Cosyrel 5/10 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Cosyrel 5/10 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cosyrel 5/10 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Cosyrel 5/10 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Cosyrel 5 mg/10 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa rivestita con film contiene 5 mg di bisoprololo fumarato (equivalenti a 4,24 mg di bisoprololo) e 10 mg di perindopril arginina (equivalenti a 6,790 mg di perindopril).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, di colore rosa-beige, di forma oblunga, con linea di incisione, a doppio strato, di 9,8 mm di lunghezza e 5,4 mm di larghezza, incisa con ‘ ’ su un lato e ‘5/10’ sull’altro.

La compressa con linea di incisione di Cosyrel 5 mg/10 mg può essere divisa in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Cosyrel è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione e/o malattia coronarica stabile (in pazienti con una storia di infarto e/o rivascolarizzazione del miocardio) in pazienti adulti già controllati in modo adeguato con bisoprololo e perindopril, somministrati in concomitanza allo stesso dosaggio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La posologia usuale è una compressa una volta al giorno.

I pazienti devono essere stabilizzati con bisoprololo e perindopril allo stesso dosaggio per almeno 4 settimane. La combinazione a dose fissa non è idonea per la terapia iniziale.

Per pazienti stabilizzati con 2,5 mg di bisoprololo e 2,5 mg di perindopril: mezza compressa 5 mg/5 mg una volta al giorno.

Se è richiesta una modifica della posologia, deve essere eseguita una titolazione dei singoli componenti.

Popolazioni speciali

Danno renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

In pazienti con compromissione renale, la dose raccomandata di Cosyrel 5 mg/5 mg deve essere definita in funzione della clearance della creatinina come riportato nella tabella 1 sottostante:

Tabella 1: adeguamento della dose in caso di danno renale

Clearance della creatinina (mL/min)Dose giornaliera raccomandata
ClCR ≥ 60Una compressa di Cosyrel 5 mg/5 mg
30 < ClCR < 60Mezza compressa di Cosyrel 5 mg/5 mg
ClCR < 30Non idonea. É raccomandata la titolazione individuale della dose con i singoli monocomponenti

Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

Non è necessario nessun adeguamento della dose in pazienti con insufficienza epatica.

Anziani

Cosyrel deve essere somministrato in accordo alla funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Cosyrel nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Non sono disponibili dati in merito. Pertanto, l’impiego nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Modo di somministrazione

La compressa di Cosyrel deve essere assunta come dose singola una volta al giorno, al mattino, prima del pasto.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o a qualunque altro inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

Insufficienza cardiaca acuta o durante episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono terapia inotropa e.v.

Shock cardiogeno

Blocco AV di secondo o terzo grado (senza pacemaker)

Sindrome del nodo del seno

Blocco seno atriale

Bradicardia sintomatica

Ipotensione sintomatica

Asma bronchiale grave o grave malattia polmonare ostruttiva cronica

Gravi forme di malattia occlusiva arteriosa periferica o gravi forme di sindrome di Raynaud

Feocromocitoma non trattato (vedere paragrafo 4.4)

Acidosi metabolica

Storia di angioedema correlata a precedente terapia con ACE inibitori

Angioedema ereditario o idiopatico

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6)

Uso concomitante di Cosyrel con medicinali contenenti aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza:

Sulla base dei dati disponibili sui monocomponenti, Cosyrel non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Bisoprololo

Il bisoprololo ha effetti farmacologici che possono risultare dannosi per la gravidanza e/o per il feto/neonato (riduce la perfusione placentare, il che è stato associato a ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o travaglio precoce e reazioni avverse (ad es. ipoglicemia e bradicardia) a carico del feto o del neonato).

Qualora fosse necessario il trattamento con agenti betabloccanti, è preferibile utilizzare agenti bloccanti specifici per l’adrenorecettore di tipo beta1.

Non è raccomandato l’uso di bisoprololo durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Qualora il trattamento con bisoprololo fosse necessario, devono essere monitorati il flusso sanguigno utero- placentare e la crescita del feto.

In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Il neonato deve essere costantemente monitorato.

I sintomi di ipoglicemia e bradicardia si manifestano generalmente entro i primi 3 giorni.

Perindopril

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha fornito dati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio.

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento del trattamento con un ACE inibitore, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad una terapia antiipertensiva alternativa con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Allattamento:

Cosyrel non è raccomandato durante l’allattamento al seno.

Non è noto se il bisoprololo venga secreto nel latte materno. Per questo motivo, l’allattamento al seno non è raccomandato durante la somministrazione di bisoprololo.

Poiché non sono disponibili dati relativi all’uso di perindopril durante l’allattamento al seno, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o nati prematuri.

Fertilità:

Non vi sono dati clinici disponibili relativi agli effetti di Cosyrel sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Cosyrel non influisce direttamente sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla pressione sanguigna bassa, in particolare all’inizio del trattamento o in seguito a variazioni del medicinale ed in caso di assunzione contemporanea di alcol. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o usare macchinari può essere compromessa.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza:

Le reazioni avverse più comunemente riportate con il bisoprololo includono cefalea, capogiro, peggioramento dell’insufficienza cardiaca, ipotensione, estremità fredde, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, stipsi, astenia ed affaticamento.

Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici ed osservate con il perindopril includono cefalea, capogiri, vertigini, parestesia, disturbi della vista, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, stipsi, disgeusia, dispepsia, eruzioni cutanee, prurito, crampi muscolari e astenia.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse:

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing con bisoprololo o perindopril, somministrati singolarmente, e sono raggruppati per sistemi e organi in accordo alla classificazione MedDRA, sotto intervalli di frequenza in base alla seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza
Bisoprololo Perindopril
Infezioni ed infestazioniRiniteRaroMolto raro
Patologie del sistema emolinfopoieticoEosinofiliaNon comune*
Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
PancitopeniaMolto raro
LeucopeniaMolto raro
Neutropenia (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
Anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di G-6PDHMolto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIpoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)Non comune*
Iperkaliemia, reversibile alla sospensioneNon comune*
IponatriemiaNon comune*
Disturbi psichiatriciCambiamenti di umoreNon comune
Disturbi del sonnoNon comuneNon comune
DepressioneNon comune
Incubi, allucinazioniRaro
ConfusioneMolto raro
Patologie del sistema nervosoCefalea**ComuneComune
Capogiro**ComuneComune
VertiginiComune
DisgeusiaComune
ParestesiaComune
SonnolenzaNon comune*
SincopeRaroNon comune*
Patologie dell’occhioDanni visiviComune
Flusso lacrimale ridotto (da tenere in considerazione se il paziente usa le lenti)Raro
CongiuntiviteMolto raro
Patologie dell’orecchio e del labirintoTinnitoComune
Disturbi dell’uditoRaro
Patologie cardiache PalpitazioniNon comune*
TachicardiaNon comune*
BradicardiaMolto comune
Peggioramento dell’insufficienza cardiacaComune
Disturbi della conduzione AVNon comune
AritmiaMolto raro
Angina pectorisMolto raro
Infarto miocardico possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
Patologie vascolari Ipotensione ed effetti correlati all’ipotensioneComuneComune
Sensazione di freddo o intorpidimento delle estremitàComune
Ipotensione ortostaticaNon comune
VasculiteNon comune*
Infarto possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosseComune
DispneaComune
BroncospasmoNon comuneNon comune
Polmonite eosinofilaMolto raro
Patologie gastrointestinaliDolore addominaleComuneComune
CostipazioneComuneComune
DiarreaComuneComune
NauseaComuneComune
VomitoComuneComune
DispepsiaComune
Secchezza della boccaNon comune
PancreatiteMolto raro
Patologie epatobiliariEpatite sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4)RaroMolto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoEruzione cutaneaComune
PruritoComune
Angioedema del viso, estremità, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4)Non comune
OrticariaNon comune
Reazioni di fotosensibilitàNon comune*
PemfigoideNon comune*
IperidrosiNon comune
Reazioni di ipersensibilità (prurito, rossore, rash)Raro
Eritema multiformeMolto raro
AlopeciaMolto raro
I beta-bloccanti possono provocare o peggiorare la psoriasi o indurre rash simili alla psoriasiMolto raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoCrampi muscolariNon comuneComune
Debolezza muscolareNon comune
ArtralgiaNon comune*
MialgiaNon comune*
Patologie renali e urinarieInsufficienza renaleComune
Insufficienza renale acutaMolto raro
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaDisfunzione erettileNon comune
ImpotenzaRaro
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAsteniaComuneComune
AffaticamentoComune
Dolore al pettoNon comune*
MalessereNon comune*
Edema perifericoNon comune*
PiressiaNon comune*
Esami diagnosticiAumento dell’urea nel sangueNon comune*
Aumento della creatinina nel sangueNon comune*
Aumento degli enzimi epaticiRaroRaro
Aumento della bilirubina nel sangueRaro
Aumento dei trigliceridiRaro
Ridotta emoglobina e ridotto ematocrito (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da proced
ura
Caduta Non comune*

* La frequenza è calcolata dagli studi clinici per reazioni avverse rilevate da segnalazioni spontanee

** Questi sintomi occorrono in modo particolare all’inizio della terapia. Generalmente sono di media entità e spesso scompaiono entro 1-2 settimane

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Non ci sono informazioni in merito al sovradosaggio di Cosyrel nell’uomo.

Bisoprololo

Sintomi:

Generalmente i segni attesi più comuni conseguenti al sovradosaggio di un beta-bloccante sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Ad oggi sono stati riferiti

pochi casi di sovradosaggio con bisoprololo (massimo: 2000 mg) in pazienti con ipertensione e/o malattia cardiaca coronarica, nei quali sono state osservate bradicardia e/o ipotensione; tutti i pazienti si sono ristabiliti. La sensibilità ad una singola dose elevata di bisoprololo varia ampiamente da persona a persona ed i pazienti affetti da insufficienza cardiaca sono probabilmente molto sensibili.

Trattamento:

In generale, in caso di sovradosaggio, il trattamento con bisoprololo deve essere interrotto e deve

essere effettuato un trattamento sintomatico e di supporto. Dati limitati suggeriscono che il bisoprololo è fortemente dializzabile. In base alle azioni farmacologiche attese ed alle raccomandazioni per altri beta- bloccanti, occorre prendere in considerazione le seguenti misure generali, come da esigenze cliniche.

Bradicardia: somministrare atropina per via endovenosa. Se la risposta è inadeguata, è possibile somministrare con cautela isoprenalina o un altro agente con proprietà cronotrope positive. In alcune circostanze può rivelarsi necessario l’inserimento di un pacemaker transvenoso.

Ipotensione: somministrare fluidi e vasopressori per via endovenosa. La somministrazione di glucagone per via endovenosa può risultare d’aiuto.

Blocco AV (di II o III grado): i pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati con infusione di isoprenalina o inserimento di un pacemaker cardiaco transvenoso.

Peggioramento acuto dell’insufficienza cardiaca: somministrare per via endovenosa diuretici, agenti inotropi e vasodilatatori.

Broncospasmo: somministrare terapia broncodilatatoria come isoprenalina, medicinali beta2- simpaticomimetici e/o aminofillina.

Ipoglicemia: somministrare glucosio per via endovenosa.

Perindopril

Sintomi:

Sono disponibili dati limitati in caso di sovradosaggio per l’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse.

Trattamento:

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di cloruro di sodio soluzione 9 mg/ml (0,9%). In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione di shock. Se disponibile, può essere anche considerato il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione con emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. I segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere monitorati continuamente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: combinazione di bisoprololo Codice ATC: non ancora assegnato

Meccanismo di azione

Bisoprololo

Il bisoprololo è un agente bloccante del beta 1-adrenorecettore altamente selettivo, privo di attività intrinseca di stimolazione e relativa stabilizzazione di membrana. Presenta solamente una bassa affinità per il recettore beta 2 della muscolatura liscia dei bronchi e dei vasi, come anche per i recettori beta 2 che intervengono nella regolazione metabolica. Pertanto, generalmente non è atteso che il bisoprololo possa influenzare la resistenza delle vie aeree e gli effetti metabolici beta 2-mediati. La sua beta 1-selettività si estende oltre il range di dosaggio terapeutico.

Perindopril

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano

Il perindopril è un inibitore dell’enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II (enzima di conversione dell’angiotensina – ACE). L’enzima di conversione, o chininasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (per inibizione del feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE si traduce anche in un aumento di attività dei sistemi kallikrein-chinino circolanti e locali (e quindi anche con attivazione del sistema delle prostaglandine). E’ possibile che questo meccanismo contribuisca all’azione degli ACE-inibitori di abbassamento della pressione sanguigna e sia parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti indesiderati (ad es. la tosse).

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

lmiendiicbiniazliieo,npeertdanetlol,l’aAtgteinvziiatànodneplulòAessCerEe riitnenuvtiat

rreos.ponsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione

Effetti di farmacodinamica

Bisoprololo

Il bisoprololo non ha significativi effetti inotropi negativi.

Il bisoprololo raggiunge i suoi massimi effetti 3-4 ore dopo la somministrazione. A causa dell’emivita di 10- 12 ore, il bisoprololo agisce per 24 ore.

Gli effetti massimi di abbassamento della pressione del sangue del bisoprololo sono generalmente raggiunti dopo 2 settimane.

Nella somministrazione acuta nei pazienti con malattia coronarica senza insufficienza cardiaca cronica il bisoprololo riduce la frequenza cardiaca e la gittata sistolica e quindi la portata cardiaca ed il consumo di ossigeno del cuore. Nella somministrazione cronica la resistenza periferica inizialmente elevata diminuisce. La diminuzione dell’attività della renina plasmatica si propone come un meccanismo di azione alla base dell’effetto antipertensivo dei beta-bloccanti.

Il bisoprololo riduce la risposta simpatico-adrenergica bloccando i recettori cardiaci beta-adrenergici. Ciò si traduce in una diminuzione della frequenza cardiaca e della contrattilità, causando una riduzione del consumo di ossigeno da parte del miocardio, che è l’effetto desiderato nel caso di angina associata con sottostante malattia coronarica.

Perindopril

Ipertensione:

Il perindopril è attivo in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata, grave; viene osservata una riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica in entrambe le posizioni, supina ed in piedi.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, con conseguente riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Di regola aumenta il flusso sanguigno renale, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente inalterato.

Efficacia e sicurezza clinica

Bisoprololo

Un totale di 2.647 pazienti sono stati inclusi nello studio CIBIS II. L’83% (n = 2.202) era in classe NYHA III ed il 17% (n = 445) era in classe NYHA IV. I pazienti avevano un’insufficienza cardiaca sistolica sintomatica stabile (frazione di eiezione < 35%, sulla base dell’ecocardiogramma). La mortalità totale è stata ridotta dal 17,3% all’11,8% (riduzione relativa 34%). Sono stati osservati una diminuzione della morte improvvisa (3,6% vs 6,3%, riduzione relativa del 44%) ed un ridotto numero di episodi di insufficienza cardiaca che richiedevano il ricovero ospedaliero (12% vs 17,6%, riduzione relativa del 36%). Inoltre, è stato dimostrato un significativo miglioramento dello stato funzionale secondo la classificazione NYHA. Durante l’avvio della terapia e la titolazione del bisoprololo, è stato osservato il ricovero ospedaliero a causa di bradicardia (0,53%), ipotensione (0,23%), e scompenso acuto (4,97%), ma l’incidenza non è stata più frequente rispetto al gruppo placebo (0%, 0,3 % e 6,74%). Il numero di infarti fatali ed invalidanti durante il periodo totale di studio è stato di 20 nel gruppo del bisoprololo e di 15 nel gruppo placebo.

Lo studio CIBIS III ha esaminato 1010 pazienti di età ≥ 65 anni con insufficienza cardiaca cronica da lieve a moderata (CHF; classe NYHA II o III) e con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 35%, che non erano stati precedentemente trattati con ACE-inibitori, beta-bloccanti, o sartani. I pazienti sono stati trattati con una combinazione di bisoprololo ed enalapril per 6 – 24 mesi dopo un trattamento iniziale di 6 mesi con bisoprololo o enalapril.

C’è stata una tendenza verso una maggiore frequenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca cronica quando il bisoprololo è stato utilizzato come trattamento iniziale a 6 mesi. La non inferiorità del primo trattamento con bisoprololo rispetto al primo trattamento con enalapril non è stata dimostrata nelle analisi per-protocollo, anche se le due strategie per l’inizio del trattamento CHF hanno mostrato un tasso simile di morte e ricovero in ospedale come endpoint primario combinato alla fine dello studio (32,4% nel gruppo del bisoprololo rispetto al 33,1% nel gruppo enalapril, popolazione per-protocollo). Lo studio dimostra che il bisoprololo può essere utilizzato anche nei pazienti anziani con insufficienza cardiaca cronica con malattia da lieve a moderata.

Perindopril

Ipertensione

Il perindopril è attivo in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata, grave; viene osservata una riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica in entrambe le posizioni supina ed in piedi.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, con conseguente riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il GFR è di solito invariato.

L’attività antipertensiva è massima tra le 4 e le 6 ore dopo una dose singola e si mantiene per almeno 24 ore: gli effetti di valle sono circa il 87-100% dell’effetto di picco.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono la normalizzazione è raggiunta entro un mese e si mantiene senza la comparsa di tachifilassi.

L’interruzione del trattamento non porta ad un effetto di rimbalzo. Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Nell’uomo, è stato confermato che il perindopril mostra proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.

Una terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. La combinazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal trattamento diuretico.

Pazienti con malattia coronarica stabile

Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, della durata di 4 anni.

Dodicimiladuecentodiciotto (12.218) pazienti di età superiore a 18 anni sono stati randomizzati in un gruppo trattato con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina) (n = 6.110) o in un gruppo trattato con il placebo (n = 6.108).

La popolazione dello studio aveva evidenza di malattia coronarica senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il medicinale in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, tra cui gli inibitori piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti. Il principale criterio di efficacia è stata la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha comportato una riduzione assoluta significativa dell’endpoint primario dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p

< 0,001).

Nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata rispetto al placebo una riduzione assoluta del 2,2% corrispondente ad una RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) nell’endpoint primario.

In un sottogruppo di pazienti trattati con beta-bloccanti facenti parte dello studio EUROPA, definito in un’analisi post-hoc, l’aggiunta di perindopril ai beta-bloccanti (n = 3789) ha mostrato una riduzione significativa assoluta del 2,2% (riduzione del rischio relativo del 24%, 95% CI [9,5; 36,4]) rispetto ai beta-

bloccanti senza perindopril (n = 3745), rispetto alla combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico e/o arresto cardiaco non fatale con rianimazione riuscita.

Dati da studi clinici per il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due ampi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan ALone ed in combinazione con Ramipril Globale Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’impiego in combinazione di un ACE-inibitore con un

antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologiacardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato ad evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori ed antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

ACE-inibitori ed antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere impiegati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambi. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi ed eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica:

Non sono disponibili dati con Cosyrel nei bambini.

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha concesso una deroga specifica di prodotto per Cosyrel per tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica per il trattamento della malattia ischemica coronarica stabile e insufficienza cardiaca cronica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La velocità ed il grado di assorbimento di bisoprololo e perindopril in Cosyrel non sono significativamente diversi, rispettivamente, dalla velocità e grado di assorbimento di bisoprololo e perindopril quando assunti da soli in monoterapia.

Bisoprololo

Assorbimento

Il bisoprololo è assorbito quasi completamente (> 90%) dal tratto gastrointestinale e, a causa del suo ridotto metabolismo di primo passaggio nel fegato (approssimativamente 10%), ha un’elevata

biodisponibilità dopo la somministrazione orale, pari approssimativamente al 90%. Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 3,5 l/kg. Il legame del bisoprololo con le proteine plasmatiche è di circa il 30%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il bisoprololo viene eliminato dall’organismo attraverso due vie. Il 50% è trasformato in metaboliti inattivi a livello epatico, eliminati per via renale. Il rimanente 50% è escreto per via

renale, inalterato. La clearance totale è di circa 15 l/ora. L’emivita plasmatica di eliminazione (10-12 ore) garantisce 24 ore di efficacia terapeutica dopo una monosomministrazione giornaliera.

Popolazioni speciali

La cinetica del bisoprololo è lineare ed indipendente dall’età

Dal momento che l’eliminazione avviene in uguale misura nei reni e nel fegato, non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con danno della funzionalità epatica o con insufficienza renale. La farmacocinetica del bisoprololo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e con compromissione della funzionalità epatica o danno renale non è stata studiata. In pazienti con insufficienza cardiaca cronica (NYHA classe III) i livelli plasmatici del bisoprololo sono più elevati e l’emivita è prolungata rispetto a quanto osservato nei volontari sani. La massima concentrazione plasmatica allo stato stazionario è di 64 ± 21 ng/ml per una dose giornaliera di 10 mg e l’emivita è di 17 ± 5 ore.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido ed il picco di concentrazione viene raggiunto entro 1 ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Biotrasformazione

Il perindopril è un pro-farmaco. Il ventisette per cento della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico come metabolita perindoprilato attivo. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto entro 3-4 ore.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in dose singola giornaliera al mattino prima del pasto.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato con le urine e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, con conseguente stato stazionario entro 4 giorni.

Linearità

È stata dimostrata una proporzionalità lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Popolazioni speciali:

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani, ed anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Un aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale è opportuno a seconda del grado di compromissione (clearance della creatinina).

La clearance di dialisi del perindoprilato è pari a 70 ml/min.

La cinetica del perindopril viene modificata nei pazienti con cirrosi epatica: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e, pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Bisoprololo

I dati preclinici non evidenziano nessun particolare rischio per l’uomo in base agli studi convenzionali condotti su sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicologia riproduttiva il bisoprololo non ha avuto effetti sulla fertilità o altri risultati generali sulla riproduzione.

Come altri beta-bloccanti, il bisoprololo ha provocato tossicità in gravidanza (diminuzione dell’assunzione di cibo e perdita di peso) e tossicità embrio-fetale (aumento dell’incidenza del riassorbimento, diminuzione del peso alla nascita e ritardo nello sviluppo fisico) ad alte dosi, ma non ha mostrato effetti teratogeni.

Perindopril

Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l’organo bersaglio è risultato essere il rene, con danno reversibile.

Nessuna mutagenicità è stata osservata nè in vitro nè in vivo.

Studi di tossicologia riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato alcun segno di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno dimostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo del feto in fase avanzata, con conseguente morte fetale e difetti congeniti nei roditori e conigli: sono stati osservati lesioni renali ed un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata compromessa nei maschi o nelle femmine di ratto.

Non è stata osservata carcinogenicità negli studi a lungo termine condotti in ratti e topi.

Valutazione del rischio ambientale:

Cosyrel contiene sostanze attive conosciute, il bisoprololo ed il perindopril. Cosyrel sarà prescritto come terapia diretta sostitutiva rispetto a singole dosi di bisoprololo e perindopril, pertanto non ci sarà alcun aumento dell’esposizione ambientale

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina PH 102 (E460) Calcio carbonato (E170)

Amido di mais pregelatinizzato Sodio amido glicolato di tipoA (E468) Silice anidra colloidale (E551) Magnesio stearato (E572)

Sodio croscaramelloso (E468)

Film di rivestimento della compressa:

Glicerolo (E422) Ipromellosa (E464) Macrogol 6000 Magnesio stearato (E572) Titanio biossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Contenitore per compresse in polipropilene da 10 compresse rivestite con film: 24 mesi. Contenitore per compresse in polipropilene da 30 compresse rivestite con film: 30 mesi.

Contenitore per compresse in polietilene ad alta densità da 100 compresse rivestite con film: 30 mesi.

Contenitore per compresse da 10 compresse rivestite con film: una volta aperto, Cosyrel deve essere utilizzato entro 20 giorni.

Contenitore per compresse da 30 compresse rivestite con film: una volta aperto, Cosyrel deve essere utilizzato entro 60 giorni.

Contenitore per compresse da 100 compresse rivestite con film: una volta aperto, Cosyrel deve essere utilizzato entro 100 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede nessuna condizione particolare per la conservazione e la manipolazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Questo medicinale non richiede nessuna condizione particolare per la conservazione e la manipolazione.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Contenitore per compresse da 10 o 30 compresse rivestite con film: contenitore per compresse in polipropilene bianco, munito di un riduttore di flusso di polietilene a bassa densità e di un tappo opaco bianco contenente un gel essiccante.

Contenitore per compresse da 100 compresse rivestite con film: contenitore per compresse in polietilene ad alta densità munito di un tappo in polipropilene contenente un essiccante.

Confezione da 1 contenitore per compresse da 10, 30 o 100 compresse rivestite con film. Confezione da 3 contenitori per compresse da 30 compresse rivestite con film.

Confezione da 4 contenitori per compresse da 30 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Nessuna istruzione particolare.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes Cedex Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 044256042-"5mg/10mg Compresse rivestite con film" 10 Compresse in Contenitore Pp AIC n. 044256055-"5mg/10mg Compresse rivestite con film" 30 Compresse in Contenitore Pp AIC n. 044256156-"5mg/10mg Compresse rivestite con film" 90 Compresse in Contenitore Pp AIC n. 044256067-"5mg/10mg Compresse rivestite con film" 100 Compresse in Contenitore Hdpe AIC n. 044256168-"5mg/10mg Compresse rivestite con film" 120 Compresse in Contenitore Pp

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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<Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>

<Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10.0 Data di revisione del testo

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25/03/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Cosyrel – fl 30 Cpr 5 mg+10 mg (Bisoprololo Fumarato+perindopril Arginina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: C09BX02 AIC: 044256055 Prezzo: 9,46 Ditta: Servier Italia Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983