Erbitux infusione: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Erbitux infusione

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Erbitux infusione: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Erbitux infusione: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Erbitux 5 mg/mL soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni mL di soluzione per infusione contiene 5 mg di cetuximab. Ogni flaconcino da 20 mL contiene 100 mg di cetuximab.

Ogni flaconcino da 100 mL contiene 500 mg di cetuximab.

Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 prodotto in una linea cellulare di mammifero (Sp2/0) mediante tecniche di DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per infusione. Soluzione incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e senza mutazioni di RAS (wild- type)

in associazione con chemioterapia a base di irinotecan,

in prima linea in associazione con FOLFOX,

in monoterapia nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti a irinotecan.

Per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.1.

Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo

in associazione con radioterapia per la malattia localmente avanzata;

in associazione con chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o metastatica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Erbitux deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici. È richiesto un attento controllo durante l’infusione e per almeno un’ora dopo la fine dell’infusione. Deve essere assicurata la disponibilità di attrezzature per la rianimazione.

Posologia

Prima della prima infusione, i pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico e un corticosteroide. Questa premedicazione è raccomandata prima di tutte le infusioni successive.

Erbitux viene somministrato una volta alla settimana in tutte le indicazioni. La dose iniziale è di 400 mg di cetuximab per m² di superficie corporea. Tutte le successive dosi settimanali sono di 250 mg di cetuximab per m² ciascuna.

Carcinoma del colon-retto

Nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, cetuximab è utilizzato in associazione con chemioterapia o in monoterapia (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare il trattamento con Erbitux è necessario verificare lo stato wild type di RAS (assenza di mutazioni KRAS e NRAS). Lo stato mutazionale deve essere determinato da un laboratorio competente che utilizzi un metodo di analisi validato per la diagnosi delle mutazioni KRAS e NRAS (esoni 2, 3 e 4) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Per il dosaggio o le modifiche posologiche raccomandate degli agenti chemioterapici usati in associazione, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi medicinali. Tali medicinali non devono essere somministrati prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.

Si raccomanda di continuare il trattamento con cetuximab fino a che non vi sia progressione della malattia.

Carcinoma a cellule squamose di testa e collo

Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato, cetuximab è utilizzato in concomitanza con radioterapia. Si raccomanda di iniziare la terapia con cetuximab una settimana prima della radioterapia, proseguendo la terapia fino al termine del periodo previsto per la radioterapia.

Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo ricorrente e/o metastatico, cetuximab è utilizzato in associazione con chemioterapia a base di platino, seguita da cetuximab come terapia di mantenimento fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). La chemioterapia non deve essere somministrata prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.

Popolazioni speciali

Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (vedere paragrafo 4.4).

Cetuximab non è stato studiato in pazienti con alterazioni ematologiche preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

Negli anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose, tuttavia l’esperienza nei pazienti di età pari a 75 anni o superiore è limitata.

Popolazione pediatrica

L’efficacia di cetuximab nei pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni non è stata stabilita. Sulla base di uno studio di fase I non sono stati individuati nuovi segnali relativi alla sicurezza nei pazienti pediatrici.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di cetuximab nella popolazione pediatrica nelle indicazioni autorizzate.

Modo di somministrazione

Erbitux 5 mg/mL viene somministrato per via endovenosa mediante una pompa per infusione, fleboclisi a goccia o una pompa a siringa (per le istruzioni per l’impiego, vedere paragrafo 6.6).

Per la dose iniziale, il tempo di infusione raccomandato è di 120 minuti. Per le dosi settimanali successive, il tempo di infusione raccomandato è di 60 minuti. La velocità massima di infusione non deve superare i 10 mg/min.

04.3 Controindicazioni

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Erbitux è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità grave (grado 3 o 4) a cetuximab.

La associazione di Erbitux con chemioterapia a base di oxaliplatino è controindicata nei pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto (mCRC – metastatic colorectal cancer) con mutazioni di RAS o di cui non è noto lo stato di RAS (vedere anche paragrafo 4.4).

Prima di iniziare il trattamento di associazione, si devono esaminare le controindicazioni relative agli agenti chemioterapici usati in associazione o quelle relative alla radioterapia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Reazioni correlate all’infusione

Se si verifica una reazione correlata all’infusione da lieve a moderata, la velocità di infusione può essere diminuita. Si raccomanda che la velocità di infusione rimanga al valore ridotto anche per tutte le infusioni successive.

Sono state riportate reazioni gravi correlate all’infusione in pazienti trattati con cetuximab (vedere paragrafo 4.8). I sintomi di solito si sono verificati durante la prima infusione e fino ad un’ora dopo il termine dell’infusione, ma possono verificarsi anche dopo diverse ore o con le infusioni successive. Si raccomanda di avvertire i pazienti della possibilità di insorgenza tardiva dei sintomi, e di istruirli a contattare il medico nel caso si verifichino sintomi di reazione correlata all’infusione. Il verificarsi di una reazione grave correlata all’infusione richiede l’interruzione immediata e permanente del trattamento con cetuximab e può rendere necessario un trattamento di emergenza.

Un’attenzione particolare è raccomandata nei pazienti con performance status ridotto e malattie cardiopolmonari preesistenti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente in pazienti giapponesi. Se si diagnostica una malattia polmonare interstiziale, la somministrazione di cetuximab deve essere interrotta e il paziente deve essere trattato in maniera appropriata.

Reazioni cutanee

Le principali reazioni avverse da cetuximab sono reazioni cutanee che possono diventare gravi, soprattutto in caso di associazione con chemioterapia. Il rischio di infezioni secondarie

(principalmente batteriche) è aumentato e sono stati segnalati casi di sindrome stafilococcica della cute ustionata, fascite necrotizzante e sepsi, talvolta con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni cutanee sono molto comuni e può rendersi necessario interrompere o terminare il trattamento. In conformità alle linee guida di pratica clinica, si consideri l’uso profilattico di tetracicline orali (6 – 8 settimane) e l’applicazione topica di una crema idratante a base di idrocortisone all’1%. I corticosteroidi topici di media-alta potenza o le tetracicline orali sono stati utilizzati per il trattamento delle reazioni cutanee.

Se si verifica una reazione cutanea intollerabile o grave (≥ grado 3;– Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), la terapia con cetuximab deve essere sospesa. Il trattamento può essere ripreso solo se la reazione si è ridotta al grado 2.

Se la reazione cutanea grave si è verificata per la prima volta, il trattamento può essere ripreso senza cambiamenti di dosaggio.

Se si verificano reazioni cutanee gravi una seconda o terza volta, la terapia con cetuximab deve essere nuovamente sospesa. Il trattamento può essere ripreso solo a un dosaggio più basso (200 mg/m² dopo la seconda volta e 150 mg/m² dopo la terza), se la reazione si è ridotta al grado 2.

Se reazioni cutanee gravi si verificano una quarta volta o non si riducono al grado 2 durante la sospensione del trattamento, è necessaria l’interruzione permanente della terapia con cetuximab.

Alterazioni elettrolitiche

Si verificano frequentemente riduzioni progressive dei livelli di magnesio nel siero che possono portare fino a ipomagnesiemia grave. L’ipomagnesiemia è reversibile dopo l’interruzione del trattamento con cetuximab. Inoltre, come conseguenza della diarrea può insorgere ipokaliemia. È anche possibile che insorga ipocalcemia; in particolare, in associazione con chemioterapia a base di platino, è possibile un aumento della frequenza di ipocalcemia grave.

Si raccomanda di controllare il livello degli elettroliti nel siero prima e, periodicamente, durante il trattamento con cetuximab. Si consiglia una terapia di ripristino degli elettroliti, a seconda della necessità.

Neutropenia e complicazioni infettive associate

Pazienti che ricevono cetuximab in associazione con chemioterapia a base di platino presentano un rischio maggiore di insorgenza di neutropenia grave, che può portare a successive complicazioni infettive quali neutropenia febbrile, polmonite o sepsi. Si raccomanda di monitorare attentamente questi pazienti, in particolare quelli che mostrano lesioni cutanee, mucosite o diarrea, che possono facilitare l’insorgenza di infezioni (vedere paragrafo 4.8).

Patologie cardiovascolari

Nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma a cellule squamose di testa e collo e nel carcinoma del colon retto è stato osservato un aumento della frequenza degli eventi cardiovascolari gravi e talvolta fatali e dei decessi correlati al trattamento. In alcuni studi è stata osservata un’associazione con un’età ≥ 65 anni o con il performance status. Nel prescrivere cetuximab devono essere tenuti in considerazione lo stato cardiovascolare e il performance status del paziente e

la somministrazione concomitante di sostanze cardiotossiche, come le fluoropirimidine. Patologie dell’occhio

I pazienti che presentano segni e sintomi acuti o in peggioramento che potrebbero suggerire una cheratite quali infiammazione oculare, lacrimazione, sensibilità alla luce, annebbiamento della vista, dolore oculare e/o arrossamento degli occhi devono essere inviati immediatamente da uno specialista in oftalmologia.

Se è confermata la diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con cetuximab deve essere sospeso o interrotto. Se è diagnosticata la cheratite, devono essere attentamente considerati i benefici ed i rischi per poter continuare la terapia.

Cetuximab deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o secchezza oculare grave. Anche l’uso di lenti a contatto rappresenta un fattore di rischio per cheratiti ed ulcerazioni.

Pazienti con carcinoma del colon-retto con tumore che presenta mutazioni di RAS

Cetuximab non deve essere utilizzato nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto con tumore che presenta mutazioni di RAS o stato di RAS non noto. I risultati degli studi clinici evidenziano un rapporto rischio-beneficio negativo nei tumori con mutazioni di RAS. In particolare, in questi pazienti sono stati osservati effetti negativi sul tempo di sopravvivenza libero da progressione

(PFS) e sul tempo di sopravvivenza globale (OS) quando cetuximab veniva somministrato in aggiunta a FOLFOX4 (vedere paragrafo 5.1).

Risultati simili sono stati segnalati anche aggiungendo cetuximab a XELOX in associazione con bevacizumab (CAIRO2). Tuttavia, in questo studio non sono neanche stati dimostrati effetti positivi su PFS o OS nei pazienti affetti da tumori senza mutazioni di KRAS.

Popolazioni speciali

Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica

≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità, transaminasi ≤ 5 volte il limite superiore di normalità e bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità).

Cetuximab non è stato studiato in pazienti con uno o più dei seguenti valori di laboratorio:

emoglobina < 9 g/dL

leucociti < 3.000/mm³

neutrofili < 1.500/mm³

piastrine < 100.000/mm³

Vi è un’esperienza limitata nell’uso di cetuximab in associazione con radioterapia nel carcinoma del colon-retto.

Popolazione pediatrica

L’efficacia di cetuximab nei pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni non è stata stabilita. Sulla base di uno studio di fase I non sono stati individuati nuovi segnali relativi alla sicurezza nei pazienti pediatrici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In associazione con chemioterapia a base di platino, può aumentare la frequenza di leucopenia grave o di neutropenia grave; rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, questo può provocare un aumento della frequenza di complicazioni infettive, quali neutropenia febbrile, polmonite e sepsi (vedere paragrafo 4.4).

In associazione con fluoropirimidine, la frequenza di ischemia cardiaca, ivi incluso infarto miocardico e insufficienza cardiaca congestizia, e la frequenza della sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo- plantare) sono risultate aumentate rispetto a quelle osservate con fluoropirimidine.

In associazione con capecitabina e oxaliplatino (XELOX) può aumentare la frequenza di diarrea grave.

Uno studio specifico di interazione ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab rimangono inalterate dopo co-somministrazione di una singola dose di irinotecan (350 mg/m² di superficie corporea). Analogamente, la farmacocinetica di irinotecan non si modificava dopo co- somministrazione di cetuximab.

Non sono stati effettuati altri studi specifici di interazione con cetuximab nell’uomo.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’EGFR è coinvolto nello sviluppo fetale. Un numero limitato di osservazioni negli animali indicano un passaggio placentare di cetuximab, ed è stato riscontrato che altri anticorpi IgG1 attraversano la barriera placentare. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni. Tuttavia, in maniera dipendente dalla dose, è stato osservato un aumento dell’incidenza di aborti (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sufficienti su donne in gravidanza o durante l’allattamento.

In caso di gravidanza, o nelle donne che non impiegano metodi contraccettivi adeguati, si raccomanda vivamente la somministrazione di Erbitux solo se il beneficio atteso per la madre giustifica un potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Si raccomanda che le donne non allattino durante il trattamento con Erbitux e per due mesi dopo l’ultima dose, poiché non è noto se cetuximab viene escreto nel latte materno.

Fertilità

Non esistono dati sull’effetto di cetuximab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi formali sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Se si verificano sintomi correlati al trattamento che alterano la capacità di concentrazione e reazione, si raccomanda che il paziente non guidi veicoli o usi macchinari fino a remissione dei sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

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I principali effetti indesiderati di cetuximab sono reazioni cutanee, che si verificano in più dell’80% dei pazienti, ipomagnesiemia, che si osserva in più del 10% dei pazienti, e reazioni correlate all’infusione, che si manifestano con sintomi da lievi a moderati in più del 10% dei pazienti e con sintomi gravi in più dell’1% dei pazienti.

Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata qui di seguito: Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Molto raro (< 1/10.000)

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Un asterisco (*) indica che informazioni aggiuntive sull’effetto indesiderato sono riportate in calce alla tabella.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4).

Comune: disidratazione, in particolare come conseguenza di diarrea o di mucosite; ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4); anoressia, che può causare riduzione del peso corporeo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Frequenza non nota: meningite asettica. Patologie dell’occhio

Comune: congiuntivite.

Non comune: blefarite, cheratite.

Patologie vascolari

Non comune: trombosi venosa profonda. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: embolia polmonare, malattia polmonare interstiziale. Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, vomito. Patologie epatobiliari

Molto comune: incremento dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT, AP). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: reazioni cutanee*.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica. Frequenza non nota: superinfezione delle lesioni cutanee*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni lievi o moderate correlate all’infusione*; mucosite, in alcuni casi grave. La mucosite può condurre fino all’epistassi.

Comune: reazioni gravi correlate all’infusione*, affaticamento.

Altre informazioni

Complessivamente, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra i sessi.

Reazioni correlate all’infusione

Sono molto comuni le reazioni lievi o moderate correlate all’infusione, comprendenti sintomi quali febbre, brividi, capogiro o dispnea, che si manifestano prevalentemente in stretta relazione temporale alla prima infusione di cetuximab.

Reazioni gravi correlate all’infusione possono verificarsi comunemente e in rari casi con esito letale. In genere si manifestano durante o entro un’ora dall’infusione iniziale di cetuximab, ma possono anche verificarsi dopo diverse ore o in occasione di infusioni successive. Sebbene il meccanismo sottostante non sia stato identificato, alcune di queste reazioni possono essere di natura anafilattoide/anafilattica e includere sintomi quali broncospasmo, orticaria, aumento o riduzione della pressione arteriosa, perdita di coscienza o shock. In casi rari sono stati osservati angina pectoris, infarto miocardico o arresto cardiaco.

Per la gestione clinica delle reazioni correlate all’infusione, vedere paragrafo 4.4.

Reazioni cutanee

Si possono verificare reazioni cutanee in più dell’80% dei pazienti; si manifestano principalmente come rash acneiforme e/o, meno di frequente, come prurito, pelle secca, desquamazione, ipertricosi o alterazioni a carico delle unghie (per es. paronichia). Circa il 15% delle reazioni cutanee sono gravi, inclusi singoli casi di necrosi cutanea. La maggior parte delle reazioni cutanee si sviluppano entro le prime tre settimane di terapia. Se si eseguono gli aggiustamenti della dose raccomandati (vedere

paragrafo 4.4), generalmente esse si risolvono senza sequele nel periodo successivo alla sospensione del trattamento.

Le lesioni cutanee indotte da cetuximab possono predisporre i pazienti a superinfezioni (ad es. da S. aureus), che possono portare a complicazioni, ad es. cellulite, erisipela oppure, con possibile esito letale, sindrome stafilococcica della cute ustionata, fascite necrotizzante o sepsi.

Trattamento combinato

Quando cetuximab viene usato in associazione con agenti chemioterapici, fare riferimento anche alle informazioni relative al rispettivo prodotto.

In associazione con chemioterapia a base di platino, può aumentare la frequenza di leucopenia grave o di neutropenia grave; rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, questo può provocare un aumento della frequenza di complicazioni infettive, quali neutropenia febbrile, polmonite e sepsi (vedere paragrafo 4.4).

In associazione con fluoropirimidine, la frequenza di ischemia cardiaca, ivi incluso infarto miocardico e insufficienza cardiaca congestizia, e la frequenza della sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo- plantare) sono risultate aumentate rispetto a quelle osservate con fluoropirimidine.

In associazione con radioterapia locale dell’area della testa e del collo, sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati tipici della radioterapia (ad es. mucosite, dermatite da radiazioni, disfagia o leucopenia, che si manifesta prevalentemente come linfocitopenia). In uno studio clinico controllato randomizzato condotto su 424 pazienti, i tassi osservati di grave dermatite acuta da radiazione e mucosite nonché di eventi tardivi correlati a radioterapia sono risultati leggermente superiori nei pazienti sottoposti a radioterapia in associazione con cetuximab rispetto a quelli sottoposti a sola radioterapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Ad oggi esiste un’esperienza limitata con dosi singole superiori a 400 mg/m² di superficie corporea o somministrazioni settimanali di dosi superiori a 250 mg/m² di superficie corporea. In studi clinici condotti con dosi fino a 700 mg/m² somministrate ogni 2 settimane, il profilo di sicurezza è stato conforme al profilo descritto nel paragrafo 4.8.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC06

Meccanismo d’azione

Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 specificamente diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR).

Le vie di trasduzione del segnale dipendenti dall’EGFR sono coinvolte nel controllo della sopravvivenza cellulare, della progressione del ciclo cellulare, dell’angiogenesi, della migrazione cellulare e dell’invasione/metastasi cellulare.

Cetuximab si lega all’EGFR con un’affinità che è circa 5-10volte più alta di quella dei ligandi endogeni. Cetuximab blocca il legame con i ligandi endogeni dell’EGFR, inibendo così la funzione del recettore. Esso inoltre induce l’internalizzazione dell’EGFR, il che può provocare la down-regulation dell’EGFR stesso. Cetuximab inoltre indirizza le cellule immunitarie effettrici citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono l’EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC).

Cetuximab non si lega ad altri recettori facenti parte della famiglia HER.

Il prodotto proteico del proto-oncogene RAS (sarcoma del ratto) è un trasduttore centrale del segnale a valle per l’EGFR. Nei tumori, l’attivazione di RAS tramite l’EGFR contribuisce ad un aumento della proliferazione, della sopravvivenza e della produzione di fattori pro-angiogenici mediati da EGFR.

RAS è una delle famiglie di oncogeni attivate più di frequente nei tumori umani. Le mutazioni dei geni RAS in determinati ‘punti caldi’ sugli esoni2, 3 e 4 comportano l’attivazione costitutiva delle proteine RAS indipendentemente dai segnali dell’EGFR.

Effetti farmacodinamici

In esperimenti sia in vitro che in vivo, cetuximab inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi di cellule tumorali umane che esprimono l’EGFR. In vitro cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali, e blocca la migrazione delle cellule endoteliali. In vivo cetuximab inibisce l’espressione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e causa una riduzione della neo-vascolarizzazione tumorale e delle metastasi.

Immunogenicità

Lo sviluppo di anticorpi umani anti-chimerici (HACA) è un effetto di classe degli anticorpi monoclonali chimerici. I dati attuali sullo sviluppo degli anticorpi HACA sono limitati. Nel complesso, titoli misurabili di HACA sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti studiati, con incidenza compresa tra 0% e 9,6% negli studi condotti nelle indicazioni in oggetto. Ad oggi non sono disponibili dati conclusivi circa l’effetto neutralizzante di HACA su cetuximab. La comparsa di HACA non è stata correlata al verificarsi di reazioni di ipersensibilità o di qualsiasi altro effetto indesiderato di cetuximab.

Carcinoma del colon-retto

Per determinare l’espressione dell’EGFR nel materiale tumorale è stato utilizzato un test diagnostico immunoistochimico (EGFR pharmDx). Il tumore veniva considerato esprimente l’EGFR se poteva essere identificata almeno una cellula colorata. Circa il 75% dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto selezionati per gli studi clinici presentavano un tumore esprimente l’EGFR ed erano quindi considerati idonei ad essere trattati con cetuximab. L’efficacia e la sicurezza di cetuximab non sono state documentate in pazienti con tumori in cui l’EGFR non è stato determinato.

Dati ottenuti in studi clinici dimostrano che i pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con mutazioni di RAS hanno una probabilità molto bassa di trarre beneficio dal trattamento con cetuximab o da una associazione di cetuximab e chemioterapia; e inoltre è stato osservato un significativo effetto negativo sul tempo di sopravvivenza libero da progressione (PFS) in associazione con FOLFOX4.

Cetuximab in monoterapia o in associazione con chemioterapia è stato valutato in 5studi clinici controllati randomizzati e in diversi studi di supporto. I 5studi randomizzati sono stati condotti con un totale di 3.734pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, con espressione rilevabile di EGFR e performance status ECOG ≤2. La maggior parte dei pazienti inclusi nello studio aveva un performance status ECOG ≤1. In tutti gli studi, cetuximab è stato somministrato come descritto nel paragrafo4.2.

Lo stato del KRAS è stato riconosciuto come fattore predittivo per il trattamento con cetuximab in 4 degli studi controllati randomizzati (EMR62202-013, EMR62202-047, CA225006 e CA225025). Lo stato mutazionale del KRAS era disponibile per 2.072pazienti. Nello studio EMR 62202-047 sono state effettuate analisi supplementari che hanno permesso di determinare anche mutazioni dei geni RAS (NRAS e KRAS) in aggiunta a quelle dell’esone2 di KRAS. Solo nello studio EMR62202-007 non è stato possibile eseguire un’analisi.

In uno studio di faseIII, randomizzato e controllato, condotto da un gruppo di ricercatori indipendenti (investigator-initiated) (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy – Chemioterapia cOntinua più cetuximab o chemioterapia INtermittente) è stato inoltre indagato l’uso di cetuximab in associazione con chemioterapia. In questo studio, l’espressione di EGFR non rappresentava un criterio di inclusione. I campioni di tumore dell’81% circa dei pazienti sono stati analizzati retrospettivamente per identificare l’espressione di KRAS.

Cetuximab in associazione con chemioterapia

• EMR62202-013: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto trattamenti precedenti per la patologia metastatica, ha confrontato la associazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile infusionale/acido folinico (FOLFIRI) (599pazienti) rispetto alla sola chemioterapia (599pazienti). La proporzione di pazienti affetti da tumore KRAS non mutato rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato di KRAS è risultata essere del 63%.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Popolazione con KRAS non mutato Popolazione con KRAS mutato
Variabile / statistica Cetuximab più FOLFIRI FOLFIRI Cetuximab più FOLFIRI FOLFIRI
(N=316) (N=350) (N=214) (N=183)
OS
mesi, mediana23,520,016,216,7
(95%CI)(21,2; 26,3)(17,4; 21,7)(14,9; 17,9)(14,9; 19,4)
Rapporto di rischio (95% CI)0,796 (0,670; 0,946)1,035 (0,834; 1,284)
valore p0,00930,7549
PFS
mesi, mediana9,98,47,47,7
(95%CI)(9,0; 11,3)(7,4; 9,2)(6,1; 8,0)(7,3; 9,2)
Rapporto di rischio (95% CI)0,696 (0,558; 0,867)1,171 (0,887; 1,544)
valore p0,00120,2648
ORR
57,339,731,336,1
(95%CI)(51,6; 62,8)(34,6; 45,1)(25,2; 38,0)(29,1; 43,5)
Odds ratio (95% CI)2,069 (1,515; 2,826)0,822 (0,544; 1,242)
valore p<0,00010,3475

CI=confidence interval , intervallo di confidenza, FOLFIRI=irinotecan più 5-FU/AF infusionale, ORR=objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS=overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS=progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione

• EMR62202-047: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto trattamenti precedenti per la patologia metastatica, ha confrontato la associazione di cetuximab e oxaliplatino più 5-fluorouracile infusionale/acido folinico (FOLFOX4) ad infusione continua (169pazienti) rispetto alla sola chemioterapia (168pazienti). La proporzione di pazienti affetti da tumore senza mutazioni di KRAS rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato di KRAS è risultata essere del 57%. Per la valutazione dello stato di RAS sono state prese in considerazione mutazioni diverse da quelle dell’esone2 del gene KRAS a partire da tutti i campioni di tumore valutabili nella popolazione con mutazioni di KRAS. La popolazione con mutazioni di RAS è costituita da pazienti con mutazioni di KRAS note e con altre mutazioni di RAS identificate.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Popolazione con RAS non mutato Popolazione con RAS mutato
Variabile / statistica Cetuximab più FOLFOX4 FOLFOX4 Cetuximab più FOLFOX4 FOLFOX4
(N=36) (N=46) (N=94) (N=78)
OS
mesi, mediana20,717,813,417,8
(95%CI)(18,2; 26,8)(12,4; 23,9)(11,1; 17,7)(15,9; 24,8)
Rapporto di rischio (95% CI)0,833 (0,492; 1,412)1,353 (0,954; 1,918)
valore p0,49740,0890
PFS
mesi, mediana12,05,85,67,8
(95%CI)(7,7; NV)(4,5; 7,5)(4,4; 7,4)(6,7; 9,3)
Rapporto di rischio (95% CI)0,433 (0,212; 0,884)1,594 (1,079; 2,355)
valore p0,01800,0183
ORR
61,130,436,248,7
(95%CI)(43,5; 76,9)(17,7; 45,8)(26,5; 46,7)(37,2; 60,3)
Odds ratio (95% CI)3,460 (1,375; 8,707)0,606 (0,328; 1,119)
valore p0,00810,1099

CI=confidence interval, intervallo di confidenza, FOLFOX4=oxaliplatino più 5-FU/AF ad infusione continua, ORR=objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS=overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS=progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione, NV=non valutabile

In particolare, è stato osservato un effetto negativo dell’aggiunta di cetuximab nella popolazione con mutazioni di RAS.

• COIN: questo studio randomizzato in aperto, a 3bracci, condotto su 2.445pazienti con carcinoma metastatico o locoregionale non operabile del colon-retto che non avevano ricevuto trattamenti precedenti per la patologia metastatica, ha confrontato oxaliplatino più fluoropirimidine (5-fluorouracile/acido folinico ad infusione continua [OxMdG] o capecitabina [XELOX)] in associazione con cetuximab rispetto allo stesso regime chemioterapico da solo. Nel terzo braccio sperimentale è stato usato un trattamento intermittente con OxMdG o XELOX senza cetuximab. I dati relativi al trattamento con XELOX e al terzo braccio sperimentale non sono presentati.

I campioni di tumore dell’81% circa dei pazienti sono stati analizzati retrospettivamente per identificare l’espressione di KRAS; il 55% dei campioni era senza mutazioni di KRAS. Di questi, 362pazienti hanno ricevuto cetuximab e oxaliplatino più fluoropirimidine (117pazienti OxMdG e 245pazienti XELOX) e 367pazienti hanno ricevuto solo oxaliplatino più fluoropirimidine (127pazienti OxMdG e 240pazienti XELOX). Nella popolazione con KRAS mutato, 297pazienti hanno ricevuto cetuximab e oxaliplatino più fluoropirimidine (101pazienti OxMdG e 196pazienti XELOX) e 268pazienti hanno ricevuto solo oxaliplatino più fluoropirimidine (78pazienti OxMdG e 190pazienti XELOX).

I dati di efficacia sul trattamento con OxMdG ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Popolazione con KRAS non mutato Popolazione con KRAS mutato
Variabile / statistica Cetuximab più OxMdG OxMdG Cetuximab più OxMdG OxMdG
(N=117) (N=127) (N=101) (N=78)
OS
mesi, mediana16,318,213,114,6
(95%CI)(10,3; 32,2)(9,8; 27,5)(8,0; 23,9)(9,5; 22,0)
Rapporto di rischio (95%CI)0,93 (0,72; 1,19)0,99 (0,75; 1,30)
valore p0,6170,931
PFS
mesi, mediana9,09,26,88,5
(95%CI)(5,8; 15,5)(5,8; 12,7)(5,0; 10,7)(3,4; 10,8)
Rapporto di rischio (95%CI)0,77 (0,59; 1,01)1,05 (0,77; 1,41)
valore p0,0560,78
Tasso della migliore risposta globale
68594751
(95%CI)(58; 76)(50; 68)(37; 57)(40; 63)
Odds ratio (95%CI)1,44 (0,85; 2,43)0,83 (0,46; 1,49)
valore p0,1710,529

CI=confidence interval, intervallo di confidenza, OxMdG = oxaliplatino più 5-FU/FA infusionale, OS=overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS=progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione

Negli endpoint correlati al tempo non sono stati osservati andamenti che indichino un beneficio clinico nei pazienti che hanno ricevuto cetuximab in associazione con XELOX.

Sono state effettuate riduzioni significative della dose e si sono verificati ritardi nella somministrazione di capecitabina e oxaliplatino principalmente a causa della maggiore frequenza di diarrea nel braccio contenente cetuximab. Un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con cetuximab, inoltre, ha ricevuto una terapia di seconda linea.

• CA225006: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che avevano già ricevuto, per la patologia metastatica, un trattamento iniziale di associazione con oxaliplatino più fluoropirimidina, ha confrontato la associazione di cetuximab e irinotecan (648pazienti) rispetto a irinotecan in monoterapia (650pazienti). Conseguentemente alla progressione della malattia è stato iniziato un trattamento con agenti che hanno come bersaglio l’EGFR nel 50% dei pazienti nel braccio con irinotecan in monoterapia.

Nella popolazione globale, indipendentemente dallo stato KRAS, i risultati riportati per cetuximab più irinotecan (648pazienti) rispetto a irinotecan in monoterapia (650pazienti) sono stati: tempo di sopravvivenza globale mediano (OS) 10,71 rispetto a 9,99mesi (rapporto di rischio0,98), tempo mediano di sopravvivenza libero da progressione (PFS) 4,0 rispetto a 2,6mesi (rapporto di rischio0,69) e tasso di risposta obiettiva (ORR) 16,4% rispetto a 4,2%.

Per quanto riguarda lo stato di KRAS, è stato possibile ottenere campioni del tumore solo dal 23% dei pazienti (300 su 1.298). Della popolazione su cui è stato valutato lo stato di KRAS, il 64% (192pazienti) presentava tumori senza mutazioni di KRAS e 108pazienti presentavano mutazioni di KRAS. Sulla base di questi dati e dal momento che non è stata condotta nessuna revisione indipendente dei dati di imaging, si ritiene che i risultati relativi allo stato della mutazione non siano interpretabili.

• EMR62202-007: questo studio randomizzato, condotto con pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto dopo fallimento del trattamento a base di irinotecan per la patologia metastatica come ultimo trattamento prima dell’inserimento nello studio, ha confrontato la associazione di cetuximab e irinotecan (218pazienti) con cetuximab in monoterapia (111pazienti).

La associazione di cetuximab e irinotecan rispetto a cetuximab in monoterapia ha ridotto il rischio complessivo di progressione della malattia del 46% e ha aumentato in misura significativa il tasso di risposta obiettiva. Nello studio randomizzato, il miglioramento del tempo di sopravvivenza globale non ha raggiunto una significatività statistica; tuttavia, nel trattamento di follow-up, quasi il 50% dei pazienti del braccio di cetuximab in monoterapia ha ricevuto cetuximab e irinotecan in associazione dopo la progressione della malattia: ciò può aver influenzato il tempo di sopravvivenza globale.

Cetuximab in monoterapia

• CA225025: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che avevano ricevuto trattamenti precedenti a base di oxaliplatino, irinotecan e fluoropirimidina per la patologia metastatica, ha confrontato l’aggiunta di cetuximab in monoterapia alla migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) (287pazienti) rispetto alla sola migliore terapia di supporto (285pazienti). La proporzione di pazienti affetta da tumore senza mutazioni di KRAS rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato di KRAS è risultata essere del 58%.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Popolazione con KRAS non mutato Popolazione con KRAS mutato
Variabile / statistica Cetuximab più BSC BSC Cetuximab più BSC BSC
(N=117) (N=113) (N=81) (N=83)
OS
mesi, mediana9,54,84,54,6
(95%CI)(7,7; 10,3)(4,2; 5,5)(3,8; 5,6)(3,6; 5,5)
Rapporto di rischio (95% CI)0,552 (0,408; 0,748)0,990 (0,705; 1,389)
valore p<0,00010,9522
PFS
mesi, mediana3,71,91,81,8
(95%CI)(3,1; 5,1)(1,8; 2,0)(1,7; 1,8)(1,7; 1,8)
Rapporto di rischio (95% CI)0,401 (0,299; 0,536)1,002 (0,732; 1,371)
valore p<0,00010,9895
ORR
12,801,20
(95%CI)(7,4; 20,3)(-)(0,0; 6,7)(-)
valore p<0,0010,314

BSC=best supportive care, migliore terapia di supporto, CI=confidence interval, intervallo di confidenza, ORR=objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS=overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS=progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione

Carcinoma a cellule squamose di testa e collo

Non è stato eseguito nessun test immunoistochimico per la determinazione dell’espressione dell’EGFR poiché oltre il 90% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo presentano tumori che esprimono l’EGFR.

Cetuximab in associazione con radioterapia per la malattia localmente avanzata

• EMR62202-006: Questo studio randomizzato ha posto a confronto la associazione di cetuximab e radioterapia (211pazienti) con la sola radioterapia (213pazienti), in pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato. La somministrazione di cetuximab è iniziata una settimana prima della radioterapia alle dosi descritte nel paragrafo4.2 fino alla fine del periodo della radioterapia.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Variabile / statistica Radioterapia più cetuximab Sola radioterapia
(N=211) (N=213)
Controllo locoregionale
mesi, mediana (95% CI)24,4(15,7; 45,1)14,9(11,8; 19,9)
Rapporto di rischio (95%CI)0,68 (0,52; 0,89)
valore p0,005
OS
mesi, mediana (95% CI)49,0(32,8; 69,5+)29,3(20,6; 41,4)
Rapporto di rischio (95%CI)0,73 (0,56; 0,95)
valore p0,018
follow-up mediano, mesi60,060,1
tasso di OS a lanno, % (95% CI)77,6 (71,4; 82,7)73,8 (67,3; 79,2)
tasso di OS a 2anni, % (95% CI)62,2 (55,2; 68,4)55,2 (48,2; 61,7)
tasso di OS a 3anni, % (95% CI)54,7 (47,7; 61,2)45,2 (38,3; 51,9)
tasso di OS a 5anni, % (95% CI)45,6 (38,5; 52,4)36,4 (29,7; 43,1)

CI=confidence interval, intervallo di confidenza, OS=overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, un ‘+’ indica che, al cut-off, il limite superiore non è stato raggiunto

Pazienti con buona prognosi, come indicato dallo stadio del tumore, dall’indice di performance status secondo Karnofsky (KPS) e dall’età, hanno ottenuto un beneficio più pronunciato quando cetuximab è stato aggiunto alla radioterapia. Non è stato possibile dimostrare alcun beneficio clinico in pazienti con KPS≤80 di età pari a 65 anni o superiore.

L’uso di cetuximab in associazione con la chemio-radioterapia non è stato finora adeguatamente valutato. Perciò, un rapporto rischio-beneficio per questa associazione non è stato ancora stabilito.

Cetuximab in associazione con chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o metastatica

• EMR62202-002: Questo studio randomizzato, in pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo ricorrente e/o metastatico che non avevano ricevuto alcun trattamento chemioterapico precedente per questa malattia, ha posto a confronto la associazione di cetuximab e cisplatino o carboplatino più 5-fluorouracile infusionale (222pazienti) con la stessa chemioterapia da sola (220pazienti). Il trattamento nel braccio con cetuximab consisteva in chemioterapia a base di platino in associazione con cetuximab, per un massimo di 6 cicli, seguita da cetuximab come terapia di mantenimento fino a progressione della malattia.

I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:

Variabile / statistica Cetuximab più CTX CTX
(N=222) (N=220)
OS
mesi, mediana (95% CI)10,1 (8,6; 11,2)7,4 (6,4; 8,3)
Rapporto di rischio (95%CI)0,797 (0,644; 0,986)
valore p0,0362
PFS
mesi, mediana (95% CI)5,6 (5,0; 6,0)3,3 (2,9; 4,3)
Rapporto di rischio (95%CI)0,538 (0,431; 0,672)
valore p<0,0001
ORR
% (95% CI)35,6 (29,3; 42,3)19,5 (14,5; 25,4)
valore p0,0001

CI=confidence interval, intervallo di confidenza, CTX=chemioterapia a base di platino, ORR=objective response rate, tasso di risposta obiettiva, OS=overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS=progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione

Pazienti con buona prognosi, come indicato dallo stadio del tumore, dall’indice di performance status secondo Karnofsky (KPS) e dall’età, hanno ottenuto un beneficio più pronunciato quando cetuximab è stato aggiunto alla chemioterapia a base di platino. A differenza del tempo di sopravvivenza libero da progressione, non è stato possibile dimostrare alcun beneficio in pazienti con KPS≤80 di età pari a 65anni o superiore.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con cetuximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle indicazioni adenocarcinoma del colon e del retto e carcinoma epiteliale orofaringeo, laringeo o nasale (carcinoma nasofaringeo o linfoepitelioma esclusi, vedere paragrafo4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di cetuximab è stata valutata in studi clinici in cui cetuximab è stato somministrato in monoterapia o in associazione con chemioterapia o radioterapia concomitanti. Le infusioni endovenose di cetuximab hanno mostrato una farmacocinetica dose-dipendente a dosi settimanali comprese tra 5 e 500 mg/m² di superficie corporea.

Quando cetuximab è stato somministrato a una dose iniziale di 400 mg/m² di superficie corporea, il volume medio di distribuzione è risultato all’incirca equivalente allo spazio vascolare (2,9 L/m², con un range fra 1,5 e 6,2 L/m²). La Cmax media (± deviazione standard) era 185±55 microgrammi per mL. La clearance media era 0,022 L/h per m² di superficie corporea. Cetuximab ha una lunga emivita di eliminazione, con valori variabili da 70 a 100 ore alla dose di mantenimento.

Le concentrazioni sieriche di cetuximab raggiungevano livelli stabili dopo tre settimane in monoterapia. Le concentrazioni massime medie di cetuximab erano di 155,8 microgrammi per mL nella settimana 3 e 151,6 microgrammi per mL nella settimana 8, mentre le corrispondenti concentrazioni minime medie erano rispettivamente di 41,3 and 55,4 microgrammi per mL. In uno studio di cetuximab somministrato in associazione con irinotecan, i livelli minimi medi di cetuximab erano 50,0 microgrammi per mL nella settimana 12 e 49,4 microgrammi per mL nella settimana 36.

Sono state descritte diverse vie metaboliche che possono intervenire nel metabolismo degli anticorpi. Tutte queste vie comportano la biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, e cioè piccoli peptidi o amminoacidi.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Un’analisi integrata su tutti gli studi clinici ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab non sono influenzate da razza, età, sesso, funzionalità epatica o renale.

Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica

≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità, transaminasi ≤ 5 volte il limite superiore di normalità e bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità).

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase I in pazienti pediatrici (1-18 anni) con tumori solidi refrattari, cetuximab è stato somministrato in associazione con irinotecan. I risultati farmacocinetici sono stati paragonabili ai risultati ottenuti negli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi di tossicità in scimmie Cynomolgus (uno studio di tossicità cronica a dosi ripetute e uno studio di sviluppo embrio-fetale), le alterazioni cutanee dose-dipendenti, a partire da livelli di dose equivalenti a quelli usati nell’uomo, sono state il principale effetto riscontrato.

Uno studio di tossicità embrio-fetale in scimmie Cynomolgus non ha rilevato segni di teratogenicità. Tuttavia, a seconda della dose, è stato osservato un aumento dell’incidenza di aborti.

I dati preclinici su genotossicità e tolleranza locale, comprendenti la somministrazione accidentale per vie diverse dall’infusione stabilita, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

Non sono stati eseguiti studi specifici su animali per stabilire il potenziale cancerogeno di cetuximab o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile e femminile.

Non sono stati eseguiti studi di tossicità con cetuximab e agenti chemioterapici in cosomministrazione.

Ad oggi non sono disponibili dati preclinici sull’effetto di cetuximab sulla guarigione delle ferite. In modelli preclinici, è stato peraltro riscontrato che gli inibitori selettivi della tirosin-chinasi associata all’EGFR ritardano la guarigione delle ferite.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro Glicina Polisorbato 80

Acido citrico monoidrato Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

La stabilità chimico-fisica nelle condizioni d’uso di Erbitux 5 mg/mL è stata dimostrata per 48 ore a 25°C, se la soluzione viene preparata come descritto nel paragrafo 6.6.

Erbitux non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo l’apertura. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2 – 8°C, a meno che l’apertura sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo l’apertura vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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20 mL o 100 mL di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I), con tappo (gomma di alobutile) e sigillo (alluminio/polipropilene).

Confezione da 1 flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Erbitux può essere somministrato mediante fleboclisi a goccia, pompa per infusione o pompa a siringa.

Per l’infusione deve essere utilizzata una linea di infusione separata, e al termine dell’infusione la linea deve essere lavata con una soluzione sterile per iniezione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).

Erbitux 5 mg/mL è compatibile

con sacche di polietilene (PE), etil vinil acetato (EVA) o polivinil cloruro (PVC),

con set di infusione di polietilene (PE), poliuretano (PUR), etil vinil acetato (EVA), poliolefina termoplastica (TP) o polivinil cloruro (PVC),

con siringhe di polipropilene (PP) per pompa a siringa.

Quando si prepara l’infusione si deve prestare attenzione a garantire una manipolazione asettica. Erbitux 5 mg/mL deve essere preparato come segue:

Per la somministrazione con pompa per infusione o fleboclisi a goccia (diluito con soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%)): prendere una sacca per infusione contenente soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), di volume idoneo. Calcolare il volume richiesto di Erbitux. Prelevare un volume idoneo della soluzione di cloruro di sodio dalla sacca per

infusione servendosi di una siringa sterile e di un ago adatti. Prendere un’idonea siringa sterile e inserire un ago adatto. Aspirare il volume richiesto di Erbitux da un flaconcino. Trasferire Erbitux nella sacca per infusione preparata precedentemente. Ripetere la procedura finché è stato raggiunto il volume calcolato. Collegare la linea di infusione, e riempire la linea con Erbitux diluito prima di iniziare l’infusione. Somministrare mediante fleboclisi a goccia o una pompa per infusione. Impostare e controllare la velocità di infusione come spiegato nel paragrafo 4.2.

Per la somministrazione con pompa per infusione o fleboclisi a goccia (non diluito): calcolare il volume richiesto di Erbitux. Prendere un’idonea siringa sterile (minimo da 50 mL) e inserire un ago adatto. Aspirare il volume richiesto di Erbitux da un flaconcino. Trasferire Erbitux in un contenitore o sacca vuota sterile. Ripetere la procedura finché è stato raggiunto il volume calcolato. Collegare la linea di infusione e riempire la linea con Erbitux prima di iniziare l’infusione. Impostare e controllare la velocità di infusione come spiegato nel paragrafo 4.2.

Per la somministrazione con pompa a siringa: calcolare il volume richiesto di Erbitux. Prendere un’idonea siringa sterile e inserire un ago adatto. Aspirare il volume richiesto di Erbitux da un flaconcino. Rimuovere l’ago e mettere la siringa nella pompa a siringa. Collegare la linea di infusione alla siringa, impostare e controllare la velocità come spiegato nel paragrafo 4.2 e cominciare con l’infusione dopo aver riempito la linea con Erbitux o con soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Se necessario, ripetere questa procedura finché è stato infuso il volume calcolato.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Merck KGaA 64271 Darmstadt Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/04/281/003 EU/1/04/281/005

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 29/06/2004 Data del rinnovo: 29/06/2009

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Erbitux – Infus 1 fl 20 ml 5 mg/ml (Cetuximab)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Prontuario terapeutico regionale, BT ATC: L01XC06 AIC: 036584035 Prezzo: 296,41 Ditta: Merck Serono Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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