Irinotecan Act: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Irinotecan Act

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Irinotecan Act: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Irinotecan Act: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Irinotecan Aurobindo 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 17,33 mg/ml di irinotecan. Ciascun flaconcino da 2 ml, 5 ml, 15ml o 25 ml di Irinotecan Aurobindo contiene rispettivamente 40 mg,100 mg, 300 mg o 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Eccipienti con effetto noto: sorbitolo E420

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione trasparente, incolore o leggermente gialla.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Irinotecan Aurobindo è indicato per il trattamento di pazienti con tumore del colon-retto in stadio avanzato:

in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti senza precedente chemioterapia per malattia in stadio avanzato,

in monoterapia in pazienti che non hanno risposto a uno schema terapeutico con 5- fluorouracile.

L’irinotecan in associazione con il cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore metastatico del colon-retto che esprime il recettore per il fattore di crescita epidermica (EGFR), dopo il fallimento di una terapia citotossica comprendente l’irinotecan.

L’irinotecan in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Dose raccomandata

In monoterapia (per pazienti già trattati in precedenza)

La posologia raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m² da somministrare ogni tre settimane sotto forma di infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti (vedere ìl successìvo “Metodo dì sommìnìstrazìone” e ì paragrafì 4.4 e 6.6).

In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza)

La sicurezza e l’efficacia dell’irinotecan in associazione con 5-fluorouracile (5FU) e acido folinico (FA) sono state valutate con lo schema di somministrazione seguente (vedere paragrafo 5.1): Irinotecan più 5FU/FA ogni 2 settimane.

La dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 180 mg/m² da somministrare ogni 2 settimane come infusione endovenosa per 30-90 minuti, seguita da un’infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

Per la posologia e il metodo di somministrazione del cetuximab concomitante, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo medicinale.

Normalmente, si usa la stessa dose di irinotecan che si era somministrata negli ultimi cicli del regime precedente che comprendeva l’irinotecan. Non si deve somministrare l’irinotecan prima che sia trascorsa 1 ora dal termine dell’infusione del cetuximab.

Per la posologia e il metodo di somministrazione del bevacizumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a questo medicinale.

Regolazione della dose

L’irinotecan si deve somministrare dopo appropriata riduzione di tutti gli eventi avversi al grado 0 o

1 secondo la classificazione NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea legata al trattamento si sia completamente risolta.

All’inizio della successiva infusione del trattamento, la dose di Irinotecan Aurobindo, e quella di 5FU quando applicabile, si devono ridurre in base al grado più alto (il peggiore) di eventi avversi osservato nell’infusione precedente. Si deve posporre il trattamento di 1 o 2 settimane in modo da consentire la remissione di tutti gli eventi avversi legati al trattamento.

Si deve effettuare una riduzione della dose del 15-20% dell’irinotecan cloridrato triidrato e/o del 5FU quando applicabile con i seguenti eventi avversi:

tossicità ematologica (neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)),

tossicità non ematologica (grado 3-4).

Si devono seguire le raccomandazioni per le modifiche della dose del cetuximab somministrato in associazione con l’irinotecan in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo medicinale.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del bevacizumab per le modifiche delle dosi di bevacizumab somministrato in associazione con Irinotecan/5FU/FA.

Durata del trattamento:

Il trattamento con irinotecan deve continuare fino a quando non si osserva un’oggettiva progressione della malattia o una tossicità inaccettabile.

Popolazioni speciali

Pazienti con alterazione della funzione epatica

In monoterapia: La dose iniziale di Irinotecan Aurobindo deve essere stabilita in base ai livelli ematici di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore del normale intervallo (ULN)) nei pazienti con grado di performance <2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e conseguentemente il rischio di tossicità ematologica è più elevato. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, si deve effettuare un monitoraggio settimanale completo dei valori ematici.

Nei pazienti con bilirubina fino a 1,5 volte l’ULN, la dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m².

Nei pazienti con bilirubina da 1,5 a 3 volte l’ULN la dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 200 mg/m².

I pazienti con bilirubina più di 3 volte l’ULN non devono essere trattati con irinotecan (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4).

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con alterazione epatica trattati con irinotecan in associazione.

Pazienti con alterazione della funzione renale

Non è raccomandato l’uso di irinotecan nei pazienti con alterazione della funzione renale, perché non sono ancora stati condotti studi relativi a questa popolazione. (Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).

Persone anziane

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici specifici sulle persone anziana. Comunque, la dose in questi pazienti deve essere scelta con attenzione, a causa della più alta frequenza di una diminuzione delle funzioni biologiche in questa popolazione. Questi pazienti richiedono pertanto una sorveglianza più intensa (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non si deve somministrare irinotecan ai bambini. Metodo di somministrazione

Solo per adulti. Dopo essere stata diluita, la soluzione per infusione di Irinotecan Aurobindo deve essere infusa in una vena centrale o periferica.

Irinotecan Aurobindo è citotossico; per informazioni sulla diluizione, e le precauzioni particolari da seguire per l’eliminazione del medicinale e altri tipi di manipolazione vedere paragrafo 6.6.

Irinotecan Aurobindo non deve essere somministrato sotto forma di bolo endovenoso né come infusione endovenosa con una durata inferiore a 30 minuti o superiore a 90 minuti.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o ostruzione intestinale (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).

Bilirubina 3 volte l’ULN (vedere paragrafo 4.4).

Grave insufficienza del midollo osseo.

Grado di performance > 2 secondo l’OMS.

Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Per altre controindicazioni del cetuximab o del bevacizumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’uso di Irinotecan Aurobindo deve essere limitato alle unità specializzate in chemioterapia citotossica e somministrato esclusivamente sotto la diretta supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale.

Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, Irinotecan Aurobindo deve essere prescritto nei seguenti casi solo quando i previsti benefici vengano considerati superiori ai possibili rischi terapeutici:

in pazienti che presentano un fattore di rischio, in particolare quelli con un grado di performance

= 2 secondo l’OMS.

nei casi molto rari in cui si ritenga probabile che i pazienti non rispetteranno le raccomandazioni relative alla gestione degli eventi avversi (necessità di un immediato e prolungato trattamento contro la diarrea associato a un’elevata assunzione di liquidi alla comparsa di diarrea ritardata). Per questi pazienti si raccomanda uno stretto controllo ospedaliero.

Quando si utilizza Irinotecan Aurobindo in monoterapia, di solito lo si prescrive con lo schema ogni

3 settimane. Tuttavia, si può prendere in considerazione un’infusione settimanale (vedere paragrafo 5.1) nei pazienti che hanno bisogno di un follow-up più ravvicinato o che sono particolarmente a rischio di grave neutropenia.

Diarrea ritardata

I pazienti devono essere resi consapevoli del rischio di diarrea ritardata che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan ed in un momento qualsiasi prima del ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide era il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan cloridrato triidrato. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico della sua comparsa in modo da iniziare tempestivamente la terapia appropriata.

I pazienti con un rischio più elevato di diarrea sono quelli che si sono sottoposti in precedenza ad una radioterapia pelvica/addominale, quelli con una iperleucocitosi basale, quelli con un grado di performance ≥2 e le donne. Se non viene propriamente trattata, la diarrea può comportare pericolo di morte, soprattutto se i pazienti hanno una neutropenia concomitante.

Non appena compaiono le prime feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande che contengono elettroliti e deve iniziare immediatamente un’appropriata terapia contro la diarrea. Questo trattamento antidiarroico deve essere prescritto dal reparto dove è stato somministrato l’irinotecan cloridrato triidrato. Dopo essere stato dimesso dall’ospedale, il paziente deve ottenere i medicinali necessari, in modo da potere trattare la diarrea non appena questa compare. Inoltre, deve informare il proprio medico o il reparto che somministra l’irinotecan cloridrato triidrato quando e se la diarrea compare.

Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato consiste in alte dosi di loperamide (4 mg per la prima assunzione e poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo le ultime feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso si deve somministrare loperamide per più di 48 ore consecutive a queste dosi, a causa del rischio di ileo paralitico, ma non per meno di 12 ore.

Oltre al trattamento antidiarroico si deve somministrare un antibiotico a largo spettro profilattico, quando la diarrea è associata a grave neutropenia (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³).

Oltre al trattamento antibiotico, è consigliato il ricovero ospedaliero per il trattamento della diarrea nei seguenti casi:

Diarrea associata a febbre,

Grave diarrea (che richiede idratazione endovenosa),

Diarrea che continua per più di 48 ore dopo l’inizio della terapia con loperamide ad alte dosi.

Non si deve somministrare loperamide come terapia profilattica, anche in pazienti che hanno avuto diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Nei pazienti che hanno avuto grave diarrea, si raccomanda di ridurre la dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

Si consiglia un monitoraggio settimanale completo dei valori ematici durante il trattamento con irinotecan. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e dell’importanza della

febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata con urgenza in ospedale con antibiotici endovenosi a largo spettro.

Nei pazienti che hanno avuto eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le successive somministrazioni (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con grave diarrea esiste un maggior rischio di infezioni e tossicità ematologica. In tali pazienti si deve eseguire un esame emocromocitometrico.

Insufficienza epatica

Si devono eseguire i test della funzione epatica al basale e prima di ciascun ciclo.

Si deve effettuare il monitoraggio settimanale di tutti i valori ematici nei pazienti con bilirubina da 1,5 a 3 volte l’ULN, causata da diminuzione della clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente rischio più elevato di tossicità ematologica. Non si deve somministrare irinotecan a pazienti con bilirubina 3 volte l’ULN (vedere paragrafo 4.3).

Nausea e vomito

Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ciascun trattamento con irinotecan. Nausea e vomito sono stati segnalati di frequente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati al più presto per il trattamento.

Sindrome colinergica acuta

In caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce e vari altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), si deve somministrare atropina solfato (250 microgrammi per via sottocutanea) tranne quando è clinicamente controindicato (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare estrema attenzione quando i pazienti sono affetti da asma. Nei pazienti con sindrome colinergica acuta e grave, si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le successive dosi irinotecan.

Disturbi respiratori

La polmonite interstiziale che si presenta sotto forma di infiltrati polmonari è poco comune durante la terapia con irinotecan. La polmonite interstiziale può essere mortale. I fattori di rischio che si possono associare allo sviluppo di polmonite interstiziale comprendono l’uso di medicinali pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolatori di colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.

Persone anziane

Considerata la maggiore frequenza della riduzione delle funzioni biologiche dei pazienti anziani, in particolare la funzione epatica, in questa popolazione la dose di Irinotecan Aurobindo deve essere scelta con grande cautela (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con ostruzione intestinale

I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan Aurobindo finché la loro ostruzione intestinale non si sia risolta (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con alterazione della funzione renale

Non sono stati condotti studi su questa popolazione (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2).

Altri

Poiché Irinotecan Aurobindo contiene sorbitolo, non è adatto nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi.

Durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la cessazione della stessa, si devono prendere misure anticoncezionali.

La somministrazione concomitante di irinotecan e di un forte inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve pertanto essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi è essenzialmente “privo di sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non si può escludere un’interazione fra irinotecan e bloccanti neuromuscolari. Dato che l’irinotecan possiede un’attività anticolinesterasica, i medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio, e il blocco neuromuscolare dei medicinali non depolarizzanti può venire contrastato.

Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di medicinali anticonvulsivanti che inducono il CYP3A (come la carbamazepina, il fenobarbital o la fenitoina) causa riduzione dei livelli di irinotecan, di SN-38 e di SN-38 glucuronide e ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di questi medicinali anticonvulsivanti erano rispecchiati da una diminuzione del 50% o più dell’AUC dell’SN-38 e dell’SN-38G. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, anche l’aumento di glucuronazione e l’aumento di escrezione biliare possono svolgere un ruolo nel ridurre la concentrazione di irinotecan e dei suoi metaboliti.

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo portava a una diminuzione dell’87% dell’AUC dell’APC e un aumento del 109% dell’AUC dell’SN-38 rispetto all’irinotecan somministrato da solo.

Deve essere prestata particolare attenzione ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che notoriamente inibiscono (per es. ketoconazolo) o inducono (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) il metabolismo del medicinale attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione contemporanea di irinotecan e di un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’irinotecan e si deve pertanto evitare (vedere paragrafo 4.4).

In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale venivano somministrati contemporaneamente irinotecan alla dose di 350 mg/m2 ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) 900 mg, si è osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’irinotecan, SN-38. L’erba di San Giovanni diminuisce i livelli plasmatici dell’SN-38. Pertanto, non si deve somministrare l’erba di San Giovanni in concomitanza con l’irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione contemporanea di 5-fluorouracile/acido folinico in uno schema terapeutico di associazione non altera la farmacocinetica dell’irinotecan.

Non vi sono evidenze che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa.

In uno studio, le concentrazioni di irinotecan nei pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/FA e quelli che ricevevano irinotecan/5FU/FA in associazione con bevacizumab erano simili. Le concentrazioni di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan, sono state analizzate in un sottogruppo di pazienti (circa 30 per braccio di trattamento). Tali concentrazioni erano mediamente più alte del 33% nei pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/FA in associazione con bevacizumab rispetto a quelle osservate nei pazienti che ricevevano solo irinotecan/5FU/FA. In considerazione dell’alta variabilità inter-pazienti e al limitato numero di campioni, non si sa se l’aumento dei livelli di SN-38

osservato fosse dovuto al bevacizumab. Vi è stato un lieve aumento di due eventi avversi: diarrea e leucopenia. Sono state segnalate più riduzioni di dose di irinotecan per i pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/FA in associazione con bevacizumab.

Per i pazienti che sviluppano grave diarrea, leucopenia, o neutropenia con l’associazione di bevacizumab e irinotecan si devono effettuare modifiche della dose come specificato nel paragrafo

4.2 Posologia e metodo di somministrazione.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile che assumono Irinotecan Aurobindo devono essere avvertite di evitare un’eventuale gravidanza, e di avvertire immediatamente il medico qualora rimanessero comunque incinte (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4).

Le donne in età fertile e i loro partner devono prendere misure anticoncezionali durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la cessazione della stessa.

Gravidanza

Non vi sono informazioni sull’uso dell’irinotecan nelle donne in gravidanza. È stato dimostrato in studi su ratti e conigli che l’irinotecan è embriotossico, fetotossico e teratogeno. Pertanto non si deve utilizzare Irinotecan Aurobindo durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4).

Allattamento

14C-irinotecan è stato rilevato nel latte di ratti che allattavano. Non si sa se l’irinotecan viene escreto anche nel latte materno umano, e di conseguenza, in considerazione delle possibili reazioni avverse nei neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere sospeso per l’intera durata della terapia con irinotecan, (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Si devono avvertire i pazienti della possibile comparsa di capogiri o disturbi della vista nelle 24 ore successive alla somministrazione di irinotecan, e li si deve consigliare di non guidare veicoli né utilizzare macchinari qualora questi sintomi dovessero comparire.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati specificati nel presente paragrafo riguardano l’irinotecan. Non vi sono evidenze che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa. In associazione con il cetuximab, ulteriori effetti indesiderati segnalati sono quelli previsti con l’uso del cetuximab (come l’eruzione acneiforme da medicinali 88%). Bisogna pertanto fare riferimento alle informazioni sul prodotto del cetuximab.

Per informazioni sulle reazioni avverse in associazione con il bevacizumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del bevacizumab.

Le seguenti reazioni avverse considerate come la possibile o probabile conseguenza della somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato sono state segnalate da 765 pazienti alla dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia, e da 145 pazienti trattati con irinotecan cloridrato triidrato in terapia di associazione con 5FU/FA con lo schema posologico bisettimanale alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Stima della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da

≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000).

Patologie gastrointestinali

Diarrea ritardata

La diarrea (che compare a distanza di più di 24 ore dalla somministrazione del medicinale) è una tossicità dose-limitante di Irinotecan Aurobindo.

In monoterapia:

Molto comune: è stata osservata diarrea grave nel 20% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. Dei cicli valutabili, il 14% presenta diarrea grave. Il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide era il giorno 5 dopo l’infusione dell’irinotecan cloridrato triidrato.

In terapia di associazione:

Molto comune: è stata osservata grave diarrea nel 13,1% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. Dei cicli valutabili, il 3,9% presenta diarrea grave. Non comune: sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa, uno dei quali è stato documentato a livello batteriologico (Clostridium difficile).

Nausea e vomito In monoterapia:

Molto comune: nausea e vomito erano gravi circa nel 10% dei pazienti trattati con antiemetici.

In terapia di associazione:

Comune: è stata osservata un’incidenza più bassa di nausea e vomito gravi (2,1% e 2,8 % dei pazienti, rispettivamente).

Disidratazione

Comune: episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito.

Non comune: sono stati segnalati casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti con episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito.

Altri disturbi gastrointestinali

Comune: è stata osservata stipsi legata all’irinotecan e/o alla loperamide con le seguenti percentuali:

in monoterapia: meno del 10% dei pazienti

in terapia di associazione: il 3,4% dei pazienti.

Non comune: ostruzione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale.

Raro: colite, comprese tiflite, colite ischemica e ulcerosa e perforazione intestinale.

Casi di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan. Altri lievi effetti sono: anoressia, dolore addominale e mucosite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante, reversibile e non cumulativo. Il giorno mediano per l’effetto massimo era il giorno 8 sia che il medicinale venisse usato in monoterapia che in terapia di associazione.

In monoterapia:

Molto comune: è stata osservata neutropenia nel 78,7% dei pazienti, in forma grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³, incluso un 7,6% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. La remissione completa è stata in genere raggiunta il giorno 22.

È stata segnalata anemia circa nel 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <80 g/l e 0,9% con emoglobina <65 g/l).

Comune: è stata segnalata febbre con grave neutropenia nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli. Si sono verificati episodi infettivi nel 10,3% circa dei pazienti (2,5% dei cicli), che erano associati a

grave neutropenia nel 5,3% dei pazienti circa (1,1% dei cicli ) e che hanno portato al decesso in 2 casi.

È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con lo 0,9% con conte piastriniche ≤50.000 cellule/mm3 e 0,2% dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato remissione il giorno 22.

In terapia di associazione:

Molto comune: è stata osservata neutropenia nell’82,5% dei pazienti, in forma grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3) nel 9,8 % dei pazienti. Dei cicli valutabili, il 67,3% aveva una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con una conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. La remissione completa è stata raggiunta dopo 7-8 giorni.

È stata segnalata anemia nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina <80 g/l).

È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stato osservato alcun caso di trombocitopenia grave (<50.000 cellule/mm³). È stato segnalato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrinici.

Comune: è stata segnalata febbre con grave neutropenia nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.

Si sono verificati episodi infettivi nel 2% circa dei pazienti (0,5% dei cicli), che erano associati a grave neutropenia nel 2,1% circa dei pazienti (0,5% dei cicli), e che hanno portato al decesso in 1 caso.

Infezioni e infestazioni

Non comune: sono state osservate insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti che hanno avuto sepsi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sindrome colinergica acuta

Comune: è stata osservata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati in terapia di associazione. I sintomi principali erano diarrea precoce e svariati altri quali dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, vertigini, disturbi della vista, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione che comparivano durante o entro le 24 ore successive all’infusione di irinotecan cloridrato triidrato. Questi sintomi scompaiono in seguito a somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).

L’astenia era grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. Non è stato stabilito un chiaro rapporto causale con l’irinotecan.

È comparsa febbre in assenza di infezione e senza grave neutropenia concomitante nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione.

Non comune: sono state segnalate lievi reazioni nella sede di infusione.

Patologie cardiache

Raro: ipertensione durante o dopo l’infusione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: polmonite interstiziale che si presenta sotto forma di infiltrati polmonari. Sono stati segnalati effetti precoci come la dispnea (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia reversibile.

Non comune: lievi reazioni cutanee.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: lievi reazioni allergiche

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: sono stati segnalati effetti precoci quali contrazioni o crampi muscolari e parestesie.

Esami diagnostici

Molto comune: nella terapia di associazione sono stati osservati livelli sierici transitori (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatica progressiva. Livelli transitori di grado 3 sono stati osservati nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti, rispettivamente. Non è stato osservato nessun grado 4.

Comune: in monoterapia, sono stati osservati aumenti transitori e da lievi a moderati dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatica progressiva. Aumenti transitori e da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti.

Rari: ipokaliemia e iponatriemia, legate per lo più a diarrea e vomito.

Molto raro: aumenti di amilasi e/o lipasi.

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: transitori disturbi del linguaggio associati all’infusione di irinotecan.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio a dosi approssimativamente doppie della dose terapeutica raccomandata, che possono essere mortali. Le reazioni avverse più significative segnalate sono state grave neutropenia e grave diarrea. Non esiste nessun antidoto noto per l’irinotecan. Si deve prestare la massima assistenza di sostegno per impedire la disidratazione conseguente alla diarrea e trattare eventuali complicanze di natura infettiva.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, Codice ATC: L01XX19.

Dati sperimentali

L’irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della topoisomerasi I del DNA. Viene metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, che è stato riscontrato più attivo dell’irinotecan nella topoisomerasi I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari tumorali umane e murine. L’inibizione della topoisomerasi I del DNA da parte dell’irinotecan o dell’SN-38 induce lesioni del DNA a filamento singolo che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Si è riscontrato che tale attività citotossica è tempo-dipendente e specifica della fase S.

In vitro, è stato dimostrato che l’irinotecan e l’SN-38 non sono riconosciuti in modo significativo dalla P-glicoproteina MDR, e mostrano attività citotossiche contro le linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vimblastina.

Inoltre, l’irinotecan presenta un’ampia attività antitumorale in vivo in modelli tumorali murini (adenocarcinoma duttale pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinoma del colon C38 e C51) e contro eterotrapianti di tumori umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16). L’irinotecan è attivo anche contro tumori che esprimono la glicoproteina P MDR (leucemia P388 resistente alla vincristina e alla doxorubicina).

Oltre all’attività antitumorale dell’irinotecan, l’effetto farmacologico più rilevante è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.

Dati clinici

In monoterapia: sono stati eseguiti studi clinici di fase II/III in più di 980 pazienti con schema di somministrazione ogni 3 settimane con tumore del colon-retto metastatico, che non avevano risposto a un precedente trattamento con 5-FU. L’efficacia dell’irinotecan è stata valutata in 765 pazienti con progressione documentata che stavano assumendo 5-FU all’entrata nello studio.

Fase III
Irinotecan verso assistenza di sostegno Irinotecan verso 5FU
Irinotecan cloridrato triidraton=183 Assistenza di sostegnon=90 valori p Irinotecan cloridrato triidraton=127 5FUn=129 valori p
Sopravvivenza senza progressione a 6 mesi (%) NA NA 33,5*) 26,7 p=0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%) 36,2*) 13,8 p=0,0001 44,8*) 32,4 p=0,0351
Sopravvivenza mediana (mesi) 9,2*) 6,5 p=0,0001 10,8*) 8,5 p=0,0351

NA: Non Applicabile

*): Differenza statisticamente significativa

Negli studi di fase II, eseguiti su 455 pazienti che assumevano il medicinale ogni 3 settimane, la sopravvivenza senza progressione a 6 mesi è stata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo medio trascorso prima della progressione della malattia è stato di 18 settimane.

Inoltre, sono stati eseguiti studi non comparativi di fase II su 304 pazienti che assumevano il medicinale con uno schema posologico settimanale alla dose di 125 mg/m² somministrati per infusione endovenosa per 90 minuti per 4 settimane consecutive seguite da 2 settimane di riposo. In questi studi, il tempo medio trascorso prima della progressione della malattia è stato di 17 settimane e la sopravvivenza mediana è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza simile è stato osservato nello schema di trattamento settimanale seguito da 193 pazienti con una dose iniziale di 125 mg/m², rispetto allo schema di trattamento ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato di 11 giorni.

In terapia di associazione: è stato eseguito uno studio di fase III in 385 pazienti con tumore metastatico del colon-retto non trattati in precedenza, con uno schema di trattamento ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) o con uno settimanale. Nel gruppo con lo schema ogni 2 settimane, il giorno 1, la somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato 180 mg/m² una volta ogni 2 settimane è seguita da un’infusione di acido folinico (200 mg/m² in infusione endovenosa della durata di 2 ore) e di 5-fluorouracile (400 mg/m² in bolo endovenoso, seguiti da una infusione endovenosa di 600 mg/m² in 22 ore). Il giorno 2, l’acido folinico e il 5-fluorouracile sono stati somministrati con le stesse dosi e lo stesso schema. Nello schema settimanale, la somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato 80 mg/m² è seguita da un’infusione di acido folinico (500 mg/m² in infusione endovenosa della durata di 2 ore) e successivamente 5-fluorouracile (2300 mg/m² in infusione endovenosa della durata di 24 ore) per 6 settimane.

Nello studio sulla terapia di associazione con i due schemi posologici summenzionati, l’efficacia dell’irinotecan è stata valutata in 198 pazienti trattati:

Trattamenti di associazione(n=198) Schema settimanale(n=50) Schema bisettimanale(n=148)
Irinotecan cloridrato triidrato +5FU/FA 5FU/FA Irinotecan cloridrato triidrato +5FU/FA 5FU/FA Irinotecan cloridrato triidrato +5FU/FA 5FU/FA
Percentuale di risposta (%) 40,8*) 23,1*) 51,2*) 28,6*) 37,5*) 21,6*)
valore p p<0,001 p=0,045 p=0,005
Tempo mediano fino alla progressione (mesi) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
valore p p<0,001 NS p=0,001
Durata mediana della risposta (mesi) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
valore p NS p=0,043 NS
Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
valore p p<0,001 NS p=0,003
Tempo mediano fino al fallimento del trattamento (mesi) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
valore p p=0,0014 NS P<0,001
Tempo mediano di sopravvivenza (mesi) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
valore p p=0,028 NS p=0,041

5FU: 5-fluorouracile

FA: acido folinico

NS: Non Significativo

*): Secondo protocollo dell’analisi di popolazione

Nello schema di trattamento settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5FU/FA e del 25,6% nei pazienti trattati con 5FU/FA soltanto. L’incidenza di grave neutropenia (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5FU/FA e del 2,4% nei pazienti trattati con 5FU/FA soltanto.

Inoltre il tempo mediano trascorso fino al definitivo deterioramento del grado di performance era significativamente più lungo nel gruppo che assumeva irinotecan in associazione che nel gruppo trattato con 5FU/FA soltanto (p=0,046).

In questo studio di fase III è stata valutata la qualità della vita mediante il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo trascorso fino al deterioramento definitivo era costantemente più lungo nei gruppi trattati con irinotecan. L’evoluzione dello Stato di Salute Generale/Qualità della Vita era leggermente migliore, benché non significativo, nel gruppo che prevedeva l’associazione di irinotecan, a dimostrazione che si può raggiungere l’efficacia dell’irinotecan in associazione senza influire sulla qualità della vita.

In associazione con cetuximab:

L’efficacia dell’associazione di cetuximab e irinotecan è stata valutata in due studi clinici. Ha ricevuto il trattamento in associazione un totale di 356 pazienti con tumore del colon-retto metastatico che esprimevano EGFR, i quali avevano di recente seguito senza successo una terapia citotossica con irinotecan e che avevano un grado minimo di performance secondo Karnofsky di 60, ma la maggioranza dei quali aveva un grado di performance secondo Karnofsky ≥ 80.

EMR 62 202-007: questo studio randomizzato ha messo a confronto l’associazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

IMCL CP02-9923: questo studio in aperto a braccio singolo ha studiato la terapia di associazione in 138 pazienti.

I dati di efficacia risultanti da questi studi sono riassunti nella seguente tabella:

Studio N ORR DCR PFS (mesi) OS (mesi)
n (%) CI 95% n (%) intervallo fiduciale al 95% Media CI 95% Media CI 95%
Cetuximab + irinotecan
EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5, 29,1 121 (55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6
IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) 9,7, 22,3 84 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1

CI = intervallo di confidenza, DCR = tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane), ORR = tasso di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = sopravvivenza senza progressione della malattia.

L’efficacia dell’associazione di cetuximab e irinotecan è risultata superiore a quella del cetuximab in monoterapia, in termini di tasso di risposta oggettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS). Nello studio randomizzato, non è stato dimostrato nessun effetto sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91, p = 0,48).

In associazione con bevacizumab:

Uno studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato, ha valutato il bevacizumab in associazione con irinotecan/5FU/FA come trattamento di prima linea per il carcinoma metastatico del colon o del retto (Studio AVF2107g). L’aggiunta del bevacizumab all’associazione di irinotecan/5FU/FA ha portato a un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, misurato sulla base della sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, comprendenti quelli definiti per età, sesso, grado di performance, sede del tumore primario, numero di organi interessati e durata della malattia metastatica. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo al bevacizumab. Nella seguente tabella vengono riassunti i risultati di efficacia dello Studio AVF2107g.

AVF2107g
Braccio 1 irinotecan /5FU/FA + Placebo Braccio 2 irinotecan /5FU/FA + Avastina
Numero di pazienti 411 402
Sopravvivenza globale
Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3
Intervallo di confidenza al 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Hazard ratio b 0,660
valore p 0,00004
Sopravvivenza senza progressione della malattia
Tempo mediano (mesi) 6,2 10,6
Hazard ratio 0,54
valore p 0,0001
Tasso di risposta globale
Percentuale (%) 34,8 44,8
Intervallo di confidenza al 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
valore p 0,0036
Durata della risposta
Tempo mediano (mesi) 7,1 10,4
percentile 25-75 (mesi) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0

a 5 mg/kg ogni 2 settimane.

b Relativo al braccio di controllo.

Dati farmacocinetici/farmacodinamici

L’intensità degli effetti tossici gravi riscontrati con l’uso di irinotecan (come la leuconeutropenia e la diarrea) è legata alla concentrazione (AUC) del medicinale progenitore e del suo metabolita SN-38. Sono state osservate correlazioni significative fra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al massimo dell’effetto) o l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan sia del metabolita SN-38 in monoterapia.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

In uno studio di fase I su 60 pazienti che seguivano uno schema posologico di infusione endovenosa per 30 minuti di 100-750 mg/m² ogni tre settimane, l’irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media era 15 l/h/m² e il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era 157 l/m². L’emivita plasmatica media della prima fase del modello trifasico era 12 minuti, quella della seconda fase 2,5 ore, e l’emivita della fase terminale 14,2 ore. L’SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un’emivita di eliminazione terminale media di 13,8 ore. Al termine dell’infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/m², le concentrazioni plasmatiche massime medie di irinotecan e SN-38 erano 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, rispettivamente, e i valori medi dell’area sottesa alla curva (AUC) erano 34 µg.h/ml e 451 ng.h/ml, rispettivamente. Si è in genere osservata un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici per l’SN-38.

È stata eseguita un’analisi farmacocinetica di popolazione dell’irinotecan in 148 pazienti con tumore metastatico del colon-retto trattati con vari schemi posologici e a dosi diverse in studi di fase II. I parametri farmacocinetici stimati con un modello a tre compartimenti sono risultati simili a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno dimostrato che la concentrazione di irinotecan (CPT-11) e di SN-38 aumenta proporzionalmente all’aumento della dose somministrata di CPT-11; la loro farmacocinetica è indipendente dal numero dei cicli pregressi e dallo schema di somministrazione del medicinale.

In vitro, il legame alle proteine plasmatiche dell’irinotecan e dell’SN-38 era del 65% e del 95% circa, rispettivamente.

Gli studi sul metabolismo e l’equilibrio di massa col medicinale radiomarcato con C14 hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa viene escreto come medicinale inalterato: il 33% nelle feci, prevalentemente per via biliare e il 22% nell’urina.

Due vie metaboliche spiegano ciascuna l’eliminazione di almeno il 12% della dose:

Idrolisi attraverso la carbossilesterasi nel metabolita attivo SN-38. L’SN-38 viene eliminato essenzialmente mediante glucuronazione e successivamente attraverso l’escrezione biliare e quella renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). L’SN-38 glucuronide viene in seguito probabilmente idrolizzato nell’intestino.

Ossidazioni dipendenti dagli enzimi- citocromo P450 3A che portano all’apertura dell’anello esterno della piperidina con formazione di APC (derivato dell’acido aminopentanoico) e di NPC (derivato amminico primario) (vedere paragrafo 4.5).

L’irinotecan inalterato è la maggiore entità che si trova nel plasma, seguito dall’APC, dal SN-38 glucuronide e dall’SN-38. Solo quest’ultimo possiede una significativa attività citotossica.

La clearance dell’irinotecan è inferiore del 40% circa nei pazienti con bilirubinemia fra 1,5 e 3 volte l’ULN. In questi pazienti, una dose di irinotecan di 200 mg/m² porta a una concentrazione plasmatica del medicinale simile a quella osservata con 350 mg/m² in pazienti affetti da cancro con parametri epatici normali.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

È stato dimostrato in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO ed in vivo nel test del micronucleo eseguito sul topo che irinotecan e SN-38 sono mutageni. Hanno tuttavia dimostrato di essere privi di qualsiasi potenziale mutageno nel test di Ames.

In ratti trattati una volta la settimana per 13 settimane alla dose massima di 150 mg/m² (che è meno della metà della dose umana raccomandata), non sono stati segnalati tumori legati al trattamento a 91 settimane di distanza del termine del trattamento.

Sono stati eseguiti studi di tossicità con dose singola e dosi ripetute di irinotecan su topi, ratti e cani. I principali effetti tossici sono stati osservati nel sistema ematopoietico e in quello linfatico. Nei cani è stata segnalata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nei cani è stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti era dose-correlata e reversibile.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sorbitolo E420 Acido lattico

Sodio idrossido (pH 3,5)

Acido cloridrico (pH 3,5 quando richiesto) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, tranne quelli specificati nel paragrafo 6.6 (vedere anche paragrafo 4.2).

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino non ancora aperto

3 anni.

Dopo l’apertura

Il contenuto del flaconcino deve essere usato immediatamente dopo la rottura del flaconcino.

Dopo la diluizione

È stato dimostrato che la stabilità chimica e fisica durante l’uso del prodotto dopo la diluizione nelle soluzioni raccomandate per l’infusione (vedere paragrafo 6.6) dura 24 ore a 30°C e 48 ore a 2- 8°C.

Dal punto di vista microbiologico, a meno che i metodi di apertura e diluizione escludano il rischio di contaminazione microbica, il prodotto va utilizzato immediatamente dopo la diluizione.

Se non viene utilizzato immediatamente, l’utente sarà responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione usati.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro scuro (tipo I) con chiusura in gomma bromobutilica e cappuccio metallico (alluminio) con disco in polipropilene. Il flaconcino può essere confezionato con o senza avvolgimento protettivo di plastica.

Tipi di confezione

1 Flaconcino da 2 ml

1 Flaconcino da 5 ml

1 Flaconcino da 15 ml

1 Flaconcino da 25 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Manipolazione

Come per tutti gli agenti antineoplastici, si deve fare attenzione quando si maneggia Irinotecan Aurobindo. La diluizione va effettuata in condizioni asettiche da personale specializzato in un’area apposita. Si devono prendere precauzioni per evitare il contatto con la pelle e le membrane mucose.

Istruzioni per la diluizione

Irinotecan Aurobindo concentrato per soluzione per infusione è destinato all’infusione endovenosa solo dopo essere stato diluito prima della somministrazione nei diluenti raccomandati: sodio cloruro 0,9% soluzione per infusione o glucosio 5% soluzione per infusione. Prelevare in condizioni asettiche la quantità richiesta di Irinotecan Aurobindo concentrato per soluzione dal flaconcino per mezzo di una siringa calibrata e iniettare in una sacca o flacone per infusione da 250 ml. L’infusione deve essere attentamente miscelata con rotazione manuale.

Se si nota un qualsiasi precipitato nei flaconcini o dopo la ricostituzione, si deve scartare il prodotto seguendo le procedure standard per gli agenti citotossici.

Istruzioni di protezione per la preparazione di Irinotecan Aurobindo soluzione per infusione

Usare una camera di protezione e indossare guanti protettivi e camice protettivo. Se non è disponile una camera di protezione, si devono utilizzare una mascherina per la bocca e occhiali di protezione

I contenitori aperti, come flaconcini per iniezione e flaconi per infusione e cannule, siringhe, cateteri, tubi usati e residui di agenti citostatici devono essere considerati rifiuti pericolosi e devono essere eliminati in base alle linee-guida locali relative alla manipolazione di RIFIUTI PERICOLOSI

In caso di perdite seguire le seguenti istruzioni:

indossare indumenti protettivi

raccogliere i vetri rotti e metterli nel contenitore per RIFIUTI PERICOLOSI

sciacquare appropriatamente le superfici contaminate con abbondanti quantità di acqua fredda

asciugare attentamente le superfici così lavate ed eliminare i materiali usati per asciugare come RIFIUTI PERICOLOSI

Nel caso in cui Irinotecan Aurobindo venisse a contatto con la pelle, sciacquare la zona cutanea con abbondante acqua corrente, e poi lavarla con acqua e sapone. In caso di contatto con membrane mucose, lavare accuratamente la zona di contatto con acqua. In caso di disturbi, consultare un medico.

In caso di contatto di Irinotecan Aurobindo con gli occhi, lavarli accuratamente con abbondante acqua e rivolgersi immediatamente a un oculista.

Eliminazione

Tutti gli oggetti utilizzati per la preparazione, la somministrazione o che sono comunque venuti a contatto con l’irinotecan devono essere eliminati in base alle linee-guida locali relative alla manipolazione di composti citotossici.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. – via San Giuseppe 102, 21047 Saronno (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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038143018 – “20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 2 ml 038143020 – “20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 5 ml 038143032 – “20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 25 ml 038143044 – “20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 15 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 15.05.2008 Data del rinnovo più recente: 15/04/2010

10.0 Data di revisione del testo

Indice

05/08/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Irinotecan aur – fl 25 ml 20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XX19 AIC: 038143032 Prezzo: 767,2 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


Irinotecan auro – fl 5 ml 20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XX19 AIC: 038143020 Prezzo: 153,46 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


Irinotecan auro – fl 2 ml 20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XX19 AIC: 038143018 Prezzo: 67,6 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


Irinotecan auro – fl 15 Ml20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XX19 AIC: 038143044 Prezzo: 305 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983