Duaklir Genuair: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Duaklir Genuair

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Duaklir Genuair: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Duaklir Genuair: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Duaklir Genuair 340 microgrammi/12 microgrammi polvere per inalazione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene 396 microgrammi di bromuro di aclidinio (equivalenti a 340 microgrammi di aclidinio) e 11,8 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato, corrispondenti a una dose predeterminata di 400 microgrammi di bromuro di aclidinio (equivalenti a 343 microgrammi di aclidinio) e a una dose predeterminata di 12 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato.

Eccipienti con effetti noti

Ogni dose erogata contiene 11 mg circa di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per inalazione orale.

Polvere bianca o quasi bianca contenuta in un inalatore di colore bianco con un indicatore di dosi integrato e un tasto di erogazione di colore arancione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Duaklir Genuair è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per il sollievo dei sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose raccomandata è pari a un’inalazione di Duaklir Genuair 340 microgrammi/12 microgrammi due volte al giorno.

Se una dose viene omessa, deve essere assunta il prima possibile e la dose successiva deve essere assunta alla solita ora. Non bisogna assumere una dose doppia per compensare una dose saltata.

Anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Duaklir Genuair nei bambini e negli adolescenti (al di sotto dei 18 anni di età) per l’indicazione BPCO.

Modo di somministrazione Per uso inalatorio.

I pazienti devono ricevere istruzioni su come somministrare correttamente il prodotto. Per istruzioni dettagliate, fare riferimento al foglio illustrativo. I pazienti devono essere invitati a leggere attentamente le istruzioni.

Panoramica delle istruzioni per l’uso di Duaklir Genuair

Cappuccio protettivo

Indicatore di dosi

Tasto arancione

Finestrella di controllo colorata

Boccaglio

Per usare l’inalatore Genuair sono necessari 2 passaggi che i pazienti devono eseguire dopo aver rimosso il cappuccio. I pazienti devono tenere l’inalatore Genuair in posizione orizzontale con il boccaglio rivolto verso di sé e il tasto arancione verso l’alto.

PASSAGGIO 1: I pazienti devono

PREMERE

fino in fondo il tasto arancione (figura 1) e quindi

RILASCIARLO (figura 2).

Ricordare ai pazienti di NON CONTINUARE A TENERE PREMUTO IL TASTO ARANCIONE.

I pazienti devono controllare che la finestrella di controllo sia verde. Questo significa che l’inalatore è pronto per l’uso (figura 3).

Verde: pronto

VERDE

FIGURA 1 FIGURA 2

FIGURA 3

SE LA FINESTRELLA DI CONTROLLO RIMANE ROSSA, I PAZIENTI DEVONO PREMERE E RILASCIARE DI NUOVO IL TASTO (VEDERE PASSAGGIO 1).

PASSAGGIO 2: I pazienti devono inalare CON FORZA e PROFONDAMENTE attraverso il boccaglio (vedere fìgura 4). I pazienti devono continuare a inspirare anche dopo aver udito il “clic” dell’inalatore.

I pazienti devono controllare che la finestrella di controllo sia diventata da verde a rossa, a conferma dell‘avvenuta corretta inalazione (figura 5).

Rosso: inalato

ROSSO

FIGURA 4 FIGURA 5

SE LA FINESTRELLA DI CONTROLLO RIMANE VERDE, I PAZIENTI DEVONO RIPETERE L’INALAZIONE CON FORZA E PROFONDAMENTE ATTRAVERSO IL BOCCAGLIO (VEDERE PASSAGGIO 2).

Ricordare ai pazienti che dopo aver allontanato l‘inalatore Genuair dalla bocca dovranno trattenere il respiro per un tempo che sia confortevole, dopodiché espirare lentamente attraverso il naso.

Dopo l’inalazione, i pazienti devono ricordare di inserire nuovamente il cappuccio protettivo. Alcuni pazienti possono avvertire un sapore leggermente dolciastro o amarognolo (dipende dal paziente) durante l’inalazione del medicinale. Il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva se non avverte alcun sapore dopo l’inalazione.

L’inalatore Genuair è dotato di un indicatore di dosi che mostra approssimativamente quante dosi rimangono nell‘inalatore. Ogni inalatore Genuair eroga almeno 30 o 60 dosi, in base alla confezione. Quando nell’indicatore di dosi compare una banda a strisce rosse, significa che viene erogata l’ultima dose ed è necessario un nuovo inalatore Genuair.

Quando l’ultima dose è stata preparata per l’inalazione, il tasto arancione non ritorna completamente verso l’alto, ma rimane bloccato in posizione intermedia. L’ultima dose può essere comunque inalata, ma dopo questa dose l’inalatore Genuair non può più essere utilizzato e il paziente dovrà iniziare a usare un nuovo inalatore Genuair.

Non è necessario pulire l’inalatore Genuair; tuttavia, se necessario, è possibile passare sull’esterno del boccaglio una salvietta di carta o un panno asciutto. Ricordare al paziente di non usare MAI acqua per pulire l’inalatore Genuair, perché potrebbe danneggiare il medicinale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Asma

Duaklir Genuair non deve essere usato nell’asma; non sono stati condotti studi clinici su Duaklir Genuair nell’asma.

Broncospasmo paradosso

Negli studi clinici, non è stato osservato broncospasmo paradosso con Duaklir Genuair alla sua dose raccomandata. Tuttavia, con altre terapie inalatorie è stato osservato broncospasmo paradosso. In tale eventualità, interrompere il trattamento con il medicinale e valutare l’uso di altri trattamenti.

Non indicato per gli episodi acuti

Duaklir Genuair non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo.

Effetti cardiovascolari

Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti con un infarto miocardico nei 6 mesi precedenti, angina instabile, aritmia di nuova diagnosi nei 3 mesi precedenti, QTc (metodo di Bazett) al di sopra di

470 msec, o ricovero nei 12 mesi precedenti a causa di insufficienza cardiaca di classe funzionale III e IV in base alla “New York Heart Association”, perciò Duaklir Genuair deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Gli agonisti β2-adrenergici potrebbero produrre in alcuni pazienti aumenti della frequenza del polso e della pressione sanguigna, alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG) come l’appiattimento dell’onda T, depressione del tratto ST e prolungamento dell’intervallo QTc. Nel caso in cui si manifestino tali effetti, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento. Gli agonisti β2-adrenergici a lunga durata d’azione devono essere usati con cautela in pazienti con anamnesi o accertato prolungamento dell’intervallo QTc o che vengono trattati con medicinali che incidono sull’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5).

Effetti sistemici

Duaklir Genuair deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi disturbi cardiovascolari, disturbi convulsivi, tireotossicosi e feocromocitoma.

Ad alte dosi di agonisti β2-adrenergici possono essere osservati effetti metabolici di iperglicemia e ipokaliemia. In studi clinici di Fase III, la frequenza di aumenti rilevanti della glicemia con Duaklir Genuair è risultata essere bassa (0,1%) e simile al placebo. L’ipokaliemia è solitamente transitoria e non richiede reintegrazione. Nei pazienti con BPCO grave, l’ipokaliemia può essere aggravata da ipossia e dal trattamento concomitante (vedere paragrafo 4.5). L’ipokaliemia aumenta la suscettibilità alle aritmie cardiache.

A causa della sua attività anticolinergica, Duaklir Genuair va usato con cautela nei pazienti con iperplasia prostatica sintomatica, con ritenzione urinaria o con glaucoma ad angolo stretto (anche se il contatto diretto del prodotto con gli occhi è estremamente improbabile). La secchezza della bocca, osservata con terapie anticolinergiche, può associarsi nel lungo periodo a carie dentali.

Eccipienti

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Medicinali per la BPCO

La co-somministrazione di Duaklir Genuair con altri medicinali contenenti anticolinergici e/o agonisti β2-adrenergici a lunga durata d’azione non è stata studiata e non è raccomandata.

Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione tra farmaci in vivo con Duaklir Genuair, questo è stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali per la BPCO, compresi broncodilatatori β2-adrenergici a breve durata d’azione, metilxantine e steroidi orali e per inalazione, senza evidenze cliniche di interazioni tra farmaci.

Interazioni metaboliche

Studi in vitro hanno mostrato che alla dose terapeutica non è attesa una interazione tra l’aclidinio o i suoi metaboliti e i farmaci substrati della P-glicoproteina (P-gp) o i farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP450) e dalle esterasi. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 a concentrazioni terapeuticamente rilevanti (vedere paragrafo 5.2).

Trattamento dell’ipokaliemia

Il trattamento concomitante con derivati di metilxantine, steroidi, o diuretici non risparmiatori di potassio potrebbe potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti β2-adrenergici, si raccomanda quindi cautela nell’uso concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Bloccanti β-adrenergici

I bloccanti β-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto degli agonisti β2-adrenergici. Se sono necessari bloccanti β-adrenergici (incluse le gocce oculari), sono preferibili bloccanti

beta-adrenergici cardioselettivi, sebbene vadano somministrati con cautela.

Altre interazioni farmacodinamiche

Duaklir Genuair deve essere somministrato con cautela a pazienti trattati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc, come gli inibitori della monoamino-ossidasi, gli antidepressivi triciclici, gli antistaminici o i macrolidi, poiché l’azione del formoterolo, un componente di Duaklir Genuair, sul sistema cardiovascolare potrebbe essere potenziata da questi medicinali. I medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc sono associati a un aumento del rischio di aritmie ventricolari.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di Duaklir Genuair in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità fetale solo a livelli di dose molto superiori all’esposizione massima all’aclidinio nell’uomo ed effetti avversi negli studi di riproduzione con il formoterolo a livelli molto alti di esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3).

Duaklir Genuair deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici previsti superano i possibili rischi.

Allattamento

Non è noto se l’aclidinio (e/o i suoi metaboliti) o il formoterolo siano escreti nel latte materno. Dato che studi nel ratto hanno mostrato l’escrezione di piccole quantità di aclidinio (e/o dei suoi metaboliti) e formoterolo nel latte materno, l’uso di Duaklir Genuair da parte di donne in allattamento deve essere considerato solo se il beneficio previsto per la madre superi qualsiasi possibile rischio per il neonato.

Fertilità

Gli studi nel ratto hanno mostrato lievi riduzioni della fertilità solo a livelli di dose molto superiori all’esposizione massima all’aclidinio e al formoterolo nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). Si ritiene improbabile che, somministrato alla dose raccomandata, Duaklir Genuair abbia effetti sulla fertilità nell’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Duaklir Genuair non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La comparsa di visione offuscata o capogiri può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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La presentazione del profilo di sicurezza si basa sull’esperienza con Duaklir Genuair e i singoli componenti.

Riepilogo del profilo di sicurezza

L’esperienza circa la sicurezza di Duaklir Genuair ha incluso l’esposizione alla dose terapeutica raccomandata per 12 mesi al massimo.

Le reazioni avverse associate a Duaklir Genuair sono risultate essere simili a quelle dei singoli componenti. Dal momento che Duaklir Genuair contiene aclidinio e formoterolo, con Duaklir Genuair è possibile aspettarsi il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei componenti.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente con Duaklir Genuair sono state nasofaringite (7,9%) e cefalea (6,8%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Il programma di sviluppo clinico di Duaklir Genuair è stato condotto su pazienti con BPCO da moderata a grave. Un totale di 1222 pazienti è stato trattato con Duaklir Genuair 340 mcg /12 mcg . Le frequenze assegnate alle reazioni avverse sono basate sui tassi grezzi di incidenza osservati con Duaklir Genuair 340 mcg /12 mcg nell’analisi aggregata di studi clinici randomizzati di Fase III, controllati con placebo, della durata di almeno sei mesi.

La frequenza delle reazioni avverse è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Termine preferito Frequenza
Infezioni ed infestazioniNasofaringite³, Infezione del tratto urinario¹, Sinusite², Ascesso dentale¹Comune
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità²Raro
Angioedema4, Reazione anafilattica²Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIpokaliemia³Non comune
Iperglicemia³Non comune
Disturbi psichiatriciInsonnia², Ansia²Comune
Agitazione³Non comune
Patologie del sistema nervosoCefalea³, Capogiri³, Tremore²Comune
Disgeusia³Non comune
Patologie dell’occhioVisione offuscata²Non comune
Patologie cardiacheTachicardia², Prolungamento dell’intervallo QTc sull’elettrocardiogramma², Palpitazioni³Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosse³Comune
Disfonia², Irritazione alla gola³Non comune
Broncospasmo, incluso broncospasmo paradosso4Raro
Patologie gastrointestinaliDiarrea³, Nausea³, Bocca secca²Comune
Stomatite³Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoEruzione cutanea³, Prurito³Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia², Spasmi muscolari²Comune
Patologie renali e urinarieRitenzione urinaria³Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneEdema periferico³Comune
Esami diagnosticiAumento dei livelli di creatina fosfochinasi nel sangue¹Comune
Aumento della pressione sanguigna³Non comune

¹ Reazioni avverse osservate con Duaklir Genuair, ma non segnalate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) dei singoli componenti

² Reazioni avverse osservate con Duaklir Genuair e segnalate nel RCP di almeno uno dei singoli componenti

³ Reazioni avverse segnalate nel RCP di almeno uno dei singoli componenti, ma riportate con Duaklir Genuair 340/12 mcg ad un’incidenza inferiore o simile rispetto al placebo.

4 Reazioni avverse segnalate nel RCP di almeno uno dei singoli componenti, ma non osservate con Duaklir Genuair 340/12 mcg ; categoria di frequenza secondo il paragrafo 4.8 del riassunto delle caratteristiche del prodotto per i singoli componenti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Vi è un’evidenza limitata sulla gestione del sovradosaggio con Duaklir Genuair. Dosi elevate di Duaklir Genuair possono provocare l’aumento di segni e sintomi anticolinergici e/o β2-adrenergici; i più frequenti tra questi includono visione offuscata, bocca secca, nausea, spasmo muscolare, tremore, cefalea, palpitazioni e ipertensione.

Duaklir Genuair deve essere sospeso in caso di sovradosaggio. È indicato un trattamento sintomatico e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in combinazione con anticolinergici, codice ATC: R03AL05

Meccanismo d’azione

Duaklir Genuair contiene due broncodilatatori: l’aclidinio è un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (noto anche come un anticolinergico) e il formoterolo è un agonista β2-adrenergico a lunga durata d’azione. La combinazione di queste sostanze con meccanismi d’azione diversi produce un’efficacia cumulativa rispetto a quella ottenuta con ognuno dei singoli componenti. Come conseguenza della densità differenziale dei recettori muscarinici e dei β2-adrenocettori nelle vie aeree centrali e periferiche dei polmoni, gli antagonisti muscarinici dovrebbero essere più efficaci nel rilassamento delle vie aeree centrali e gli agonisti β2-adrenergici dovrebbero essere più efficaci nel rilassamento delle vie aeree periferiche; il rilassamento delle vie aeree sia centrali che periferiche con il trattamento combinato potrebbe contribuire ai suoi effetti benefici sulla funzione polmonare.

Maggiori informazioni su queste due sostanze sono fornite di seguito.

L’aclidinio è un antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico, con un tempo di durata del legame maggiore a livello dei recettori M3 rispetto ai recettori M2. I recettori M3 mediano la contrazione del muscolo liscio delle vie respiratorie. Il bromuro di aclidinio inalato agisce localmente nei polmoni antagonizzando i recettori M3 del muscolo liscio delle vie respiratorie inducendo broncodilatazione. L’aclidinio ha inoltre dimostrato di offrire benefici ai pazienti con BPCO in termini di riduzione dei sintomi, miglioramento dello stato di salute relativo specificamente alla patologia, riduzione dei tassi di esacerbazione e miglioramenti nella tolleranza all’esercizio. Il bromuro di aclidinio viene degradato rapidamente nel plasma, il livello di effetti indesiderati anticolinergici sistemici è pertanto ridotto.

Il formoterolo è un potente agonista selettivo del β2-adrenocettore. La broncodilatazione è indotta dall’azione diretta sul rilassamento del muscolo liscio delle vie respiratorie che è conseguenza dell’aumento dell’AMP ciclico attraverso l’attivazione della adenilatociclasi. Oltre a migliorare la funzione polmonare, il formoterolo ha dimostrato di migliorare i sintomi e la qualità della vita dei pazienti con BPCO.

Effetti farmacodinamici

Studi di efficacia clinica hanno indicato che Duaklir Genuair determina miglioramenti clinicamente significativi della funzione polmonare (misurati mediante il volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1]) per 12 ore dopo la somministrazione.

Duaklir Genuair ha dimostrato una rapida insorgenza d’azione entro 5 minuti dalla prima inalazione rispetto al placebo (p<0,0001). L’insorgenza d’azione di Duaklir Genuair era paragonabile all’effetto di formoterolo 12 microgrammi β2-agonista ad azione rapida. Effetti broncodilatatori massimi (FEV1

di picco) rispetto al basale sono stati evidenti dal giorno 1 (304 ml) e sono stati mantenuti durante tutto il periodo di trattamento di 6 mesi (326 ml).

Elettrofisiologia cardiaca

Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti di Duaklir Genuair sui parametri ECG (incluso l’intervallo QT) rispetto ad aclidinio, formoterolo e placebo negli studi di Fase III della durata da 6 a 12 mesi condotti su circa 4.000 pazienti con BPCO. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di Duaklir Genuair sul ritmo cardiaco con monitoraggio Holter di 24 ore in un sottogruppo di 551 pazienti, dei quali 114 ricevevano Duaklir Genuair due volte al giorno.

Efficacia e sicurezza clinica

Il programma di sviluppo clinico di Fase III ha incluso circa 4.000 pazienti con diagnosi clinica di BPCO e ha compreso due studi randomizzati, con controllo attivo o con placebo, della durata di

6 mesi (ACLIFORM-COPD e AUGMENT), un’estensione di 6 mesi dello studio AUGMENT e un ulteriore studio randomizzato controllato della durata di 12 mesi. Nel corso di questi studi, ai pazienti è stato permesso di proseguire i loro trattamenti stabili con corticosteroidi per inalazione, con basse dosi di corticosteroidi orali, con ossigenoterapia (se meno di 15h/giorno) o metilxantine e di usare il salbutamolo come farmaco di salvataggio.

L’efficacia è stata valutata mediante la misurazione della funzione polmonare, degli esiti sintomatici, dello stato di salute relativo specificamente alla patologia, la valutazione dell’uso di farmaci di

soccorso e della comparsa di esacerbazioni. Negli studi di sicurezza a lungo termine Duaklir Genuair è stato associato a un’efficacia sostenuta se somministrato per un periodo di trattamento di 1 anno senza alcuna evidenza di tachifilassi.

Effetti sulla funzione polmonare

Duaklir Genuair 340/12 microgrammi due volte al giorno ha costantemente fornito miglioramenti clinici significativi della funzione polmonare (misurata tramite il FEV1, la capacità vitale forzata e la capacità inspiratoria) rispetto al placebo. Negli studi di Fase III, sono stati osservati effetti broncodilatatori clinicamente significativi entro 5 minuti dalla prima dose e che si sono mantenuti nel corso dell’intervallo tra le dosi. Negli studi di Fase III della durata di 6 mesi e 1 anno è stato osservato un effetto sostenuto nel tempo.

Il FEV1 ad 1 ora post-dose e il FEV1pre-dose (rispetto ad aclidinio 400 microgrammi e formoterolo 12 microgrammi, rispettivamente) sono stati definiti come endpoint co-primari in entrambi gli studi pilota di Fase III della durata di 6 mesi per determinare, rispettivamente, il contributo all’effetto broncodilatatorio di formoterolo e aclidinio in Duaklir Genuair.

Nello studio ACLIFORM-COPD, Duaklir Genuair ha determinato miglioramenti nel FEV1 a 1 ora post-dose rispetto a placebo e aclidinio rispettivamente di 299 ml e 125 ml (entrambi con p<0,0001) e miglioramenti nel FEV1pre-dose rispetto a placebo e formoterolo rispettivamente di 143 ml e 85 ml (entrambi con p<0,0001). Nello studio AUGMENT, Duaklir Genuair ha determinato miglioramenti nel FEV1 a 1 ora post-dose rispetto a placebo e aclidinio rispettivamente di 284 ml e 108 ml (entrambi con p<0,0001) e miglioramenti nel FEV1pre-dose rispetto a placebo e formoterolo rispettivamente di 130 ml (p<0,0001) e 45 ml (p=0,01).

Sollievo dei sintomi e benefici sullo stato di salute relativo specificamente alla patologia

Affanno e altri esiti clinici sintomatici:

Duaklir Genuair ha determinato miglioramenti clinicamente significativi dell’affanno, valutato utilizzando l’indice di dispnea transitoria (Transition Dyspnoea Index, [TDI]), con un miglioramento nel punteggio focale TDI a 6 mesi rispetto al placebo di 1,29 unità nello studio ACLIFORM-COPD (p<0,0001) e di 1,44 unità nello studio AUGMENT (p<0,0001). Le percentuali di pazienti con miglioramenti clinicamente significativi nel punteggio focale TDI (definiti come un aumento di almeno 1 unità) erano superiori con Duaklir Genuair rispetto al placebo negli studi

ACLIFORM-COPD (64,8% rispetto al 45,5%; p<0,001) e AUGMENT (58,1% rispetto al 36,6%; p<0,0001).

L’analisi aggregata dei due studi ha mostrato che Duaklir Genuair è associato a maggiori miglioramenti statisticamente significativi nel punteggio focale TDI rispetto ad aclidinio (0,4 unità, p=0,016) o a formoterolo (0,5 unità, p=0,009). Inoltre, una maggiore percentuale di pazienti che riceveva Duaklir Genuair ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio focale TDI rispetto sia ad aclidinio che a formoterolo (rispettivamente, 61,9% verso 55,7% e 57,0%; p=0,056 e p=0,100, rispettivamente).

Duaklir Genuair ha migliorato i sintomi quotidiani della BPCO quali ‘affanno’, ‘disturbi toracici’, ‘tosse ed espettorazione’ (valutati utilizzando il punteggio totale E-RS) così come complessivamente anche i sintomi notturni, i sintomi del mattino presto e i sintomi che limitano le attività di inizio mattinata rispetto a placebo, aclidinio e formoterolo, ma il miglioramento non è stato significativo dal punto di vista statistico. Aclidinio/formoterolo non ha ridotto significativamente dal punto di vista statistico la media di risvegli notturni dovuti a BPCO rispetto a placebo o formoterolo.

Qualità della vita correlata allo stato di salute:

Duaklir Genuair è risultato essere associato a un miglioramento clinicamente significativo nello stato di salute relativo specificamente alla malattia (valutata usando il questionario SGRQ [St. George’s Respiratory Questionnaire] nello studio AUGMENT, con un miglioramento nel punteggio totale di SGRQ rispetto al placebo di -4,35 unità (p<0,0001). La percentuale di pazienti in AUGMENT che ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo dal basale nel punteggio totale SGRQ (definito

come una riduzione di almeno 4 unità) è stata superiore con Duaklir Genuair rispetto al placebo (rispettivamente, 58,2% verso 38,7%; p<0,001). Nello studio ACLIFORM-COPD, è stata osservata solo una piccola riduzione nel punteggio totale SGRQ rispetto al placebo a causa di una risposta maggiore al placebo non attesa (p=0,598) e le percentuali di pazienti che hanno ottenuto miglioramenti clinicamente significativi dal basale sono state 55,3% con Duaklir Genuair e 53,2% con placebo (p=0,669).

Nell’analisi aggregata di questi due studi, Duaklir Genuair ha determinato maggiori miglioramenti nel punteggio totale SGRQ rispetto a formoterolo (-1,7 unità; p=0,018) o ad aclidinio (-0,79 unità, p=0,273). Inoltre, una maggiore percentuale di pazienti che riceveva Duaklir Genuair ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio totale SGRQ rispetto ad aclidinio e formoterolo (rispettivamente, 56,6% verso 53,9% e 52,2%; p=0,603 e p=0,270, rispettivamente).

Riduzioni delle esacerbazioni della BPCO

L’analisi di efficacia aggregata dei due studi di Fase III di 6 mesi ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 29% nel tasso di esacerbazioni moderate o gravi (che richiedono un trattamento con antibiotici o corticosteroidi o sono causa di ricovero) con Duaklir Genuair rispetto al placebo (tassi per paziente/anno: rispettivamente 0,29 verso 0,42; p=0,036).

Inoltre, Duaklir Genuair ha ritardato in modo statisticamente significativo il tempo alla prima esacerbazione moderata o grave rispetto al placebo (hazard ratio=0,70; p=0,027).

Uso dei farmaci di salvataggio

Duaklir Genuair ha ridotto l’uso dei farmaci di soccorso durante i 6 mesi rispetto a placebo (di 0,9 spruzzi al giorno [p<0,0001]), aclidinio (di 0,4 spruzzi/giorno [p<0,001]) e formoterolo (di 0,2 spruzzi/giorno [p=0,062]).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Duaklir Genuair in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per BPCO (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Quando aclidinio e formoterolo erano somministrati in combinazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascun componente non mostrava alcuna differenza significativa rispetto a quelle osservate quando i medicinali venivano somministrati separatamente.

Assorbimento

Dopo l’inalazione di una singola dose di Duaklir Genuair 340/12 microgrammi, aclidinio e formoterolo erano rapidamente assorbiti nel plasma, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche di picco entro 5 minuti dall’inalazione in soggetti sani ed entro 24 minuti dall’inalazione in pazienti con BPCO. Le concentrazioni plasmatiche di picco allo stato stazionario di aclidinio e formoterolo osservate in pazienti con BPCO trattati con Duaklir Genuair due volte al giorno per 5 giorni venivano raggiunte entro 5 minuti dopo l’inalazione ed erano rispettivamente pari a 128 pg/ml e 17 pg/ml.

Distribuzione

La deposizione polmonare totale di aclidinio inalato attraverso Genuair è pari in media a circa il 30% della dose predeterminata. Il legame alle proteine plasmatiche dell’aclidinio determinato in vitro corrisponde con tutta probabilità al legame alle proteine dei metaboliti, a causa della rapida idrolisi dell’aclidinio nel plasma; il legame alle proteine plasmatiche è stato dell’87% per il metabolita acido carbossilico e del 15% per il metabolita alcol. La principale proteina plasmatica che lega l’aclidinio è l’albumina.

Il legame alle proteine plasmatiche (per il 34% principalmente all’albumina) del formoterolo va dal 61% al 64%. Non vi è alcuna saturazione dei siti di legame nelle concentrazioni raggiunte dopo dosi terapeutiche.

Biotrasformazione

L’aclidinio è idrolizzato rapidamente ed estensivamente ad alcol e acido carbossilico, i suoi derivati farmacologicamente inattivi. I livelli plasmatici del metabolita acido sono circa 100 volte superiori rispetto a quelli del metabolita alcol e del principio attivo immutato dopo l’inalazione. L’idrolisi si verifica sia per via chimica (non enzimatica) che enzimatica da parte delle esterasi; la principale esterasi umana coinvolta nell’idrolisi è la butirilcolinesterasi. La bassa biodisponibilità assoluta dell’aclidinio inalato (<5%) è dovuta al fatto che l’aclidinio, sia esso depositato nel polmone o deglutito, subisce un’ampia idrolisi sistemica e pre-sistemica. La biotrasformazione tramite enzimi del CYP450 svolge un ruolo trascurabile nella clearance metabolica totale dell’aclidinio. Studi in vitro hanno dimostrato che l’aclidinio alla dose terapeutica o i suoi metaboliti non inibiscono né inducono alcun enzima del citocromo P450 (CYP450) e non inibiscono le esterasi (carbossiesterasi, acetilcolinesterasi e butirilcolinesterasi). Studi in vitro hanno dimostrato che l’aclidinio o i metaboliti dell’aclidinio non sono substrati o inibitori della glicoproteina P.

Il formoterolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo. La via metabolica principale coinvolge un meccanismo di glucuronazione diretta, un’altra via metabolica è quella della

O-demetilazione seguita dalla glucuronoconiugazione. Gli isoenzimi CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6 del citocromo P450 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 a concentrazioni terapeuticamente rilevanti.

Eliminazione

In seguito a inalazione di Duaklir Genuair 340/12 microgrammi, aclidinio e formoterolo hanno determinato emivite di eliminazione terminale di circa 5 ore e 8 ore, rispettivamente.

In seguito a somministrazione endovenosa di 400 microgrammi di aclidinio radiomarcato a soggetti sani, circa l’1% della dose viene escreto come bromuro di aclidinio immutato nell’urina. Fino al 65% della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti nell’urina e fino al 33% sotto forma di metaboliti nelle feci. In seguito a inalazione di 200 microgrammi e 400 microgrammi di aclidinio da parte di soggetti sani o di pazienti con BPCO, l’escrezione urinaria di aclidinio immutato è stata molto bassa, pari a circa lo 0,1% della dose somministrata, indicando che la clearance renale svolge un ruolo trascurabile nella clearance totale dell’aclidinio dal plasma.

La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata dal metabolismo epatico seguito dall’eliminazione renale. In seguito a inalazione, dal 6% al 9% della dose somministrata di formoterolo è escreta nelle urine immutata o come coniugati diretti del formoterolo.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con aclidinio/formoterolo in soggetti anziani. Dal momento che non sono necessari aggiustamenti della dose sia per i medicinali a base di aclidinio che di formoterolo nei pazienti anziani, non è giustificato alcun aggiustamento della dose per aclidinio/formoterolo nei pazienti geriatrici.

Pazienti con danno renale ed epatico

Non vi sono dati relativi all’uso specifico di aclidinio/formoterolo in pazienti con danno renale o epatico. Dal momento che non sono necessari aggiustamenti della dose sia per i medicinali a base di aclidinio che di formoterolo nei pazienti con danno renale o epatico, non è giustificato alcun aggiustamento della dose per aclidinio/formoterolo.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo con aclidinio e formoterolo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Gli effetti di aclidinio negli studi preclinici in relazione alla tossicità riproduttiva (effetti fetotossici) e alla fertilità (lievi diminuzioni del tasso di concepimento, numero di corpi lutei e perdite pre- e

post-impianto) sono stati osservati soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Formoterolo ha mostrato di ridurre la fertilità (perdite di impianto) nei ratti, nonché la sopravvivenza nel primo periodo postnatale e il peso alla nascita con elevata esposizione sistemica a formoterolo. Un lieve aumento dell’incidenza di leiomiomi dell’utero è stato osservato nei ratti e nei topi; un effetto che è considerato essere un effetto di classe nei roditori dopo l’esposizione a lungo termine a dosi elevate di agonisti del β2-adrenorecettore.

Gli studi preclinici che esaminano gli effetti di aclidinio/formoterolo sui parametri cardiovascolari hanno mostrato un aumento della frequenza cardiaca e di aritmie in seguito ad esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo tale da essere di scarsa rilevanza per l’uso clinico. Questi effetti sono risposte farmacologiche esagerate note osservate con i β2-agonisti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

Utilizzare entro 60 giorni dall’apertura del sacchetto.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Tenere l’inalatore Genuair protetto all’interno del sacchetto sigillato fino all’inizio del periodo di somministrazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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L’inalatore Genuair è un dispositivo multicomponente realizzato in plastica (policarbonato, acrilonitrile-butadiene-stirene, poliossimetilene, poliestere-butilene-tereftalato, polipropilene, polistirene) e acciaio inossidabile. È di colore bianco, con un indicatore di dosi integrato e un tasto di erogazione di colore arancione. Il boccaglio è coperto da un cappuccio protettivo rimovibile di colore arancione. L’inalatore viene fornito sigillato all’interno di un sacchetto protettivo di alluminio laminato contenente una bustina di disseccante, inserito in una scatola di cartone.

Scatola contenente 1 inalatore da 30 dosi. Scatola contenente 1 inalatore da 60 dosi.

Scatola contenente 3 inalatori, ciascuno da 60 dosi.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Per le istruzioni per l’uso vedere paragrafo 4.2.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Svezia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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340 MICROGRAMMI/12 MICROGRAMMI- POLVERE PER INALAZIONE- USO INALATORIO- INALATORE (PLASTICA/ACCIAIO INOSSIDABILE)- 1 INALATORE CON 60 DOSI 043777010

MICROGRAMMI/12 MICROGRAMMI- POLVERE PER INALAZIONE- USO INALATORIO- INALATORE (PLASTICA/ACCIAIO INOSSIDABILE)- 3 INALATORI CON 60 DOSI 043777022

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 19 novembre 2014

10.0 Data di revisione del testo

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20/11/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Duaklir genuair – Inal 60 Dosi (Aclidinio Bromuro+formoterolo Fumarato Diidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Piano Terapeutico valido 6 mesi da parte di allergologo, internista, geriatra, pneumologo, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: R03AL05 AIC: 043777010 Prezzo: 60,33 Ditta: Astrazeneca Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983