Gabapentin Ran: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Gabapentin Ran

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Gabapentin Ran: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Gabapentin Ran: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Gabapentin Ranbaxy 100 mg capsule rigide Gabapentin Ranbaxy 300 mg capsule rigide Gabapentin Ranbaxy 400 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 100 mg di gabapentin Ogni capsula rigida contiene 300 mg di gabapentin Ogni capsula rigida contiene 400 mg di gabapentin

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide.

Capsule rigide (misura 4) con coperchio e corpo bianco opaco e con impresso “G 100” sia sul coperchio che sul corpo in inchiostro nero commestibile.

Capsule rigide (misura 0) con coperchio e corpo avorio opaco e con impresso “G 300” sia sul coperchio che sul corpo in inchiostro nero commestibile.

Capsule rigide (misura 0) con coperchio e corpo arancio opaco e con impresso “G 400” sia sul coperchio che sul corpo in inchiostro nero commestibile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Epilessia

Il gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini dai 6 anni in poi (vedere paragrafo 5.1).

Il gabapentin è indicato in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età in poi.

Trattamento del dolore neuropatico periferico

Negli adulti il gabapentin è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Nella Tabella 1 viene descritto uno schema di titolazione per l’inizio della terapia, valido per tutte le indicazioni, ed è raccomandato per gli adulti e per gli adolescenti di età uguale e superiore a 12 anni. Le istruzioni della posologia per i bambini di età inferiore a 12 anni sono riportate in un sottocapitolo separato in questa sezione.

Tabella 1
SCHEMA DOSAGGIO âE. TITOLAZIONE INIZIALE
Giomo 1 1Giomo 2Giomo 3
300 mg una volta/die300 mg due volte/die300 mg tre volte/die

Sospensione di Gabapentin

Secondo l’attuale pratica clinica, nel caso si dovesse sospendere il gabapentin, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno una settimana indipendentemente dall’indicazione.

Epilessia

Generalmente l’epilessia richiede una terapia a lungo termine. Il dosaggio viene stabilito dal medico curante secondo la tollerabilità e l’efficacia individuale.

Adulti e adolescenti

In studi clinici, l’intervallo posologico efficace è stato 900-3600 mg/die. La terapia può essere iniziata con una titolazione del dosaggio come descritto nelle Tabella 1 o somministrando 300 mg tre volte/die (TID) al Giomo 1. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità individuali del paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 300mg/die ogni 2-3 giorni fino ad un massimo di 3600 mg/die. Una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin può essere più appropriata in alcuni pazienti. Il tempo minimo per raggiungere una dose di 1800 mg/die è di una settimana, per raggiungere 2400 mg/die è di due settimane in totale e per raggiungere 3600 mg/die è di tre settimane in totale. In studi clinici a lungo termine condotti in aperto, i dosaggi superiori a 4800 mg/die sono stati ben tollerati. La dose massima giornaliera deve essere suddivisa in tre singole somministrazioni, l’intervallo massimo tra le dosi non deve superare le 12 ore per prevenire la comparsa improvvisa di attacchi epilettici.

Bambini di età uguale o superiore a 6 anni

La dose iniziale deve variare tra 10-15 mg/kg/die e la dose efficace è raggiunta aumentando la titolazione in un periodo approssimativo di tre giorni. La dose efficace di gabapentin nei bambini di età uguale o superiore a 6 anni è di 25-35 mg/kg/die. Dosi fino a 50 mg/kg/die sono state ben tollerate in uno studio clinico a lungo termine. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre singole dosi, l’intervallo massimo tra le dosi non deve superare le 12 ore.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin per ottimizzare la terapia con gabapentin. Inoltre, il gabapentin può essere usato in combinazione con altri medicinali antiepilettici senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici.

Dolore neuropatico periferico

Adulti

La terapia può essere iniziata attraverso una titolazione della dose come descritto nella Tabella 1. In alternativa, la dose iniziale è di 900 mg/die suddivisa in tre somministrazioni uguali. Successivamente, in base alla risposta e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 300 mg/die ogni 2-3 giorni fino ad un massimo di 3600 mg/die. Una titolazione più lenta del dosaggio di gabapentin può essere più appropriata in alcuni pazienti. Il tempo minimo per raggiungere una dose di 1800 mg/die è di una settimana, per raggiungere 2400 mg/die è di due settimane in totale e per raggiungere 3600 mg/die è di tre settimane in totale.

Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica, l’efficacia e la sicurezza non sono state esaminate in studi clinici per periodi di trattamento superiori ai 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento superiore ai 5 mesi per il dolore neuropatico periferico, il medico curante deve valutare le condizioni cliniche del paziente e determinare la necessità di un prolungamento del trattamento.

Istruzioni per tutte le indicazioni

In pazienti con precarie condizioni di salute generale, per esempio basso peso corporeo, pazienti sottoposti a trapianto d’organo, ecc., la titolazione del dosaggio deve essere effettuata più lentamente, utilizzando dosaggi più bassi o intervalli di tempo più lunghi tra gli incrementi di dosaggio.

Uso nei pazienti anziani (al di sopra di 65 anni)

Nei pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento della dose a causa di una riduzione della funzionalità renale correlata all’età (Tabella 2). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono essere più frequenti nei pazienti anziani.

Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa

In pazienti con funzionalità renale compromessa e/o in quelli sottoposti ad emodialisi, si raccomanda un aggiustamento della dose come descritto nella Tabella 2. Per seguire le raccomandazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale, possono essere utilizzate le capsule di Gabapentin Rambaxy da 100 mg.

Tabella 2
DOSAGGIO DI GABAPENTIN NEGLI ADULTI IN BASE ALLA FUNZIONALITÀ RENALE
Clearance della Creatinina (ml/min)Dose Totale Giornalieraa(mg/die)
≥80900-3600
50-79600-1800
30-49300-900
15-29150b-600
<15c150b-300

aLa dose totale giornaliera deve essere somministrata suddivisa in tre dosi. Dosaggi ridotti sono indicati in pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina <79 ml/min).

bDa somministrare al dosaggio di 300 mg a giorni alterni.

cPer i pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, la dose giornaliera deve essere ridotta in proporzione alla clearance della creatinina (per esempio, i pazienti con clearance pari a 7,5 ml/min devono essere trattati con una dose giornaliera pari alla metà di quella impiegata in pazienti con clearance della creatinina di 15 ml/min).

Uso nei pazienti sottoposti a emodialisi

Nei pazienti con anuria sottoposti ad emodialisi che non sono stati mai trattati con gabapentin, si raccomanda una dose di carico da 300-400 mg, seguita da 200-300 mg di gabapentin dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Nei giorni in cui il paziente non viene sottoposto a emodialisi, non deve essere effettuato il trattamento con gabapentin.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa sottoposti a emodialisi, la dose di mantenimento di gabapentin deve basarsi sulle raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2. In aggiunta alla dose di mantenimento, si raccomanda un’ulteriore dose di 200-300 mg dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore.

Modo di somministrazione

Uso orale

Il gabapentin può essere assunto con o senza cibo e la capsula deve essere deglutita intera con una sufficiente quantità di liquidi (per esempio un bicchiere d’acqua).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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e e comportamento suicidari

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con gabapentin.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Pancreatite acuta

Se un paziente sviluppa una pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con gabapentin (vedere paragrafo 4.8).

Crisi epilettiche

Sebbene non vi siano evidenze di recidive di crisi epilettiche con gabapentin, l’interruzione improvvisa degli anticonvulsivanti in pazienti epilettici può precipitare uno stato epilettico (vedere paragrafo 4.2).

Con gabapentin, come con altri medicinali antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi epilettiche o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi.

Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere gli antiepilettici somministrati contemporaneamente in pazienti refrattari al trattamento con più farmaci antiepilettici, al fine di raggiungere la monoterapia con gabapentin, hanno una bassa percentuale di successo.

Il gabapentin non è considerato efficace nel trattamento degli attacchi epilettici in presenza di generalizzazione primaria, come ad esempio le assenze, e può aggravare queste crisi in alcuni pazienti. Pertanto, il gabapentin deve essere impiegato con cautela in pazienti con attacchi epilettici misti, incluse le assenze.

Capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione e compromissione dello stato mentale Il trattamento con Gabapentin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare il rischio di lesioni accidentali (cadute) nei pazienti anziani. Nella fase di commercializzazione del medicinale, sono stati riferiti casi di perdita di coscienza, confusione e compromissione dello stato mentale. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di fare attenzione fino a quando non hanno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale.

Uso nei pazienti anziani (oltre 65 anni di età)

Non sono stati condotti studi sistematici con gabapentin in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, si sono verificati sonnolenza, edema periferico ed astenia in una percentuale leggermente maggiore in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni rispetto a pazienti più giovani. A parte questi dati, le valutazioni cliniche in questo gruppo di pazienti non indicano un profilo di sicurezza diverso da quello osservato in pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

Gli effetti della terapia a lungo termine (superiore a 36 settimane) sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati in modo adeguato. I benefici della terapia prolungata devono pertanto essere valutati rispetto ai potenziali rischi di tale terapia.

Eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)

In pazienti che assumevano farmaci antiepilettici compreso il gabapentin (vedere paragrafo 4.8), sono state riferite reazioni sistemiche da ipersensibilità gravi e pericolose per la vita come eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

È importante notare che le prime manifestazioni di ipersensibilità, come febbre o linfoadenopatia, possono comparire anche senza la presenza di eruzione cutanea. Se sono presenti questi segni e sintomi, il paziente deve essere visitato immediatamente. Gabapentin deve essere sospeso se non è possibile stabilire una diversa eziologia per segni e sintomi.

Esami di laboratorio

Nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale con il dipstick test, si possono ottenere risultati falso positivi. Si raccomanda pertanto di verificare un risultato positivo al dipstick test con metodi che si basano su un principio analitico diverso, quale il metodo di Biuret, i metodi turbidimetrico o dye-binding, oppure di utilizzare questi metodi alternativi sin dall’inizio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg, l’AUC media di gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando gabapentin è stato somministrato senza morfina. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente osservati per segni di depressione del SNC, come sonnolenza e la dose di gabapentin o di morfina deve essere ridotta in modo adeguato.

Non ci sono state interazioni tra gabapentin e fenobarbital, fenitoina, acido valproico o carbamazepina.

La farmacocinetica di gabapentin allo stato stazionario è simile nei soggetti sani e nei pazienti con epilessia in trattamento con questi agenti antiepilettici.

La somministrazione concomitante di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo stato stazionario di ciascun componente.

La somministrazione concomitante di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità di gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere gabapentin circa due ore dopo la somministrazione degli antiacidi.

L’escrezione renale di gabapentin non viene modificata dal probenecid.

Una lieve riduzione nell’escrezione renale di gabapentin osservata quando somministrato con cimetidina non dovrebbe essere di importanza clinica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Rischi generalmente correlati all’epilessia e ai medicinali antiepilettici

Il rischio di difetti della nascita è aumentato di 2-3 volte nella prole di donne trattate con un medicinale antiepilettico. I difetti segnalati con maggiore frequenza sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. Una terapia multipla con diversi farmaci antiepilettici può essere associata ad un maggiore rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia e pertanto è importante avvalersi della monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle donne che probabilmente possono avere una gravidanza o che sono in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica e la necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Non deve essere effettuata una interruzione improvvisa della terapia antiepilettica perché ciò può causare la comparsa di attacchi epilettici che possono avere conseguenze gravi sia per la mamma sia per il bambino. Raramente è stato osservato un ritardo nello sviluppo dei bambini nati da donne epilettiche. Non è possibile distinguere se il ritardo dello sviluppo sia causato da fattori genetici o sociali, dall’epilessia della madre o dal trattamento antiepilettico.

Rischi correlati al gabapentin

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di gabapentin in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Il gabapentin non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Non è possibile trarre conclusioni definitive in merito alla possibile associazione tra gabapentin ed un aumento del rischio delle malformazioni congenite quando il medicinale viene assunto durante la gravidanza; ciò a causa dell’epilessia stessa e della presenza di farmaci antiepilettici usati in concomitanza durante ogni gravidanza esaminata.

Allattamento

Il gabapentin viene escreto nel latte materno. Poiché non si conoscono gli effetti sul bambino durante l’allattamento, è necessario prestare attenzione quando il gabapentin viene somministrato alle donne durante l’allattamento. Il gabapentin deve essere usato durante l’allattamento solo se i benefici superano chiaramente i rischi.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Il gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se sono stati di gravità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è particolarmente vero all’inizio del trattamento e dopo un aumento del dosaggio.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse osservate nel corso degli studi clinici condotti nell’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono stati riportati nella lista sottostante suddivisi per apparati e per frequenza (molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1000), molto raro (< 1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Quando un effetto indesiderato è stato osservato con frequenze diverse negli studi clinici, è stato assegnato alla classe di frequenza più alta segnalata.

Altre reazioni avverse riferite dopo la commercializzazione del medicinale sono incluse come frequenza Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) in italico nell’elenco sotto riportato.

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi ed organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioniinfezioni viralipolmonite, infezioni respiratorie, infezioni delle vie urinarie, infezioni, otite media
Patologie del sistema emolinfopoietico leucopenia trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario reazioni allergiche (ad esempio orticaria) sindrome da ipersensibilità, una reazione sistemica che si presenta con diverse variabili che possono comprendere febbre, eruzione cutanea, epatite linfadenopatia, eosinofilia e altri segni e sintomi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione anoressia, aumento dell’appetitoiperglicemia¹ipoglicemia¹ iponatriemia
Disturbi psichiatriciostilità, confusione e instabilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, anomalie del pensiero allucinazioni
Patologie del sistema nervososonnolenza, capogiri, atassiaconvulsioni, ipercinesia, disartria, amnesia, tremori, insonnia, cefalea, sensazioni come parestesia, ipoestesia, coordinazione anormale, nistagmo, aumento, riduzione o assenza di riflessiipocinesia, compromissione dello stato mentaleperdita di coscienza altri disturbi del movimento (per esempio coreoatetosi, discinesia, distonia)
Patologie dell’occhio disturbi della vista come ambliopia, diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigini tinnito
Patologie cardiache palpitazioni
Patologie vascolariipertensione, vasodilatazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite
Patologie gastrointestinali vomito, nausea, anomalie dentali, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stipsi, secchezza della bocca o della gola, flatulenza pancreatite
Patologie epatobiliari epatite, ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoedema facciale, porpora più spesso descritta come lividi a seguito di traumi fisici, eruzione cutanea, prurito, acne sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, alopecia, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici²
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari rabdomiolisi, mioclono
Patologie renali e urinarie insufficienza renale acuta, incontinenza
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella impotenza ipertrofia mammaria, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione affaticamento, febbreedema periferico, disturbi della deambulazione, astenia, dolore, malessere, sindrome influenzaleedema generalizzato, cadute reazioni da sospensione (per la maggior parte ansia, insonnia, nausea, dolori, sudorazione), dolore al torace. Sono stati segnalati casi di morte improvvisa inspiegabili per i quali non è stata stabilita una relazione di causalità con il trattamento a base di gabapentin
Esami diagnosticiriduzione dei globuli bianchi (conta dei globuli bianchi), aumento di pesoaumento degli indici di funzionalità epatica SGOT (AST), SGPT (ALT) e bilirubina variazioni dei livelli di glucosio ematico in pazienti diabeticiaumento della creatin-fosfochinasi ematica
Traumatismo e avvelenamentoferite accidentali, fratture, abrasioni.

¹ osservata più spesso nei pazienti diabetici

2 vedere paragrafo 4.4

Nel corso del trattamento con gabapentin sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Non è chiaro il rapporto di causalità con il gabapentin (vedere paragrafo 4.4.)

Nei pazienti sottoposti a emodialisi a causa di insufficienza renale in fase terminale, è stata riferita miopatia con alti livelli di creatinchinasi.

Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono state segnalate solo nel corso degli studi clinici condotti nei bambini. Inoltre, negli studi clinici condotti nei bambini, sono stati comunemente segnalati comportamento aggressivo ed ipercinesia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

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Con sovradosaggi di gabapentin fino a dosi di 49 g. non sono stati osservati episodi di tossicità acuta che hanno comportato pericolo di vita. I sintomi del sovradosaggio hanno incluso: capogiri, visione doppia, disturbi dell’eloquio, sonnolenza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente con un’ assistenza di supporto. L’assorbimento ridotto di gabapentin a dosaggi più elevati può limitare l’assorbimento del farmaco nel momento del sovradosaggio e pertanto può ridurre al minimo la tossicità derivante dai sovradosaggi.

Sovradosaggi di gabapentin, in particolare in combinazione con altri medicinali che deprimono il Sistema Nervoso Centrale, possono portare a coma.

Sebbene il gabapentin possa essere eliminato mediante emodialisi, sulla base di precedenti esperienze, si è osservato che ciò non è necessario. Tuttavia, in pazienti con grave compromissione renale l’emodialisi può essere indicata.

Nei topi e nei ratti trattati con dosi fino a 8000 mg/kg non è stata identificata una dose orale letale di gabapentin. I segni di tossicità acuta negli animali hanno incluso: atassia, respirazione affaticata, ptosi, ipoattività o eccitazione.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici. Altri antiepilettici Codice ATC: N03AX12

Meccanismo di azione

L’esatto meccanismo diazione del gabapentin non è noto.

Il gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirrico) ma il suo meccanismo di azione differisce da quello di numerose altre sostanze attive che interagiscono con le sinapsi GABA-ergiche quali valproato, barbiturici, benzodiazepine, inibitori della GABA transaminasi, inibitori della captazione GABA, GABA agonisti e profarmaci del GABA. Studi in vitro effettuati con gabapentin radiomarcato hanno identificato nei tessuti cerebrali del ratto, neocorteccia ed ippocampo inclusi, un nuovo sito di legame peptidico che può riferirsi all’attività anticonvulsivante ed analgesica del gabapentin e dei suoi derivati strutturali.

Il sito di legame del gabapentin è stato identificato come subunità alfa2-delta dei canali del calcio voltaggio dipendenti.

Il gabapentin a concentrazioni clinicamente rilevanti non si lega ad altri farmaci comuni o ai recettori dei neurotrasmettitori cerebrali compresi i recettori GABAA, GABAB e per benzodiazepine, glutammato, glicina o N-metil-d-aspartato.

Il gabapentin non interagisce in vitro con i canali del sodio differenziandosi così da fenitoina e carbamazepina. Il gabapentin riduce in parte le risposte all’agonista glutammatergico N-metil-d-aspartato (NMDA) in alcuni sistemi in vitro, ma solo a concentrazioni superiori a 100 mcM non raggiungibili in vivo. Il gabapentin riduce leggermente il rilascio in vitro di neurotrasmettitori monoamminici. La somministrazione di gabapentin nel ratto aumenta il turnover di GABA in numerose regioni cerebrali in maniera analoga al valproato di sodio, anche se in differenti regioni cerebrali. La relazione tra queste diverse attività del gabapentin e gli effetti anticonvulsivanti deve essere ancora definita. Negli animali, il gabapentin penetra agevolmente nel cervello e previene le convulsioni provocate da elettroshock massimale, da sostanze convulsivanti compresi gli inibitori della sintesi del GABA o da modelli genetici di convulsioni.

Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni ha evidenziato una differenza numerica ma non statisticamente significativa, nell’ambito della percentuale di risposta del 50%, a favore del gruppo trattato con gabapentin rispetto al gruppo che riceveva placebo. Ulteriori analisi post-hoc delle percentuali di risposta, calcolate in base all’età, non hanno rivelato un effetto statisticamente significativo dell’età, sia come variabile continua sia come variabile dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni).

I dati di questa ulteriore analisi post-hoc sono riassunti nella tabella seguente:

Risposta (miglioramento ≥50%) in base al trattamento e all’età della popolazione MITT*
Categoria d’etàPlaceboGabapentinValore-P
Età < 6 anni4/21 (19,0%)4/17 (23,5%)0,7362
Età 6-12 anni17/99 (17,2%)20/96 (20,8%)0,5 144

* La popolazione intent-to-treat modificata è stata definita come tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano anche diari valutabili degli episodi epilettici per 28 giorni sia durante il basale sia durante le fasi del doppio cieco.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche di gabapentin si osservano tra la seconda e la terza ora. La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a ridursi con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di una capsula di gabapentin da 300 mg è approssimativamente del 60%. Il cibo, inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin.

La farmacocinetica del gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 mcg/ml e 20 mcg/ml, tali concentrazioni non sono state indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Riassunto dei parametri di farmacocinetica delle concentrazioni medie (%CV) di gabapentin allo stato stazionario dopo una somministrazione effettuata ogni 8 ore

Parametro di300 mg400 mg800 mg
farmacocinetica(N = 7)(N = 14)(N=14)
Media%CVMedia%CVMedia%CV
Cmax (mcg/ml)4,02(24)5.74(38)8,71(29)
Tmax (hr)2,7(18)2,1(54)1,6(76)
T½ (hr)5,2(12)10,8(89)10,6(41)
AUC (0-8) mcg•hr/ml)24,8(24)34,5(34)51,4(27)
Ae% (%)NANA47,2(25)3,4(37)

Cmax = Concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario

Tmax = Tempo alla Cmax

T½ = Emivita di eliminazione

AUC(0-8) = Area sotto la curva allo stato stazionario da 0 a 8 ore dopo somministrazione

Ae% = Percentuale della dose escreta di farmaco immodificato nelle urine da 0 a 8 ore dopo somministrazione

ND = Non disponibile

Distribuzione

Il gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57,7 litri. In pazienti epilettici le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Il gabapentin è presente nel latte materno delle donne che allattano.

BiotrasformazioneNon ci sono evidenze di un metabolismo del gabapentin nell’uomo. Il gabapentin non induce enzimi epatici ossidanti responsabili del metabolismo della sostanza.

Eliminazione

Il gabapentin è eliminato immodificato esclusivamente per via renale. L’emivita di eliminazione del gabapentin è indipendente dalla dose e corrisponde mediamente a 5-7 ore.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale la clearance plasmatica del gabapentin viene ridotta. La costante di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale del gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina.

Il gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomandano aggiustamenti posologici in pazienti con funzione renale compromessa o in pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica del gabapentin nei bambini è stata determinata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche del gabapentin nei bambini di età > 5 anni sono comparabili a quelle rilevate negli adulti quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg.

In uno studio di farmacocinetica condotto su 24 soggetti pediatrici di età compresa tra 1 e 48 mesi, è stata osservata un’esposizione inferiore di circa il 30% (AUC), una Cmax più bassa e una clearance superiore per peso corporeo in confronto ai dati disponibili riportati nei bambini di età superiore ai 5 anni.

Linearità/Non linearità

La biodisponibilità del gabapentin (frazione della dose assorbita) si riduce con l’aumentare della dose e ciò conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F), p.es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non includono parametri di biodisponibilità come CLr e T½) è meglio descritta dalla farmacocinetica lineare. Le concentrazioni plasmatiche di gabapentin allo stato stazionario sono prevedibili dai dati relativi a somministrazioni singole.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Cancerogenesi

Il gabapentin è stato somministrato mediante dieta a topi (200, 600, 2000 mg/kg/die) e ratti (250, 1000, 2000 mg/kg/die) per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. La massima concentrazione plasmatica del farmaco nei ratti con 2000 mg/kg/die è risultata 10 volte più elevata della concentrazione plasmatica nell’uomo con 3600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio hanno un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno dato luogo a metastasi o a invasione dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. Non è chiara la relazione esistente tra questi tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio e il rischio cancerogeno nell’uomo.

Mutagenesi

Il gabapentin non ha potenziale genotossico. Esso non è risultato mutageno nei test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero. Il gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo di criceto.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione nei ratti trattati con dosi fino a 2000 mg/kg (circa cinque volte la dose massima giornaliera impiegata nell’uomo calcolata in mg/m2 sulla base della superficie corporea).

Teratogenesi

Il gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni rispetto ai controlli, nella prole di topi, ratti o conigli con dosi rispettivamente fino a 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera utilizzata nell’uomo pari a 3600 mg (rispettivamente quattro, cinque o otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo calcolata in mg/m2).

Il gabapentin ha determinato un ritardo nel processo di ossificazione di cranio, vertebre, arti anteriori ed inferiori nei roditori e ciò è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono verificati nelle femmine di topo gravide trattate con dosi orali da 1000 o 3000 mg/kg/die durante l’organogenesi e nei ratti trattati con dosi da 500, 1000 o 2000 mg/kg prima e durante l’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi corrispondono circa a 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg calcolata in mg/m2).

Non sono stati osservati effetti nelle femmine di topo gravide trattate con 500 mg/kg/die (circa ½ della dose impiegata nell’uomo calcolata in mg/m2).

Un aumento nell’incidenza di idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1500 mg/kg/die in uno studio di teratologia e rispettivamente con 500, 1000 e 2000 mg/kg/die in uno studio perinatale e post-natale. Non si conosce il significato di questi dati, ma sono stati associati ad un ritardo dello sviluppo. Queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg calcolata in mg/m2).

In uno studio di teratologia condotto nei conigli, si è verificato un aumento nell’incidenza di perdite fetali post-impianto con dosi di 60, 300 e 1500 mg/kg/die durante l’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa 1/4-8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3600 mg calcolata in mg/m2.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto delle capsule: Mannitolo

Amido di mais Talco

Magnesio stearato

Involucro delle capsule: Gelatina

Sodio laurilsolfato Titanio diossido (E171)

Nel 400 mg: Ferro ossido rosso (E172)

Nel 300 mg e 400 mg: Ferro ossido giallo (E172)

Inchiostro: Gommalacca

Ferro ossido nero (E172) Potassio idrossido Glicole propilenico

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone HPDE con cotone chiuso con tappo a vite. Confezioni da 20, 30, 50, 60, 90, 100 e

200 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ranbaxy Italia S.p.A. Piazza Filippo Meda, 3 – 20121 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 038346019 – 100 mg capsule rigide, 20 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346134 – 100 mg capsule rigide, 30 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346021 – 100 mg capsule rigide, 50 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346033 – 100 mg capsule rigide, 100 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346045 – 100 mg capsule rigide, 200 capsule in flacone HDPE

AIC n. 038346058 – 300 mg capsule rigide, 20 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346146 – 300 mg capsule rigide, 30 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346060 – 300 mg capsule rigide, 50 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346072 – 300 mg capsule rigide, 100 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346084 – 300 mg capsule rigide, 200 capsule in flacone HDPE

AIC n. 038346096 – 400 mg capsule rigide, 20 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346159 – 400 mg capsule rigide, 30 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346122 – 400 mg capsule rigide, 50 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346108 – 400 mg capsule rigide, 100 capsule in flacone HDPE AIC n. 038346110 – 400 mg capsule rigide, 200 capsule in flacone HDPE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Maggio 2008

10.0 Data di revisione del testo

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17/06/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Gabapentin ran – fl 30 Cps 400 mg (Gabapentin)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 04 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX12 AIC: 038346159 Prezzo: 12 Ditta: Ranbaxy Italia Spa


Gabapentin ran – fl 50 Cps 300 mg (Gabapentin)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 04 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX12 AIC: 038346060 Prezzo: 18 Ditta: Ranbaxy Italia Spa


Gabapentin ran – fl 50 Cps 100 mg (Gabapentin)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 04 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX12 AIC: 038346021 Prezzo: 6 Ditta: Ranbaxy Italia Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983