguito della somministrazione di una dose orale di linagliptin [14C] a soggetti sani, circa l’85% della radioattività somministrata era eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml/min.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Allo stato stazionario, l’esposizione a linagliptin nei pazienti con compromissione renale lieve era simile a quella dei soggetti sani. Nella compromissione renale moderata, è stato osservato un moderato aumento dell’esposizione pari a 1,7 volte rispetto al controllo. L’esposizione nei pazienti T2DM con grave insufficienza renale era aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti T2DM con funzionalità renale normale. Le previsioni per l’AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un’esposizione simile a quella nei pazienti con compromissione renale moderata o grave. Inoltre non è atteso che linagliptin venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con compromissione renale e, pertanto, la terapia con linagliptin può essere proseguita con la compressa contenente il singolo principio attivo alla stessa dose giornaliera di 5 mg se il trattamento con Jentadueto viene interrotto per evidenza di compromissione renale.
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione della funzione epatica lieve, moderata e grave (secondo la classificazione di Child-Pugh), l’AUC e la Cmax medie di linagliptin erano simili a quelle dei relativi controlli sani a seguito di somministrazioni di dosi multiple di 5 mg di linagliptin.
Indice di massa corporea (BMI)
In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’indice di massa corporea non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. Gli studi clinici prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati condotti con valori di BMI fino a 40 kg/m2.
Sesso
In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il sesso non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.
Anziani
In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. I soggetti anziani (65-80 anni, il paziente più anziano aveva 78 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di linagliptin comparabili a quelle dei soggetti più giovani. Le concentrazioni di valle di linagliptin sono state misurate anche negli anziani (età
≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 in uno studio di fase III della durata di 24 settimane. In tale studio, le concentrazioni di linagliptin erano comprese nell’intervallo di valori precedentemente osservati nei pazienti più giovani con diabete di tipo 2.
Popolazione pediatrica
Non sono ancora stati condotti studi per caratterizzare la farmacocinetica di linagliptin in pazienti pediatrici.
In un’analisi composita dei dati di farmacocinetica disponibili, che includono pazienti di origine caucasica, ispanica, africana e asiatica, la razza non ha avuto nessun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di linagliptin. Inoltre le caratteristiche farmacocinetiche di linagliptin sono risultate simili in studi di fase I dedicati in volontari sani giapponesi, cinesi e caucasici e pazienti
afro-americani con diabete di tipo 2. Metformina:
Assorbimento
Dopo una dose orale di metformina, la Tmax è raggiunta in 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60% in soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina cloridrato è saturabile ed incompleto. Si presume che la farmacocinetica di assorbimento di metformina cloridrato sia non-lineare.
Alle dosi e secondo la posologia raccomandate di metformina cloridrato, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 microgrammo/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina cloridrato (Cmax) non hanno superato i 5 microgrammi/ml, anche alle dosi massime.
Il cibo diminuisce la porzione e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina cloridrato. A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, la concentrazione plasmatica di picco è risultata del 40% inferiore, l’AUC (area sotto la curva) si è ridotta del 25% e il tempo alla concentrazione plasmatica di picco si è prolungato di 35 minuti. La rilevanza clinica di questa diminuzione non è nota.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. Metformina cloridrato si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è minore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente con la stessa
tempistica. Gli eritrociti rappresentano con estrema probabilità un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione (Vd) medio è risultato variabile tra 63 e 276 l.
Biotrasformazione
Metformina cloridrato viene escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La clearance renale della metformina cloridrato è > 400 ml/min ed indica che la metformina cloridrato viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. A seguito di una dose orale, l’emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 ore.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l’emivita di eliminazione è prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina cloridrato nel plasma.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Studio a dose singola: dopo dosi singole di metformina cloridrato 500 mg, i pazienti pediatrici hanno mostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.
Studio a dosi multiple: i dati sono limitati ad un solo studio. Dopo dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) erano ridotte rispettivamente di circa il 33% e il 40%, rispetto ai diabetici adulti che hanno ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Dato che la dose è titolata singolarmente sulla base del controllo glicemico, questo dato è di rilevanza clinica limitata.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Linagliptin più metformina
Sono stati effettuati studi di tossicità generale nei ratti per un periodo fino a 13 settimane, con la co-somministrazione di linagliptin e metformina. La sola interazione osservata tra linagliptin e
metformina è stata una riduzione dell’aumento del peso corporeo. Non è stata osservata nessun’altra tossicità additiva causata dall’associazione di linagliptin e metformina ai livelli di AUC che determinavano un’esposizione fino a rispettivamente 2 e 23 volte l’esposizione umana.
Uno studio di sviluppo embrio-fetale nei ratti femmina gravide non ha indicato alcun effetto teratogeno attribuito alla co-somministrazione di linagliptin e metformina ai livelli di AUC che determinavano un’esposizione fino a rispettivamente 4 e 30 volte l’esposizione umana.
Linagliptin
Fegato, reni e tratto gastrointestinale sono i principali organi bersaglio della tossicità nei topi e nei ratti a dosi ripetute di linagliptin 300 volte superiori all’esposizione umana.
Nei ratti sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi, sulla tiroide e sugli organi linfatici a livelli superiori a 1.500 volte l’esposizione umana. Nei cani sono state osservate forti reazioni
pseudo-allergiche a dosi medie, che hanno secondariamente causato variazioni a livello cardiovascolare, considerate specifiche dei cani. Il fegato, i reni, lo stomaco, gli organi riproduttivi, il timo, la milza e i linfonodi erano organi bersaglio della tossicità nelle scimmie Cynomolgus a livelli superiori a 450 volte l’esposizione umana. A livelli superiori a 100 volte l’esposizione umana, il risultato principale in queste scimmie è stata l’irritazione dello stomaco.
Linagliptin e i suoi metaboliti principali non mostrano potenziale genotossico.
Studi di carcinogenicità per via orale della durata di 2 anni in ratti e topi non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità in ratti o topi di sesso maschile. Solamente nei topi di sesso femminile si è registrata un’incidenza significativamente maggiore di linfoma maligno alla dose più elevata (> 200 volte l’esposizione umana), ma non è considerata rilevante per l’uomo (spiegazione: incidenza non correlata
al trattamento, ma dovuta all’alta variabilità dell’incidenza di tale evento). Sulla base di questi studi non vi è preoccupazione per la carcinogenicità nell’uomo.
Il NOAEL per la fertilità, lo sviluppo embrionale iniziale e la teratogenicità nei ratti è stato fissato a
> 900 volte l’esposizione umana. Il NOAEL per la tossicità materna, embrio-fetale e della prole nei ratti era 49 volte l’esposizione umana. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei conigli a > 1.000 volte l’esposizione umana. È stato derivato un NOAEL di 78 volte l’esposizione umana per la tossicità embrio-fetale nei conigli, e per la tossicità materna il NOAEL era di 2,1 volte l’esposizione umana.
Pertanto è considerato improbabile che linagliptin influisca sulla riproduzione a esposizioni terapeutiche nell’uomo.
Metformina
I dati preclinici relativi a metformina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Arginina
Copovidone Magnesio stearato Amido di mais
Silice colloidale anidra
Film di rivestimento Ipromellosa
Titanio diossido (E171) Talco
Ossido di ferro rosso (E172) Glicole propilenico
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Blister
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Flacone
Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezioni da 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 e
120 x 1 compresse rivestite con film e confezioni multiple contenenti 120 (2 confezioni da 60 x 1), 180
(2 confezioni da 90 x 1) e 200 (2 confezioni da 100 x 1) compresse rivestite con film in blister divisibili per dose unitaria costituiti da un foglio di alluminio coprente e da un foglio base di PVC/policlorotrifluoro etilene/PVC.
Flacone in HDPE con tappo a vite in plastica e gel di silice essiccante. Confezioni da 14, 60 e 180 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173,
D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/12/780/015 (10 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/016 (14 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/017 (28 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/018 (30 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/019 (56 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/020 (60 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/021 (84 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/022 (90 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/023 (98 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/024 (100 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/025 (120 x 1 compresse rivestite con film) EU/1/12/780/026 (14 compresse rivestite con film, flacone) EU/1/12/780/027 (60 compresse rivestite con film, flacone) EU/1/12/780/028 (180 compresse rivestite con film, flacone) EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) compresse rivestite con film)
EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) compresse rivestite con film)
EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) compresse rivestite con film)
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 20 luglio 2012
10.0 Data di revisione del testo
-5521