Fludara Iniettabile: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Fludara Iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fludara Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Fludara Iniettabile: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Fludara 50 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 50 mg fludarabina fosfato.

1 ml di soluzione ricostituita contiene 25 mg di fludarabina fosfato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione iniettabile o per infusione. Liofilizzato bianco per la ricostituzione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B in pazienti con sufficiente riserva midollare. Il trattamento di prima linea con Fludara deve essere iniziato solo in pazienti con patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), o stadio RAI I/II (stadio Binet A/B), dove il paziente mostra i sintomi relativi alla malattia o è evidente la progressione della malattia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Fludara è di 25 mg di fludarabina fosfato per m2 di superficie corporea somministrata quotidianamente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato (vedere anche paragrafo 6.6).

La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) di soluzione ricostituita viene raccolta con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione a base di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, può essere diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e infusa in circa 30 minuti.

La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco.

Nei pazienti con LLC Fludara deve essere somministrato sino al raggiungimento della risposta migliore (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli) e poi il trattamento deve essere sospeso.

Popolazioni speciali

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Il dosaggio deve essere adattato per pazienti con riduzione della funzionalità renale. Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutare la tossicità (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Fludara è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con riduzione della funzionalità epatica

Non ci sono dati disponibili sull’uso di Fludara in pazienti con insufficienza epatica. In tale gruppo di pazienti Fludara deve essere usato con cautela.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di Fludara nei bambini non sono state stabilite. Perciò l’uso di Fludara non è raccomandato nei bambini.

Pazienti anziani

Poiché i dati sull’uso di Fludara in pazienti anziani (> 75 anni) sono limitati, si deve usare cautela nella somministrazione di Fludara a questi pazienti.

In pazienti con età superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata (vedere "Pazìentì con rìduzìone della funzìonalìtà renale” e paragrafo 4.4).

Metodo di somministrazione

Fludara deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell’uso di terapie antineoplastiche.

È fortemente raccomandato che Fludara sia somministrato esclusivamente per via endovenosa. Non sono stati riportati casi in cui la somministrazione paravenosa di Fludara ha determinato reazioni avverse locali gravi. Tuttavia la somministrazione paravenosa accidentale deve essere evitata.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti,

Compromessa funzionalità renale con una clearance della creatinina < 30 ml/min,

Anemia emolitica scompensata,

Allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Mielosoppressione

Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara. In uno studio di fase I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive.

Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato

monitoraggio ematologico.

La fludarabina fosfato è un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha avuto un intervallo che andava da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente.

Come per altri citotossici, deve essere esercitata cautela con fludarabina fosfato quando si prende in considerazione una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche.

Disturbi autoimmuni

Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunità (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti in cui si è verificata anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. Pertanto, i pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi.

In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi sotto) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l’anemia emolitica autoimmune.

Neurotossicità

Non è conosciuto l’effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.

I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all’eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici.

Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali Fludara è stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. Tali sintomi sono apparsi tra il 21° ed il 60° giorno dopo l’ultima somministrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m2/die per 5-7 giorni) a quella consigliata. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC si è verificata grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere ìl paragrafo 4.8).

Nell’esperienza successiva alla commercializzazione casi di neurotossicità si sono riscontrati sia più precocemente che più tardivamente rispetto agli studi clinici.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale si è manifestata in pazienti con LLC con grossa massa tumorale. Poiché Fludara può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione.

Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione

Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito di tale malattia è stato fatale in molti casi. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.

Tumore della cute

In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute nonché nuova insorgenza di tumore cutaneo durante o successivamente alla terapia con Fludara.

Stato di salute deteriorato

Nei pazienti con un deteriorato stato di salute, Fludara deve essere somministrato con precauzione e dopo un attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.

Riduzione della funzionalità renale

La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In uno studio clinico condotto con Fludara per somministrazione intravenosa, associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento di leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC) si è evidenziata un’inaccettabile alta incidenza di tossicità polmonare con esito mortale. Si sconsiglia quindi l’uso di Fludara associato a pentostatina.

L’efficacia terapeutica di Fludara può essere ridotta dall’uso di dipiridamolo e altri inibitori dell’uptake dell’adenosina.

Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l’uso di Fludara in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina), così come la sua esposizione intracellulare (AUC), aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche dell’Ara-C e la quota di eliminazione dell’Ara-CTP non sono state coinvolte.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Fertilità

Le donne in età fertile devono essere avvertite del potenziale rischio per il feto.

Sia gli uomini che le donne in età fertile sessualmente attivi devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

Dati preclinici nei ratti hanno dimostrato un trasferimento di Fludara e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati di studi di embriotossicità con somministrazione intravenosa effettuati su ratti e conigli hanno indicato un potenziale teratogeno e letale per l’embrione a

dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3).

I dati relativi all’uso di Fludara in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati.

Fludara non deve essere somministrato durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non può essere evitato). Fludara può causare danni al feto. Il medico può considerare l’uso di Fludara solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto.

Allattamento

Non è noto se questo farmaco o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano.

Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.

A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi a Fludara nei lattanti, Fludara è controindicato per le madri che allattano (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Fludara può ridurre la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, poiché sono stati osservati ad esempio fatica, debolezza, disturbi visivi, confusione, agitazione e convulsioni.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Sulla base dell’esperienza nell’uso di Fludara, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e eruzioni cutanee. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con Fludara.

Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥ 1/100, <1/10) Non comune (≥ 1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Infezioni ed infestazioniInfezioni/ Infezioni opportunistiche (come Riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, Herpes zoster virus, Epstein-Barr-virus), PolmoniteDisturbo linfoproliferativo (EBV-associato)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)Sindrome mielodisplastica e Leucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNeutropenia, Anemia, TrombocitopeniaMielosoppressione
Disturbi del sistema immunitarioDisturbi autoimmuni (compresi Anemia emolitica autoimmune, Sindrome di Evan, Porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, Pemfigo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressiaSindrome da lisi tumorale (inclusi Insufficienza renale, Acidosi metabolica, Iperkaliemia, Ipocalcemia, Iperuricemia, Ematuria, Cristalluria di acido urico, Iperfosfatemia)
Patologie del sistema nervosoNeuropatia perifericaConfusioneComa, Convulsioni, Agitazione
Patologie dell’occhioDisturbi visiviCecità, Neurite ottica, Neuropatia ottica
Patologie cardiacheInsufficienza cardiaca, Aritmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosseTossicità polmonare (incluse Fibrosi polmonare, Polmonite, Dispnea)
Patologie gastrointestinaliVomito, Diarrea, NauseaStomatitiEmorragie gastrointestinali, Alterazione degli enzimi pancreatici
Patologie epatobiliariAlterazione degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoEruzione cutaneaTumore della pelle, Necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), Sindrome di Stevens- Johnson
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneFebbre, Fatica, DebolezzaEdema, Mucositi, Brividi, Malessere generale

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un certo evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. I termini degli eventi avversi sono basati sulla versione 12.0 di MedDRA.

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Esperienza postmarketing con frequenza non nota:

Patologie del sistema nervoso

o Emorragia cerebrale.

o Leucoencefalopatia (vedere paragrafo 4.4).

o Leucoencefalopatia tossica acuta (vedere paragrafo 4.4).

o Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

o Emorragia del polmone

Patologie renali ed urinarie

o Cistite emorragica

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Elevate dosi di Fludara sono state associate a tossicità irreversibile a carico del SNC caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione. Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Fludara. In tale evenienza si consiglia di interrompere la somministrazione del farmaco e di instaurare una terapia di sostegno.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, analoghi della purina. Codice ATC: L01BB05

Fludara contiene fludarabina fosfato, nucleotide fluorurato idrosolubile analogo dell’agente antivirale vidarabina, 9--D-arabinofuranosiladenina (ara-A), che è relativamente resistente alla deaminazione operata dall’adenosindeaminasi.

Fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A che, una volta penetrata all’interno della cellula, viene successivamente fosforilata ad opera della deossicitidin-kinasi nella forma attiva trifosfato, 2- F-ara-ATP. Questo metabolita inibisce la ribonucleotide reduttasi, la DNA polimerasi / ed , la DNA primasi e la DNA ligasi, inibendo così la sintesi del DNA. Inoltre, inibisce parzialmente la RNA polimerasi II con conseguente riduzione della sintesi proteica.

Sebbene alcuni aspetti del meccanismo d’azione della 2

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Farmacocinetica plasmatica ed urinaria di fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinetica di fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa attraverso l’iniezione rapida di un bolo e infusione di breve durata così come a seguito di infusione continua e dopo dosaggio per via orale di fludarabina fosfato (Fludara, 2F-ara-AMP).

Non è stata trovata una chiara correlazione tra la farmacocinetica della 2F-ara-AMP e l’efficacia del trattamento su pazienti con tumori.

Comunque, la presenza di neutropenia e di cambiamenti nell’ematocrito indicavano che la citotossicità della fludarabina fosfato deprime l’ematopoiesi con una correlazione dose-dipendente.

Distribuzione e metabolismo

La 2F-ara-AMP è un profarmaco idrosolubile della fludarabina (2F-ara-A) che nell’organismo umano viene rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A).

Un altro metabolita, la 2F-ara-ipoxantina, che nel cane rappresenta il metabolita principale, è stato osservato nell’uomo solo a dosi minori.

Dopo infusione di una dose singola di 25 mg/m2 di 2F-ara-AMP protratta per 30 minuti in pazienti con LLC la concentrazione plasmatica massima di 2F-ara-A ha raggiunto il valore medio di 3,5 – 3,7 M al termine dell’infusione. I corrispondenti livelli di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno evidenziato un modesto accumulo con livelli massimi medi di 4,4 – 4,8 M al termine dell’infusione. Nel corso di un trattamento di 5 giorni consecutivi i livelli plasmatici sono aumentati di un fattore 2. Un accumulo di 2F- ara-A dopo parecchi cicli di trattamento può essere escluso. Dopo il picco i livelli plasmatici si sono ridotti con un andamento trifasico con una emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1-2 ore e terminale di circa 20 ore.

Un confronto tra studi sulla farmacocinetica della 2F-ara-A ha mostrato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ed un volume medio di distribuzione (Vss) di 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). I dati hanno evidenziato un’elevata variabilità interindividuale. I livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose; mentre le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dalla dose dimostrando un comportamento lineare con la dose.

Eliminazione

La 2F-ara-A è in gran parte escreta per via renale. Dopo somministrazione endovenosa il 40 – 60% della dose è escreta nelle urine. In studi di bilancio della massa su animali da laboratorio condotti con 3H-2F- ara-AMP le sostanze radiomarcate sono state totalmente ritrovate nelle urine.

Caratteristiche nei pazienti

Soggetti con compromessa funzionalità renale presentano una ridotta clearance totale, ciò indica la necessità di diminuire la dose di farmaco in tali pazienti. Sperimentazioni in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno evidenziato alcuna tendenza rilevante al legame proteico per la 2F-ara-A.

Farmacocinetica cellulare della fludarabina trifosfato

La 2F-ara-A entra con meccanismo di trasporto attivo nelle cellule leucemiche, dove è rifosforilata a monofosfato e poi a di- e trifosfato. Il trifosfato 2F-ara-ATP è il maggior metabolita intracellulare ed il solo metabolita del quale sia nota l’attività citotossica. I livelli massimi di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti con LLC sono stati osservati ad un tempo mediano di 4 ore ed hanno mostrato notevoli variazioni con un picco mediano di concentrazione di circa 20 M. I livelli di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche sono sempre stati notevolmente più elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma; ciò indica un accumulo a livello dei siti bersaglio. L’incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una correlazione lineare tra l’esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione della 2F-ara-A e della durata dell’incubazione) e l’arricchimento intracellulare del 2F- ara-ATP. L’eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato valori di emivita mediana di 15 e 23 ore.

Non è stata trovata una chiara correlazione tra la farmacocinetica della 2F-ara-A e l’efficacia del trattamento nei pazienti oncologici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità sistemica

Negli studi di tossicità acuta, singole dosi di fludarabina fosfato hanno causato gravi sintomi di intossicazione o morte, a dosaggi circa due ordini di grandezza superiori alla dose terapeutica. In conformità con la natura citotossica del farmaco sono stati influenzati il midollo osseo, il sistema linfatico, la mucosa gastrointestinale, il rene e le gonadi maschili. Sono stati osservati nei pazienti gravi effetti collaterali a dosi più vicine alla dose terapeutica (fattore 3-4) e hanno compreso grave neurotossicità a volte con esito letale (vedere paragrafo 4.9).

Studi di tossicità sistemica dopo somministrazione ripetuta di fludarabina fosfato hanno evidenziato la comparsa degli effetti previsti sui tessuti in rapida proliferazione al di sopra di una dose soglia. La gravità delle manifestazioni morfologiche aumentava in rapporto alla dose ed alla durata del trattamento e le modificazioni osservate sono state in genere considerate reversibili. Per lo più, l’esperienza acquisita dall’uso terapeutico di Fludara depone per un profilo tossicologico comparabile nell’uomo, sebbene nei pazienti siano stati osservati ulteriori effetti indesiderati come ad es. la neurotossicità (vedere paragrafo 4.8).

Embriotossicità

I risultati degli studi di embriotossicità animale con somministrazione intravenosa condotti su ratti e conigli hanno indicato che la fludarabina fosfato è potenzialmente letale per l’embrione e teratogena, come dimostrato da malformazioni scheletriche, perdita di peso del feto e distacco post impianto. In considerazione dell’esiguo margine di sicurezza tra dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell’uomo, così come per analogia con altri antimetaboliti che si ritiene interferiscano con il processo di differenziazione, l’uso terapeutico di Fludara è associato nell’uomo con un rischio teratogeno rilevante (vedere paragrafo 4.6).

Potenziale genotossico e cancerogeno

La fludarabina fosfato induce aberrazioni cromosomiche in un test citogenetico in vitro, danni al DNA in un test di scambio di cromatidi fratelli e aumenta la frequenza di micronuclei nel test dei micronuclei di topo in vivo, ma i test di mutazione genica e dei dominanti letali nei topi maschi sono risultati negativi. Pertanto, il potenziale mutageno è stato dimostrato nelle cellule somatiche ma non è stato osservato nelle cellule germinali.

Un sospetto di potenziale effetto neoplastico può derivare dalla nota attività della fludarabina fosfato a livello del DNA e dai risultati del test di mutagenicità. Non sono stati condotti studi specifici sulla possibilità di Fludara di indurre tumori negli animali poiché solo dati epidemiologici possono costituire verifica al sospetto di un aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore, a seguito di trattamento con fludarabina.

Tollerabilità locale

Sulla base dei risultati sperimentali nell’animale in seguito a somministrazione di fludarabina fosfato per via endovenosa, non è prevedibile la comparsa di irritazioni locali degne di nota nel sito di iniezione. Anche in caso di erronea somministrazione per via paravenosa, endoarteriosa e intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fludarabina fosfato/ml, non è stata osservata irritazione locale rilevante.

La similarità in natura delle lesioni osservate nel tratto gastrointestinale dopo dosaggio endovenoso o intragastrico in esperimenti nell’animale supporta l’assunto che l’enterite indotta da fludarabina fosfato sia un effetto sistemico.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo

Sodio idrossido (per portare il pH a 7,7 ).

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, non miscelare con altri farmaci.

06.3 Periodo di validità

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La stabilità di Fludara nel suo confezionamento intatto è di 3 anni.

La stabilità chimico-fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 7 giorni a 4°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono eccedere le 24 ore da 2 a 8°C o le 8 ore a temperatura ambiente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcini in vetro incolore di Tipo I da 10 ml contenenti ciascuno 50 mg di fludarabina fosfato. Ogni scatola contiene 5 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Ricostituzione

Fludara deve essere preparato per l’uso parenterale, aggiungendo acqua sterile per preparazioni iniettabili in condizioni di sterilità. Una volta ricostituita con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili la polvere deve dissolversi completamente entro 15 secondi. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato, 25 mg di mannitolo e idrossido di sodio (per portare il pH a 7,7). Il valore di pH del prodotto finale è di 7,2 – 8,2.

Diluizione

La dose richiesta (calcolata sulla base della superficie corporea del paziente) è raccolta in una siringa. Per iniezione endovenosa in bolo questa dose viene successivamente diluita in 10 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, per infusione, la dose richiesta può essere diluita in 100 ml di cloruro di

sodio 9 mg/ml (0,9%) e infusa in circa 30 minuti.

Negli studi clinici il prodotto è stato diluito in 100 ml o 125 ml di destrosio al 5% o di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Ispezione prima dell’uso

La soluzione ricostituita è chiara e incolore. Deve essere controllata visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo soluzioni chiare e incolori, senza corpuscoli.

Fludara non deve essere usato in caso di confezionamento difettoso.

Manipolazione ed eliminazione

Fludara non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza.

Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e eliminazione, in accordo alle linee guida usate per i farmaci citotossici.

Si raccomanda comunque cautela nella preparazione e manipolazione della soluzione di Fludara.

E’ consigliato l’uso di guanti di lattice e occhiali di protezione per evitare il contatto diretto in caso di rottura del flacone o di schizzi accidentali. In caso di contatto con pelle o mucose, lavare accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto della soluzione con gli occhi, risciacquarli abbondantemente con acqua. Si deve evitare l’esposizione per inalazione.

Il prodotto è monodose. Qualunque residuo di prodotto o materiale di scarto venuto a contatto con Fludara deve essere distrutto in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 029552015/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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01.03.1995/11 agosto 2004

10.0 Data di revisione del testo

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13 dicembre 2011

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Fludara – Ev 5 fl 50 mg (Fludarabina Fosfato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01BB05 AIC: 029552015 Prezzo: 1269,65 Ditta: Genzyme Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983