Copegus 400 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Copegus 400 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Copegus 400 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Copegus 400 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Copegus 400mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene 400 mg di ribavirina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, di colore marrone rossastro, di forma piatta ovale (contrassegnata con il marchio RIB 400 su un lato e ROCHE sul lato opposto).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Copegus è indicato per il trattamento dell’epatite cronica C e deve essere usato solo nell’ambito di un regime di associazione con peginterferone alfa-2a o con interferone alfa-2a. Copegus non deve essere usato in monoterapia.

L’associazione di Copegus con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a è indicata in pazienti adulti che siano positivi per l’HCV-RNA del siero, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.4). L’associazione con peginterferone alfa-2a è indicata anche in pazienti che presentano una

co-infezione da HIV clinicamente stabile, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.3). Copegus, in associazione con peginterferone alfa-2a, è indicato nei pazienti mai trattati in precedenza e nei pazienti che abbiano fallito un precedente trattamento con interferone alfa (pegilato o non pegilato) in monoterapia o in associazione con ribavirina.

Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per le informazioni relative alla prescrizione dell’uno o dell’altro di questi prodotti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nel trattamento dell’epatite cronica C.

Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei medicinali usati in combinazione con Copegus per il trattamento dell’epatite C.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Copegus vengono somministrate per via orale in due dosi frazionate a stomaco pieno (al mattino e alla sera). A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o schiacciate. Dal momento che Copegus è disponibile in compresse da 200 mg, non è necessario dividere o tagliare a metà le compresse da 400 mg.

Posologia

Dose da somministrare

La dose di Copegus è calcolata in base al peso corporeo e al genotipo virale del paziente, nonché al medicinale usato in associazione (vedere Tabella 1). Le compresse di Copegus devono essere somministrate giornalmente per via orale in due dosi frazionate a stomaco pieno (mattino e sera).

Tabella 1. Raccomandazioni per la posologia di Copegus in base al medicinale usato in associazione
Medicinale usato in associazione Dose giornaliera di Copegus Numero di compresse da 200/400mg
Antivirali ad azione diretta (Direct Acting Antivirals, DAA)<75 kg = 1000 mg5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera)
=>75 kg = 1200 mg6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera)
Peginterferone alfa-2a con DAA <75 kg = 1000 mg5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera)
=>75 kg = 1200 mg6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera)
Peginterferone alfa-2a senza DAA Genotipo 2/3 naive al trattamentoGenotipo 2/3/4 con co-infezione da HIV 800 mg4 da 200 mg (2 al mattino, 2 alla sera) oppure 2 da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera)
Genotipo 1/4Genotipo 2/3 con precedenti esperienze di trattamentoGenotipo 1 con co-infezione da HIV
<75 kg = 1000 mg5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera)
=>75 kg = 1200 mg6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera)
Interferone alfa-2a senza DAA <75 kg = 1000 mg5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera)
=>75 kg = 1200 mg6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera)
Peginterferone alfa-2b con o senza DAA <65 kg = 800 mg4 da 200 mg (2 al mattino, 2 sera) oppure 2 da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera)
65-80 kg = 1000 mg5 (2 al mattino, 3 alla sera)
81-105 kg= 1200 mg6 (3 al mattino, 3 alla sera)
>105 kg= 1400 mg7 (3 al mattino, 4 alla sera)

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dal medicinale impiegato in combinazione e può variare in funzione dei diversi pazienti o delle caratteristiche virali, compresi genotipo, stato di co-infezione, anamnesi di precedenti esperienze di trattamento, risposta in corso di trattamento.

Leggere l’RCP del medicinale usato in combinazione con Copegus.

Modifica della dose a causa di reazioni avverse

La modifica della dose di Copegus dipende dal medicinale usato in combinazione.

Se il paziente manifesta una reazione avversa grave potenzialmente correlata a ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o la sua somministrazione interrotta, se necessario, fino alla scomparsa della reazione avversa o alla diminuzione della sua gravità. La Tabella 2 illustra le linee guida per le modifiche della posologia e l’interruzione della somministrazione in base alla concentrazione di emoglobina e alle condizioni cardiache del paziente.

Tabella 2 Linee-guida sulla modifica della dose per la gestione dell’anemia insorta durante il trattamento
Valori di laboratorio Ridurre la dose di Copegus a [1] [2] se:Sospendere Copegus se:
Emoglobina in pazienti non cardiopatici<10 g/dl<8,5 g/dl
Emoglobina: pazienti con anamnesi di cardiopatia stabilediminuzione ≥ 2 g/dl dell’emoglobina ad intervalli di 4 settimane durante il trattamento (riduzione permanente della dose)<12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta

[1] Per i pazienti trattati con un dosaggio pari a 1000 mg (<75 kg) o 1200 mg (>75 kg), la dose di Copegus deve essere ridotta a 600 mg/die (somministrati come segue: una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg o una compressa da 400 mg alla sera). Se l’alterazione viene risolta, la somministrazione di Copegus può essere ripresa alla dose di 600 mg/die e, a discrezione del medico curante, ulteriormente incrementata a 800 mg/die. Si sconsiglia, tuttavia, di tornare a somministrare dosi più elevate.

[2] Per i pazienti trattati con un dosaggio pari a 800 mg (<65 kg) – 1000 mg (65-80 kg) – 1200 mg (81-105 kg) o 1400 mg (>105 kg), la dose di Copegus può essere inizialmente ridotta di 200 mg/die (salvo per i pazienti trattati con un dosaggio di 1400 mg, nei quali la dose deve essere ridotta di 400 mg/die). Se necessario, è possibile operare una seconda riduzione della dose di Copegus di ulteriori 200 mg/die. I pazienti cui viene somministrata una dose di Copegus ridotta a 600 mg/die ricevono una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg alla sera.

Leggere l’RCP del peginterferone alfa o dell’interferone alfa per la modifica della posologia e/o l’interruzione della somministrazione nel caso in cui si manifesti una reazione avversa grave potenzialmente correlata a questi medicinali.

Popolazioni speciali

Uso in presenza di compromissione renale: I regimi posologici raccomandati (aggiustati in base al limite del peso corporeo di 75 kg) di ribavirina danno origine a sostanziali incrementi delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina in pazienti con compromissione renale. In pazienti con clearance della creatinina inferiore o uguale a 50 ml/minuto la dose giornaliera totale di Copegus deve essere ridotta, come illustrato nella Tabella 3 (vedere anche paragrafo 5.2).

Tabella 3 Modifiche posologiche in presenza di compromissione renale
Clearance della creatinina Dose di Copegus (giornaliera)
Da 30 a 50 ml/minutoAlternanza delle dosi, 200 mg e 400 mg a giorni alterni
Inferiore a 30 ml/minuto200 mg al giorno
Emodialisi200 mg al giorno

La terapia deve essere iniziata (o continuata se la compromissione renale si verifica durante il trattamento) con estrema cautela e deve essere effettuato un monitoraggio intensivo delle concentrazioni di emoglobina, corredato dalle eventuali misure correttive che potrebbero rendersi necessarie, per tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso in cui si verifichino reazioni avverse gravi o anomalie nei valori dei test di laboratorio, la somministrazione di Copegus deve essere interrotta, se necessario, fino alla scomparsa della reazione avversa o alla diminuzione della sua gravità. Se dopo la ripresa dell’assunzione di Copegus l’intolleranza persiste, la terapia con Copegus deve essere sospesa. Non sono disponibili dati relativi a pazienti pediatrici con compromissione renale.

Uso in caso di compromissione epatica: La funzione epatica non influenza la farmacocinetica della ribavirina (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Copegus in pazienti con compromissione epatica.

Uso in pazienti anziani di età superiore a 65 anni: Non sembra che vi sia un effetto significativo dovuto all’età del paziente sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Copegus.

Uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni: La terapia con Copegus non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sua sicurezza ed efficacia in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite C. Sono disponibili solo dati limitati su sicurezza ed efficacia nei bambini e negli adolescenti (6-18 anni) in combinazione con peginterferone alfa-2a. Per quanto riguarda l’uso di Copegus nei bambini è necessario operare una valutazione caso per caso del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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Vedere le informazioni relative alla prescrizione del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per le controindicazioni riguardanti l’uno o l’altro di questi prodotti.

ipersensibilità alla ribavirina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

donne incinte (vedere paragrafo 4.4). Copegus non deve essere iniziato fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia.

donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

anamnesi di grave malattia cardiaca preesistente comprese le malattie cardiache instabili o non controllate, nei sei mesi precedenti.

grave disfunzione epatica o cirrosi epatica scompensata.

emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia a cellule falciformi).

l’utilizzo di peginterferone alfa-2a è controindicato in pazienti coinfettati HIV-HCV con cirrosi e punteggio di Child-Pugh ≥ 6 fatta eccezione se dovuta soltanto ad iperbilirubinemia indiretta causata da farmaci quali atazanavir e indinavir.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: durante il trattamento con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, quale ideazione omicidiaria), disordini bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. I pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi si presentano, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestano manie suicide, si raccomanda di interrompere la terapia con Copegus e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.

Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell’affezione psichiatrica in questione.

Pazienti che fanno uso/abuso di sostanze stupefacenti:

i pazienti con infezione da HCV che hanno un disturbo concomitante di abuso di sostanze (alcol, cannabis, ecc) hanno un aumentato rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o esacerbazione di disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Se il trattamento con interferone alfa viene ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze deve essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che includa un assistente sanitario d’igiene mentale o uno specialista di tossicodipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce in caso di ricomparsa o di sviluppo di disturbi psichiatrici e utilizzo di sostanze stupefacenti.

Crescita e sviluppo (bambini ed adolescenti): nel corso della terapia fino a 48 settimane nei pazienti con età compresa tra i 5 e i 17 anni, sono comuni la perdita di peso e l’inibizione della crescita (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

A 2 anni dal trattamento con Pegasys, il 16% dei pazienti in età pediatrica sono rimasti al di sotto della loro curva di peso al basale di 15 o più percentili e l’11% al di sotto della curva di altezza al basale di 15 o più percentili.

A 2 anni dal trattamento con Pegasys, il 16% dei pazienti in età pediatrica sono rimasti al 15° percentile o più al di sotto della loro curva di peso al basale e l’11% sono rimasti al 15° percentile o più al di sotto della loro curva di altezza al basale.

Valutazione rischio/beneficio nei bambini, caso per caso

Il beneficio atteso dal trattamento deve essere attentamente valutato alla luce degli eventi avversi osservati in bambini ed adolescenti nel corso degli studi clinici (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

– E’ importante considerare che la terapia di associazione induce una inibizione della crescita

Questo rischio deve essere valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino, quali evidenza di progressione di malattia (specialmente la fibrosi), co-morbidità che possono influenzare negativemente la progression di malattia (come la co-infezione da HIV), così come fattori prognostici di risposta (genotipo di HCV e carica virale).

Quando possibile, il bambino deve essere trattato al completamento dello sviluppo puberale, per ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine sullo sviluppo sessuale.

Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori avvertenze e precauzioni per l’uno o l’altro di questi prodotti.

Tutti i pazienti inclusi negli studi sull’epatite cronica C sono stati sottoposti ad una biopsia epatica prima dell’inclusione nello studio, ma, in certi casi (cioè pazienti con genotipo 2 o 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Le attuali linee-guida di trattamento devono essere consultate per stabilire se sia necessaria una biopsia epatica prima di iniziare il trattamento.

In pazienti con valori dell’ALT nella norma, la progressione della fibrosi è generalmente più lenta che nei pazienti con valori dell’ALT elevati. Questo dato deve essere incluso tra i fattori che influenzano la decisione di iniziare o meno il trattamento, insieme a genotipo HCV, età, manifestazioni extraepatiche, rischio di trasmissione, ecc.

Rischio teratogeno: Vedere paragrafo 4.6.

Prima di iniziare il trattamento con ribavirina, il medico deve informare in maniera approfondita la paziente del rischio teratogeno della ribavirina, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza qualora si dovesse verificare durante il trattamento con ribavirina. Per il monitoraggio della gravidanza tramite test di laboratorio fare riferimento al paragrafo Esami di laboratorio.

Cancerogenicità: La ribavirina è risultata mutagena in alcune prove di genotossicità in vivo ed in vitro.

Non si può escludere un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina (vedere paragrafo 5.3).

Emolisi e sistema cardiovascolare: E’ stata osservata una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con 1.000/1.200 mg di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a e fino al 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa- 2a. Quando 800 mg di Copegus erano associati con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl. Il rischio di sviluppare un’anemia è più elevato nella popolazione femminile. Sebbene la ribavirina non abbia alcun effetto cardiovascolare diretto, l’anemia associata a Copegus può provocare un deterioramento della funzione cardiaca o un’esacerbazione dei sintomi di malattia coronarica o entrambi. Quindi, Copegus deve essere somministrato con cautela a pazienti con preesistente malattia cardiaca. Le condizioni cardiache devono essere valutate prima di iniziare la terapia e tenute sotto controllo clinico durante la terapia; se si verifica un peggioramento, sospendere la terapia (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, e/o disturbi aritmici pregressi o attuali devono essere tenuti strettamente sotto controllo. Si raccomanda di sottoporre ad un elettrocardiogramma i pazienti con preesistenti anormalità cardiache prima e durante il corso del trattamento. Le aritmie cardiache (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere la sospensione della terapia.

In letteratura, la comparsa di pancitopenia e di soppressione midollare è stata descritta verificarsi entro 3 – 7 settimane dopo l’assunzione di ribavirina ed interferone peghilato in associazione con azatioprina. Tale mielotossicità è risultata reversibile entro 4 – 6 settimane dalla sospensione sia della terapia anti-HCV e sia della contemporanea azatioprina e non è riapparsa dopo reintroduzione di uno solo dei due trattamenti (vedere paragrafo 4.5).

L’uso della terapia di associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a nei pazienti affetti da epatite cronica C che hanno fallito un trattamento precedente non è stato adeguatamente studiato nei pazienti che

hanno interrotto la terapia precedente a causa di eventi avversi ematologici. I medici che prendono in considerazione il trattamento in questi pazienti devono soppesare attentamente i rischi e i benefici del ritrattamento.

Ipersensibilità acuta: Se si verifica una reazione di ipersensibilità acuta (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Copegus deve essere sospeso immediatamente e deve essere praticata una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l’interruzione del trattamento.

Funzionalità epatica: In pazienti che sviluppino evidenze di scompenso epatico durante il trattamento, Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o con interferone alfa-2a deve essere sospeso. Quando l’aumento dei livelli di ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, oppure se è accompagnato da un aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere sospesa.

Alterazione renale: La farmacocinetica della ribavirina è alterata in pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzione renale di tutti i pazienti prima di iniziare la somministrazione di Copegus, preferibilmente determinando la clearance della creatinina del paziente. In pazienti con creatininemia >2 mg/dl o con clearance della creatinina <50 ml/minuto si osservano sostanziali aumenti delle concentrazioni plasmatiche della ribavirina al regime posologico raccomandato. Vi sono dati insufficienti riguardanti la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di Copegus in questi pazienti per poter confermare specifiche raccomandazioni di un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). La terapia con Copegus non deve essere iniziata (o continuata se l’alterazione renale dovesse verificarsi durante il trattamento) in questi pazienti, in emodialisi o meno, a meno che non sia considerata essenziale. È necessaria un’estrema cautela. Le concentrazioni di emoglobina devono essere controllate intensivamente durante il trattamento e devono essere adottate misure correttive, se necessario (vedere paragrafo 4.2).

Alterazioni oculari: Copegus è utilizzato in terapia di combinazione con interferoni alfa. In casi rari, con la terapia di combinazione con interferoni alfa sono state segnalate retinopatia, inclusa emorragia retinica, essudati cotonosi, papilloedema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale.

Ogni paziente con diminuzione o perdita della vista deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti a esami oftalmologici periodici durante la terapia con interferoni alfa. Il trattamento di combinazione con interferoni alfa deve essere interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.

Trapianto: La sicurezza e l’efficacia del trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus non sono state stabilite in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. In corso di terapia con peginterferone alfa-2a, da solo o in associazione con Copegus, sono stati riportati casi di rigetto del trapianto di fegato o rene.

Coinfezione da HIV/HCV: In caso di somministrazione concomitante di medicinali antiretrovirali e terapia anti-HCV, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli farmaci per informazioni sulle tossicità specifiche di ciascun farmaco, sulla loro gestione e sulle possibili tossicità cumulative con il peginterferone alfa-2a associato o non associato a ribavirina. Nello studio NR15961, i pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone, con o senza ribavirina, hanno fatto registrare un’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica pari al 3% (12/398).

Nei pazienti con epatite cronica C e co-infezione da HIV sottoposti a terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy), il rischio di eventi avversi gravi (quali acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite) può essere più elevato.

Nei pazienti coinfettati e con cirrosi avanzata sottoposti a HAART e trattati con Copegus in combinazione con interferoni, può essere più elevato anche il rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte. Le variabili basali che possono associarsi a scompenso epatico nei pazienti coinfettati e con cirrosi includono: bilirubina sierica elevata, emoglobina ridotta, fosfatasi alcalina elevata o ridotta conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI). Pertanto bisogna usare cautela quando si aggiungono peginterferone alfa-2a e Copegus alla terapia HAART (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).

Durante il trattamento, i pazienti con coinfezione devono essere strettamente monitorati per la rilevazione di eventuali segni e sintomi di scompenso epatico (compresa ascite, encefalopatia, sanguinamento delle varici, insufficienza della funzione di sintesi del fegato; per es. Child-Pugh score pari o superiore a 7). Il punteggio di Child-Pugh può essere influenzato da fattori correlati al trattamento (per es., iperbilirubinemia indiretta, ridotti valori di albumina) e non necessariamente attribuibile allo scompenso epatico. Il trattamento con Copegus in associazione a peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con scompenso epatico.

La somministrazione concomitante di Copegus e didanosina non è raccomandata a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante di Copegus e stavudina deve essere evitata per limitare il rischio di sovrapposizione della tossicità mitocondriale.

Esami di laboratorio: In tutti i pazienti prima di iniziare la terapia devono essere eseguiti esami ematologici ed ematochimici standard (emocromo completo e formula leucocitaria, conta piastrinica, elettroliti, creatininemia, prove di funzionalità epatica, acido urico). I seguenti valori di base possono essere considerati come una linea-guida prima di iniziare la somministrazione di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a:

emoglobina ³ 12 g/dl (femmine); ³ 13 g/dl (maschi)

piastrine ³ 90.000/mm3

conta dei neutrofili ³ 1.500/mm3

Nei pazienti che presentano una co-infezione da HIV-HCV, sono disponibili solo pochi dati sulla sicurezza e l’efficacia in soggetti con una conta dei CD4 inferiore a 200 cellule/µl. È quindi necessaria una certa cautela nel trattare pazienti con una bassa conta dei CD4.

Gli esami di laboratorio devono essere eseguiti alla seconda ed alla quarta settimana di terapia e, in seguito, periodicamente a seconda delle esigenze cliniche.

Per donne in età fertile: le pazienti devono essere sottoposte ogni mese ad un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 4 mesi successivi. Le partner femminili di pazienti maschi devono essere sottoposte ogni mese ad un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 7 mesi successivi.

L’acido urico può aumentare con Copegus a causa dell’emolisi e, pertanto, i pazienti predisposti devono essere accuratamente controllati per lo sviluppo di gotta.

Disordini dentali e periodontali: Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Copegus e peginterferone alfa-2a in terapia di combinazione. Inoltre, durante il trattamento a lungo termine con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulla mucosa orale. I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari

visite dentistiche. Inoltre, in alcuni pazienti potrebbero verificarsi episodi di vomito. Se si verifica tale reazione, si deve consigliare di sciacquare accuratamente la bocca dopo ogni episodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi di interazione sono stati eseguiti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a ed interferone alfa-2b ed antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili se la ribavirina viene somministrata da sola o in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2a.

Una possibilità di interazioni può persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con Copegus a causa della sua lunga emivita.

I risultati di studi in vitro mediante preparati di microsomi di fegato di uomo e di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce l’enzima citocromo P450. Non vi sono prove fornite da studi di tossicità che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto vi è una minima possibilità di interazioni basate sull’enzima P450.

Antiacidi

: La biodisponibilità di 600 mg di ribavirina era diminuita dalla contemporanea somministrazione di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l’AUCtf diminuiva del 14%. E’ possibile che la minore biodisponibilità in questo studio fosse dovuta al ritardato transito della ribavirina od al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.

Analoghi nucleosidici:

È stato dimostrato che in vitro la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Non si conosce il significato clinico di questi risultati. Tuttavia questi risultati in vitro indicano la possibilità che l’impiego clinico concomitante di Copegus con zidovudina o stavudina potrebbe determinare un aumento della viremia plasmatica dell’HIV. Pertanto, si raccomanda di controllare attentamente i livelli plasmatici di HIV-RNA in pazienti trattati con Copegus contemporaneamente ad uno di questi due farmaci. Se i livelli di HIV-RNA aumentano, deve essere riesaminato l’impiego di Copegus in concomitanza con inibitori della trascrittasi inversa.

Didanosina (ddI): La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) risulta incrementata in vitro quando la didanosina è somministrata in concomitanza con la ribavirina. In associazione all’uso della ribavirina sono stati riferiti casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche.

Azatioprina: La ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina, in virtù del suo effetto inibitorio sulla inosin-monofosfato deidrogenasi. Tale interferenza può portare ad un accumulo di 6- metiltionosina monofosfato (6-MTIMP), che è stata associata a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo concomitante di Copegus ed interferone peghilato alfa-2a ed azatioprina deve essere evitato. In casi individuali, nei quali il beneficio di somministrare contemporaneamente Copegus ed azatioprina giustifica il rischio potenziale, si raccomanda di effettuare, durante la somministrazione dell’azatioprina, dei controlli ravvicinati dei parametri ematologici in modo da individuare i segni di mielotossicità e quindi interrompere il trattamento con entrambi i farmaci (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con co-infezione da HIV-HCV

In un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, volto a esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina), non sono emersi segni evidenti di interazione farmacologica in 47 pazienti con co-infezione da HIV-HCV. In considerazione però dell’elevata variabilità, gli intervalli di confidenza sono stati molto ampi. Sull’esposizione plasmatica alla ribavirina non è sembrata influire la concomitante somministrazione di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

E’ stato riportato un peggioramento dell’anemia dovuto alla ribavirina quando la zidovudina è parte del regime utilizzato per trattare l’HIV, sebbene l’esatto meccanismo debba ancora essere chiarito. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime di associazione ART se questo è già in corso. Questo è particolarmente importante in pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Dati preclinici: Un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida è stato dimostrato per la ribavirina in tutte le specie animali in cui sono stati eseguiti studi adeguati a dosi ben al di sotto della dose raccomandata nell’uomo. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l’aumentare della dose di ribavirina. La sopravvivenza dei feti e della prole era ridotta.

Pazienti di sesso femminile: Copegus non deve essere impiegato da donne che siano in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4). Bisogna usare un’estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti donne. La terapia con Copegus non deve essere iniziata fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia. Qualsiasi metodo di controllo delle nascite può fallire. Pertanto, è estremamente importante che donne in età fertile debbano usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo che il trattamento è stato concluso; durante questo periodo di tempo deve essere eseguito di routine un test di gravidanza ogni mese. Se la paziente resta incinta durante il trattamento o entro i 4 mesi dalla sospensione del trattamento, essa deve essere avvisata del notevole rischio teratogeno della ribavirina per il feto.

Pazienti di sesso maschile e loro partner femminili: Bisogna usare un’estrema attenzione per evitare una gravidanza in partner di pazienti maschi che assumono Copegus. La ribavirina si accumula all’interno della cellula e viene eliminata dall’organismo molto lentamente. In studi eseguiti nell’animale, la ribavirina ha provocato alterazioni degli spermatozoi a dosi inferiori alla dose clinica. Non è noto se la ribavirina contenuta negli spermatozoi eserciti i suoi noti effetti teratogeni sulla fecondazione degli ovuli. Sia ai pazienti di sesso maschile o alle loro partner femminili in età fertile, pertanto, si deve consigliare di usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento con Copegus e nei 7 mesi dopo la conclusione del trattamento. Deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare la terapia. Gli uomini le cui partner siano in gravidanza devono essere istruiti ad usare un preservativo per ridurre al minimo il rilascio di ribavirina alla partner.

Allattamento: Non è noto se la ribavirina venga escreta nel latte umano. A causa della possibilità di reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Copegus non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, il peginterferone alfa-2a o l’interferone alfa-2a usati in associazione con Copegus possono avere un effetto. Leggere l’RCP del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori informazioni.

04.8 Effetti indesiderati

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L’anemia emolitica, che si verifica entro le prime settimane di trattamento, rappresenta il problema di sicurezza più importante correlato alla ribavirina. L’anemia emolitica associata alla ribavirina può comportare il deterioramento della funzionalità cardiaca e/o il peggioramento di una cardiopatia preesistente. In associazione all’emolisi sono stati altresì osservati rialzi nei valori dell’acido urico e della bilirubina indiretta in alcuni pazienti (vedere di seguito e paragrafo 4.4).

Gli eventi avversi elencati nel presente paragrafo rappresentano segnalazioni derivanti da studi clinici e/o reazioni avverse al farmaco emerse da segnalazioni spontanee prevalentemente in relazione all’uso di Copegus in combinazione con interferone alfa-2a o peginterferone alfa-2a.

Gli eventi avversi segnalati nei pazienti in terapia con Copegus in combinazione con interferone alfa-2a sono essenzialmente gli stessi che si osservano con Copegus in combinazione con peginterferone alfa-2a.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Leggere anche l’RCP dei medicinali usati in combinazione con Copegus per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati segnalati per questi prodotti.

Epatite cronica C

Gli eventi avversi segnalati più di frequente con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a 180 mcg erano in gran parte di gravità da lieve a moderata e per la maggior parte potevano essere trattati senza sospendere la terapia.

Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi

Nel complesso il profilo di sicurezza di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata rispettivamente del 6% e del 7% nei bracci di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nei bracci di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata più elevata nei bracci di trattamento di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio.

In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000/mm³) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN <750/mm³) e trombocitopenia (il 13% ha manifestato una conta piastrinica <50000/mm³) (vedere paragrafo 4.4).

Co-infezione da epatite cronica C e virus dell’immunodeficienza umana

Nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, i profili degli eventi avversi clinici riportati in relazione al peginterferone alfa-2a, in monoterapia o in combinazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con sola infezione da HCV. In una percentuale ≥ 1% e ≤ 2% di pazienti co-infettati da HIV-HCV in terapia con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a sono stati riferiti altri effetti indesiderati: iperlattatemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità affettiva, apatia, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa-2a è stato associato nelle prime 4 settimane a una diminuzione della conta assoluta di cellule CD4+ non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La riduzione della conta di cellule CD4+ è risultata reversibile con la riduzione del dosaggio o la cessazione della terapia. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a non ha determinato un effetto negativo rilevabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow-up. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza nei pazienti co-infettati con conta di cellule CD4+ < 200/mcl (vedere l’RCP del peginterferone alfa-2a).

La Tabella 4 illustra gli effetti indesiderati segnalati in pazienti trattati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a.

Tabella 4 Effetti indesiderati riportati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a nei pazienti con HCV
Sistema corporeo Molto comune≥1/10 Comune≥1/100 – <1/10 Non comune≥1/1000 – <1/100 Rara≥1/10000 – <1/1000 Molto rara <1/10000 Frequenza non nota*
Infezioni ed infestazioniInfezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplexInfezioni delle basse vie respiratorie, polmonite, infezioni delle vie urinarie, infezioni della cuteEndocardite, otite esterna
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemia, neutropeniaTrombocitopenia, linfoadenopatiaPancitopeniaAnemia aplasticaAplasia pura dei globuli rossi
Disturbi del sistema immunitarioSarcoidosi, tiroiditeAnafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoidePorpora trombocitopenica idiopatica o tromboticaRigetto di trapianto di fegato e rene, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada
Patologie endocrineIpotiroidismo, ipertiroidismoDiabete
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressiaDisidratazione
Disturbi psichiatriciDepressione, insonniaAlterazione dell’umore, disturbi emozionali, ansia, aggressività, nervosismo, diminuzione del desiderio sessualeIdeazione suicidaria, allucinazioni, rabbiaSuicidio, disturbi psicoticiMania, disordini bipolari, ideazione omicidiaria
Patologie del sistema nervosoCefalea, capogiri, riduzione della concentrazioneDiminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi notturni, sonnolenzaNeuropatia perifericaComa, convulsioni, paralisi faccialeIschemia cerebrale
Patologie dell’occhioVisione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmiaEmorragia retinicaNeuropatia ottica, papilledema, patologia vascolare della retina, retinopatia, ulcera cornealePerdita della vistaDistacco sieroso della retina
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertigini, otalgia, tinnitoPerdita dell’udito
Patologie cardiacheTachicardia, palpitazioni, edema perifericoInfarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite
Patologie vascolariVampate, ipotensioneIpertensioneEmorragia cerebrale, vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDispnea, tosseDispnea da sforzo, epistassi, rinofaringite, congestione dei seni nasali, congestione nasale, rinite, mal di golaRespiro sibilantePolmonite interstiziale con esito letale, embolia polmonare
Patologie gastrointestinaliDiarrea, nausea, dolore addominaleVomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, costipazione, secchezza delle fauciEmorragia gastrointestinale, cheilite, gengiviteUlcera peptica, pancreatiteColite ischemica, colite ulcerosa, pigmentazione della lingua
Patologie epatobiliariDisfunzione epaticaInsufficienza epatica, colangite, steatosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia, dermatite, prurito, secchezza cutaneaRash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturnaNecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia, artralgiaMal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolariMiositeRabdomiolisi
Patologie urinarie e renaliInsufficienza renale e sindrome nefrotica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaImpotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionePiressia, brividi, dolore, astenia, affaticamento, irritabilitàDolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete
Esami diagnosticiPerdita di peso
Traumatismo e avvelenamentoSovradosaggio di sostanza

* Identificati nell’esperienza post-marketing.

Valori di laboratorio: In studi clinici su Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, la maggioranza dei casi di valori di laboratorio anormali è stata trattata modificando la dose (vedere paragrafo 4.2. Con il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2a e Copegus, fin nel 2% dei pazienti sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT, che hanno indotto a modificare la dose o a sospendere il trattamento.

L’emolisi è la tossicità dose limitante della terapia con ribavirina. Una diminuzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl è stata osservata fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con Copegus 1000/1200 mg in associazione con peginterferone alfa-2a e fin nel 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa-2a. Quando Copegus alla dose di 800 mg veniva associato con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una riduzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl. Nella maggior parte dei casi la diminuzione dell’emoglobina si è verificata precocemente nel periodo di trattamento e si è stabilizzata in concomitanza con un aumento compensatorio dei reticolociti.

La maggior parte dei casi di anemia, leucopenia e trombocitopenia era di lieve entità (grado 1 secondo l’OMS). Alterazioni dei valori di laboratorio di grado 2 secondo l’OMS sono state segnalate per quanto riguarda l’emoglobina (4% dei pazienti), i leucociti (24% dei pazienti) e le piastrine (2% dei pazienti). Una neutropenia modesta (conta neutrofila assoluta (CAN): 0,749-0,5×109/l) e una neutropenia grave (CAN: <0,5×109/l) è stata osservata nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti trattati con Copegus 1000/1200 mg per 48 settimane in associazione con peginterferone alfa-2a.

Un aumento dei valori relativi dell’acido urico e della bilirubina indiretta associati all’emolisi è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Copegus impiegato in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e i valori sono tornati ai livelli basali entro 4 settimane dopo la conclusione della terapia. In casi rari (2/755) questo aumento era associato a manifestazioni cliniche (gotta acuta).

Valori di laboratorio per pazienti con co-infezione da HIV-HCV

Benché le tossicità ematologiche di neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti con HIV-HCV, è stato possibile gestirne la maggior parte mediante correzione del dosaggio e somministrazione di fattori di crescita, e raramente si è resa necessaria l’interruzione prematura del trattamento. Una riduzione della CAN al di sotto delle 500 cellule/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Una riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Uno stato anemico (emoglobina < 10 g/dl) è stato riferito rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in terapia di combinazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Copegus negli studi clinici. In soggetti esposti a dosi quattro volte superiori alla dose massima raccomandata, sono state osservate ipocalcemia e ipomagnesemia. Nella maggior parte dei casi la ribavirina era stata somministrata per via endovenosa. In ragione dell’ampio volume di distribuzione della ribavirina, quantità significative di ribavirina non sono rimosse efficacemente dall’emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa)

Codice ATC: J05A B04.

Meccanismo d’azione : La ribavirina è un analogo nucleosidico sintetico che evidenzia un’attività in vitro nei confronti di alcuni virus a RNA e DNA. Non si conosce il meccanismo mediante il quale la ribavirina eserciti i suoi effetti contro l’HCV.

I livelli di HCV-RNA diminuiscono in maniera bifasica nei pazienti affetti da epatite C che rispondono alla terapia e che hanno ricevuto un trattamento con 180 mcg di peginterferone alfa-2a. La prima fase della diminuzione si verifica dopo 24-36 ore dalla prima dose di peginterferone alfa-2a ed è seguita dalla seconda fase di diminuzione che continua nelle successive 4-16 settimane in pazienti che ottengono una risposta sostenuta. Copegus non ha avuto alcun effetto significativo sulla cinetica virale iniziale nelle prime 4-6 settimane in pazienti trattati con l’associazione di Copegus e di interferone alfa-2a pegilato o di interferone alfa.

Formulazioni orali di ribavirina in monoterapia sono state studiate come terapia dell’epatite cronica C in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi hanno dimostrato che la monoterapia con ribavirina non aveva alcun effetto sull’eliminazione del virus dell’epatite (HCV-RNA), né sul miglioramento dell’istologia epatica dopo 6-12 mesi di terapia e 6 mesi di follow-up.

Efficacia clinica e sicurezza

Copegus in combinazione conantivirali ad azione diretta Direct Acting Antivirals, DAA)

Leggere l’RCP del singolo agente antivirale ad azione diretta per una descrizione dettagliata dei dati clinici inerenti la relativa associazione. Nel presente RCP viene presentata soltanto la descrizione dell’uso di Copegus in combinazione con interferone (pegilato).

Copegus in combinazione con peginterferone alfa-2a

Predittività di risposta

Leggere l’RCP del peginterferone alfa-2a.

Risultati dello studio nei pazienti mai trattati in precedenza

L’efficacia e la sicurezza dell’associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a sono state stabilite in due studi-pivot (NV15801 + NV15942), che includevano un totale di 2405 pazienti. La popolazione in studio comprendeva pazienti mai trattati con interferone (naive) affetti da epatite cronica C, confermata in base a livelli riconoscibili di HCV-RNA del siero, livelli elevati di ALT e una biopsia epatica concordante con epatite cronica C. Nello studio NR15961 sono stati inclusi solo pazienti con co-infezione da HIV-HCV (vedere Tabella 13). Questi pazienti presentavano una malattia da HIV stabile e un conteggio medio dei linfociti T CD4 di circa 500 cellule/mcl.

Lo studio NV15801 (1121 pazienti trattati) ha messo a confronto l’efficacia di 48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a (180 mcg 1 volta alla settimana) e Copegus (1000/1200 mg al giorno) con monoterapia con peginterferone alfa-2a o con una terapia di associazione con interferone alfa-2b e ribavirina. L’associazione di peginterferone alfa-2a e Copegus era significativamente più efficace della terapia di associazione con interferone alfa-2b e ribavirina o della monoterapia con peginterferone alfa-2a.

Lo studio NV15942 (1284 pazienti trattati) ha messo a confronto l’efficacia di due periodi di trattamento (24 settimane rispetto a 48 settimane) e di due dosi di Copegus (800 mg rispetto a 1000/1200 mg).

Per i regimi di trattamento, la durata della terapia e i risultati dello studio nei pazienti con monoinfezione da HCV e nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, vedere rispettivamente le Tabelle 5, 6, 7 e 13. La risposta virologica era definita come HCV-RNA non identificabile in base alla misurazione con il test dell’HCV COBAS AMPLICOR, versione 2.0 (limite di identificazione 100 copie/ml equivalenti a 50 unità internazionali/ml) e la risposta sostenuta era definita dalla presenza di un campione negativo circa 6 mesi dopo il termine della terapia.

Tabella 5 Risposta virologica nella popolazione globale (che comprende pazienti non cirrotici e cirrotici)
Studio NV15942 Studio NV15801
Copegus 1000/1200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg (N=436) 48 settimaneCopegus 1000/1200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg (N=453) 48 settimaneRibavirina 1000/1200 mg e Interferone alfa-2b 3 MUI (N=444) 48 settimane
Risposta al termine del trattamento68%69%52%
Risposta sostenuta globale63%54%*45%*

*IC al 95% per la differenza: valore p dal 3% al 16% (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,003.

Le risposte virologiche dei pazienti con sola infezione da HCV trattati con l’associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento nonché al genotipo, alla carica virale pre-trattamento e alla risposta virologica rapida alla settimana 4, sono riassunte rispettivamente nella Tabella 6 e nella Tabella 7. I risultati dello studio NV15942 forniscono il razionale per raccomandare il regime di trattamento basato sul genotipo, sulla carica virale basale e sulla risposta virologica alla settimana 4 (vedere le Tabelle 1, 6 e 7).

La differenza fra i regimi di trattamento non era in generale influenzata dalla presenza/assenza di cirrosi, per cui le raccomandazioni per il trattamento sono indipendenti da queste caratteristiche di base per il genotipo 1, 2 o 3.

Tabella 6 Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a
Studio NV15942 Studio NV15801
Copegus 800 mg e PEG-IFNalfa-2a 180 mcg 24 settimane Copegus 1000/1200 mg e PEG-IFNalfa-2a 180 mcg 24 settimane Copegus 800 mg e PEG-IFNalfa-2a 180 mcg 48 settimane Copegus 1000/1200 mg e PEG-IFNalfa-2a 180 mcg 48 settimane Copegus 1000/1200 mg e PEG-IFNalfa-2a 180 mcg 48 settimane Ribavirina 1000/1200 mg e Interferone alfa-2b 3 MUI 48 settimane
Genotipo 129% (29/101)42% (49/118)âE.41% (102/250)* 52% (142/271)*âE.45% (134/298)36% (103/285)
Bassa carica virale41% (21/51)52% (37/71)55% (33/60) 65% (55/85)53% (61/115)44% (41/94)
Alta carica virale16% (8/50)26% (12/47)36% (69/190) 47% (87/186)40% (73/182)33% (62/189)
Genotipo 2/3 84% (81/96)81% (117/144)79% (78/99)80% (123/153)71% (100/140)61% (88/145)
Bassa carica virale 85% (29/34)83% (39/47)88% (29/33)77% (37/48)76% (28/37)65% (34/52)
Alta carica virale 84% (52/62)80% (78/97)74% (49/66)82% (86/105)70% (72/103)58% (54/93)
Genotipo 40% (0/5)67% (8/12)63% (5/8)82% (9/11)77% (10/13)45% (5/11)

Bassa carica virale= ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale= > 800.000 UI/ml.

* Copegus 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg, per 48 settimane vs. Copegus 800 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg per 48 settimane: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 1,52 (1,07 – 2,17); valore di p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,020.

âE. Copegus 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg, per 48 settimane vs. Copegus 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg per 24 settimane: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 2,12 (1,30 – 3,46); valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,002.

La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 24 settimane nei pazienti con genotipo 1 e 4 è stata studiata sulla base di una risposta virologica rapida sostenuta osservata in pazienti con risposta virologica rapida alla settimana 4 negli studi NV15942 e ML17131 (vedere Tabella 7).

Tabella 7 Risposta virologica sostenuta in base alla risposta virologica rapida osservata alla settimana 4 per il genotipo 1 e 4 dopo la terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a in pazienti con HCV.
Studio NV15942 Studio ML17131
Copegus1000/1200 mg&Peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane Copegus1000/1200 mg&Peginterferone alfa-2a 180 mcg 48 settimane Copegus1000/1200 mg&Peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane
Genotipo 1 RVR Bassa carica virale Alta carica virale90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4)92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24)77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12)
Genotipo 1 non RVR Bassa carica virale Alta carica virale24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43)43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158)– – –
Genotipo 4 RVR (5/6)(5/5)92% (22/24)
Genotipo 4 non RVR (3/6)(4/6)

Bassa carica virale ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale > 800.000 UI/ml.

RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24

Sebbene limitati, i dati indicano che una riduzione della durata del trattamento a 24 settimane può essere associata ad un più alto rischio di ricaduta (vedere Tabella 8).

Tabella 8 Ricaduta della risposta virologica al termine del trattamento per pazienti con risposta virologica rapida
Studio NV15942 Studio NV15801
Copegus 1000/1200 mg & Peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane Copegus 1000/1200 mg & Peginterferone alfa-2a 180 mcg 48 settimane Copegus 1000/1200 mg & Peginterferone alfa-2a0 mcg 48 settimane
Genotipo 1 RVR6,7% (2/30)4,3% (2/47)0% (0/24)
Bassa carica virale3,8% (1/26)0% (0/25)0% (0/17)
Alta carica virale25% (1/4)9,1% (2/22)0% (0/7)
Genotipo 4 RVR(0/5)(0/5)0% (0/4)

La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 16 settimane in pazienti con genotipo 2 o 3 è stata analizzata sulla base della risposta virologica sostenuta osservata in pazienti che hanno manifestato una risposta virologica rapida entro la settimana 4 nello studio NV17317 (vedere Tabella 9).

Nello studio NV17317 eseguito su pazienti infettati con genotipo virale 2 o 3, tutti i pazienti hanno ricevuto peginterferone alfa-2a 180 mg s.c. alla settimana e una dose di Copegus da 800 mg e sono stati randomizzati al trattamento sia di 16 che di 24 settimane. Nel complesso il trattamento di 16 settimane ha determinato una risposta virale sostenuta inferiore (65 %) rispetto al trattamento di 24 settimane (76 %) (p < 0,0001).

La risposta virale sostenuta conseguita con 16 settimane di trattamento e con 24 settimane di trattamento è stata inoltre valutata in un’analisi di sottogruppo retrospettiva eseguita sui pazienti HCV-RNA-negativi entro la settimana 4 e con una LVL al basale (vedere Tabella 9).

Tabella 9 Risposta virologica sostenuta complessiva e basata sulla risposta virale rapida entro la settimana 4 per pazienti con HCV di genotipo virale 2 o 3 dopo terapia di combinazione con Copeguse peginterferone alfa-2a
Studio NV17317
Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg 16 settimane Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane Differenza di trattamentoIC 95% Valore di p
Genotipo 2 365% (443/679)76% (478/630)-10,6% [-15,5%; -0,06%]P<0,0001
Genotipo 2 3 RVR82% (378/461)90% (370/410)-8,2% [-12,8%; -3,7%]P=0,0006
Bassa carica virale89% (147/166)94% (141/150)-5,4% [-12%; 0,9%]P=0,11
Alta carica virale78% (231/295)88% (229/260)-9,7% [-15,9%; -3.6%]P=0,002

Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml al basale; alta carica virale = > 800.000 UI/ml al basale, RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA-negativo) alla settimana 4.

Non è attualmente chiaro se una dose più elevata di Copegus (ad esempio 1000/1200 mg/die sulla base del peso corporeo) comporti percentuali di SVR più elevate rispetto agli 800 mg/die, quando il trattamento è abbreviato a 16 settimane.

I dati emersi hanno indicato che la riduzione della durata del trattamento a 16 settimane è associata a un più elevato rischio di recidiva (vedere Tabella 10).

Tabella 10 Recidiva di risposta virologica al termine del trattamento in soggetti con genotipo 2 o 3con una risposta virologica rapida
Studio NV17317
Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg 16 settimane Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg 24 settimane Differenza di trattamentoIC 95% Valore di p
Genotipo 2 3 RVR15% (67/439)6% (23/386)9,3% [5,2%; 13,6%]P<0,0001
Bassa carica virale6% (10/155)1% (2/141)5% [0,6%; 10,3%]P=0,04
Alta carica virale20% (57/284)9% (21/245)11,5% [5,6%; 17,4%]P=0,0002

Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi

Nello studio MV17150, i pazienti risultati non responsivi alla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b più ribavirina sono stati randomizzati a quattro diversi trattamenti:

 peginterferone alfa-2a 360 mcg /settimana per 12 settimane, seguiti da 180 mcg/settimana per ulteriori 60 settimane;

 peginterferone alfa-2a 360 mcg /settimana per 12 settimane, seguiti da 180 mcg/settimana per ulteriori 36 settimane;

 peginterferone alfa-2a 180 mcg /settimana per 72 settimane;

 peginterferone alfa-2a 180 mcg /settimana per 48 settimane.

Tutti i pazienti hanno ricevuto Copegus (1000 o 1200 mg/die) in associazione con peginterferone alfa-2a. Tutti i bracci di trattamento sono stati sottoposti a un follow-up senza trattamento di 24 settimane.

Le diverse analisi di regressione e di gruppi accorpati per valutare l’influenza della durata del trattamento e dell’utilizzo della dose di induzione hanno chiaramente identificato la durata del trattamento di 72 settimane come il principale elemento determinante il conseguimento di una risposta virologica sostenuta. Nella tabella 11 sono illustrate le differenze in termini di risposta virologica sostenuta (SVR) in relazione alla durata del trattamento, ai dati demografici e alle migliori risposte ottenute dal precedente trattamento.

Tabella 11 Risposta virologica (RV) a 12 settimane e risposta virologica sostenuta (SVR) in pazienti con risposta virologica a 12 settimane dopo il trattamento con la terapia di associazione Copegus e peginterferone alfa-2a in pazienti non responsivi a peginterferone alfa-2b più ribavirina
Copegus 1000/1200 mg e peginterferone alfa-2a 360/180 o 180 mcg 72 o 48 settimane (N = 942) Pazienti conRV alla settimana 12a (N = 876) Copegus 1000/1200 mg e peginterferone alfa-2a 360/180 o 180 mcg 72 settimane (N = 473) SVR in pazienti con RV alla settimana 12b (N = 100) Copegus 1000/1200 mg e peginterferone alfa-2a 360/180 o 180 mcg 48 settimane (N = 469) SVR in pazienti con RV alla settimana 12b (N = 57)
Globale 18 % (157/876) 57 % (57/100) 35 % (20/57)
Bassa carica virale 35 % (56/159) 63 % (22/35) 38 % (8/21)
Alta carica virale 14 % (97/686) 54 % (34/63) 32 % (11/34)
Genotipo 1/4 17 % (140/846)55 % (52/94) 35 % (16/46)
Bassa carica virale 35 % (54/154)63 % (22/35) 37 % (7/19)
Alta carica virale 13 % (84/663)52 % (30/58) 35 % (9/26)
Genotipo 2/3 58 % (15/26) (4/5) (3/10)
Bassa carica virale (2/5) (1/2)
Alta carica virale (11/19)(3/4) (1/7)
Stato cirrotico
Cirrosi 8 % (19/239) (6/13) (3/6)
Senza cirrosi 22 % (137/633) 59 % (51/87) 34 % (17/50)
Migliore Risposta durante il precedente trattamento
Riduzione ≥2log10 di HCV-RNA 28 % (34/121)68 % (15/22) (6/12)
Riduzione <2log10 di HCV-RNA 12 % (39/323)64 % (16/25) (5/14)
Risposta migliore precedente mancante 19 % (84/432)49 % (26/53) 29 % (9/31)

Alta carica virale = >800.000 UI/ml, bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml.

a I pazienti che hanno raggiunto una soppressione virale alla settimana 12 (livelli non rilevabili HCV-RNA definiti come <50 UI/ml) sono stati considerati avere una risposta virologica alla settimana 12. I pazienti con risultati mancanti relativi all’HCV-RNA alla settimana 12 sono stati esclusi dall’analisi.

b I pazienti che hanno raggiunto una soppressione virale alla settimana 12 ma con risultati mancanti relativi all’HCV-RNA alla fine del follow-up sono stati considerati non responsivi.

Nello studio HALT-C i pazienti affetti da epatite cronica C e fibrosi avanzata o cirrosi risultati non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa o interferone alfa pegilato, in monoterapia o in terapia di associazione con ribavirina, sono stati trattati con peginterferone alfa-2a 180 mcg/settimana e Copegus 1000/1200 mg una volta al giorno. I pazienti che hanno raggiunto livelli non rilevabili di HCV-RNA dopo 20 settimane di trattamento hanno continuato la terapia di associazione con peginterferone alfa-2a più Copegus per un totale di 48 settimane e sono stati poi sottoposti a follow-up per 24 settimane dopo il termine del trattamento. La probabilità di risposta virologica sostenuta variava in funzione del precedente regime terapeutico (vedere Tabella 12).

Tabella 12 Risposta virologica sostenuta nello studio HALT-C in una popolazione di pazienti non responsivi a un trattamento precedente
Trattamento precedente Copegus 1000/1200 mg e peginterferone alfa-2a 180 mcg 48 settimane
Interferone27 % (70/255)
Interferone pegilato34 % (13/38)
Interferone più ribavirina13 % (90/692)
Interferone pegilato più ribavirina11 % (7/61)

Pazienti con HCV con livelli dell’ALT nella norma

Nello studio NR16071 i pazienti con HCV e livelli dell’ALT nella norma sono stati randomizzati a ricevere peginterferone alfa-2a 180 mcg /settimana con una dose di Copegus di 800 mg/die per 24 o 48 settimane, seguiti da 24 settimane di follow-up senza trattamento oppure, nel gruppo di controllo, 72 settimane senza trattamento. I valori di SVR rilevati nei bracci di trattamento di questo studio sono stati analoghi a quelli dei corrispondenti bracci di trattamento dello studio NV15942.

Bambini e adolescenti

Nello studio CHIPS (Studio Pediatrico Internazionale sull’Epatite Cronica C) promosso dagli sperimentatori, 65 bambini e adolescenti (6-18 anni) con infezione cronica da HCV sono stati trattati con peginterferone alfa-2a 100 mcg/m² sc una volta alla settimana e Copegus 15 mg/kg/die per 24 settimane (genotipi 2 e 3) o 48 settimane (tutti gli altri genotipi). Dati di sicurezza preliminari e limitati non hanno dimostrato un discostamento evidente dal profilo di sicurezza noto per la combinazione negli adulti con infezione cronica da HCV; tuttavia, è da sottolineare il fatto che non è stato riportato il potenziale impatto sulla crescita. I dati di efficacia sono stati simili a quelli riportati negli adulti.

Pazienti con co-infezione da HIV-HCV

Le risposte virologiche in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento per pazienti con co-infezione da HIV-HCV trattati con Copegus e peginterferone alfa-2a in terapia di combinazione sono riassunti nella sottostante Tabella 13.

Tabella 13 Risposta virologica sostenuta in base a genotipo e carica virale pre-trattamento dopo la terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a in pazienti con co-infezione da HIV‑HCV
Studio NR15961
Interferone alfa-2a 3 MUI e Copegus 800 mg 48 settimane Peginterferone alfa-2a 180 mcg e Placebo 48 settimane Peginterferone alfa-2a 180 mcg e Copegus 800 mg 48 settimane
Tutti i pazienti12% (33/285)*20% (58/286)*40% (116/289)*
Genotipo 17% (12/171)14% (24/175)29% (51/176)
Bassa carica virale19% (8/42)38% (17/45)61% (28/46)
Alta carica virale3% (4/129)5% (7/130)18% (23/130)
Genotipo 2-320% (18/89)36% (32/90)62% (59/95)
Bassa carica virale27% (8/30)38% (9/24)61% (17/28)
Alta carica virale17% (10/59)35% (23/66)63% (42/67)

Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale = >8 00.000 UI/ml.

*Peginterferone alfa-2a 180 mcg + Copegus 800 mg vs. interferone alfa-2a 3 MUI + Copegus 800 mg: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 5,40 (3,42-8,54), valore di P (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = < 0,0001.

*Peginterferone alfa-2a 180 mcg + Copegus 800 mg vs. peginterferone alfa-2a 180 mcg: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 2,89 (1,93-4,32), valore di P (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = < 0,0001.

*Interferone alfa-2a 3 MUI + Copegus 800 mg vs. peginterferone alfa-2a 180 mcg: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 0,53 (0,33-0,85), valore di P (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = < 0,0084.

Uno studio successivo (NV18209) condotto in pazienti con co-infezione da HCV genotipo 1 e HIV ha confrontato il trattamento con peginterferone alfa-2a 180 mcg/settimana con Copegus 800 mg o 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (≥75 kg) somministrati giornalmente per 48 settimane. Lo studio non presentava la potenza necessaria per avanzare considerazioni di efficacia. I profili di sicurezza in entrambi i gruppi di trattamento con Copegus sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza noto relativo alla terapia di associazione con peginterferone alfa-2a più Copegus e non hanno indicato alcuna differenza rilevante, ad eccezione di un lieve incremento dell’anemia nel braccio trattato con Copegus a dosi elevate.

Ribavirina in combinazione con interferone alfa-2a

L’efficacia terapeutica dell’interferone alfa-2a da solo e in combinazione con ribavirina orale è stata confrontata in studi clinici eseguiti in pazienti naive (mai trattati in precedenza) e in pazienti con recidiva affetti da epatite cronica C documentata dal punto di vista virologico, biochimico ed istologico. Sei mesi dopo la conclusione del trattamento sono stati valutati la risposta biochimica e virologica sostenuta ed il miglioramento istologico.

Un aumento statisticamente significativo di 10 volte (dal 4% al 43%; p <0,01) della risposta virologica e biochimica sostenuta è stato osservato nei pazienti con recidiva (M&SUP2;3136; N = 99). Il favorevole profilo della terapia di associazione era rispecchiato anche dalle percentuali di risposta relative al genotipo dell’HCV o alla carica virale basale. Nei bracci della terapia di associazione e della monoterapia con interferone, le percentuali di risposta sostenuta nei pazienti con genotipo 1 dell’HCV erano rispettivamente del 28% vs. 0% e con genotipo 2/3 (nell’originale genotipo non-1, ndt) erano del 58% vs. 8%. Inoltre il miglioramento istologico era a favore della terapia di associazione. Risultati favorevoli (monoterapia vs. terapia di associazione: 6% vs 48%, p<0,04) ottenuti da un piccolo studio pubblicato in pazienti naive (N=40) sono stati riferiti con l’impiego di interferone alfa-2a (3 MUI 3 volte alla settimana) con ribavirina.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La ribavirina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola di Copegus (Tmax mediano = 1-2 ore). L’emivita media in fase terminale della ribavirina dopo dosi singole di Copegus va da 140 a 160 ore. I dati della letteratura relativi alla ribavirina dimostrano che l’assorbimento è esteso con circa il 10% di una dose radiomarcata escreta nelle feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è di circa il 45%-65%, il che sembra dovuto ad un metabolismo di primo passaggio. Esiste un rapporto approssimativamente lineare fra la dose e l’AUCtf dopo dosi singole di 200-1.200 mg di ribavirina.

L’eliminazione orale apparente della ribavirina dopo dosi singole di 600 milligrammi di Copegus va da 22 a 29 litri/ora. Il volume di distribuzione è di circa 4.500 1itri dopo somministrazione di Copegus. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

E’ stato dimostrato che la ribavirina ha un’elevata variabilità farmacocinetica inter- e intra-soggetto dopo dosi orali singole di Copegus (variabilità intra-soggetto (25% sia per l’AUC che per la Cmax), che può essere dovuta ad un esteso metabolismo di primo passaggio ed al trasferimento entro ed al di là del compartimento plasmatico.

Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non-plasmatici è stato studiato a fondo nei globuli rossi ed è stato riconosciuto che avviene principalmente tramite un trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo es. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente in tutti i tipi cellulari e può spiegare l’elevato volume

di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra le concentrazioni di ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste sotto forma di nucleotidi della ribavirina sequestrati negli eritrociti.

La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una via di fosforilazione reversibile, 2) una via di degradazione che implica la deribossilazione e l’idrolisi amidica per dare un metabolita triazol- carbossiacido. La ribavirina ed entrambi i suoi metaboliti triazol-carbossamide e acido triazol-carbossilico vengono escreti per via renale.

Dopo somministrazione ripetuta, la ribavirina si accumula largamente nel plasma con un rapporto di 6 volte tra l’AUC12hr tra dose ripetuta e dose singola in base ai dati della letteratura. Dopo somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno, l’equilibrio dinamico è stato raggiunto entro circa 4 settimane, con concentrazioni plasmatiche medie all’equilibrio dinamico di circa 2.200 ng/ml. Dopo sospensione della somministrazione, l’emivita era di circa 300 ore, il che probabilmente rispecchia la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.

Effetto del cibo: La biodisponibilità di una dose orale singola di 600 mg di Copegus è stata aumentata dal contemporaneo consumo di un pasto ricco di grassi. I parametri dell’esposizione alla ribavirina AUC(0-192h) e Cmax sono aumentati rispettivamente del 42% e del 66% quando Copegus è stato assunto nel corso di una prima colazione ricca di grassi rispetto a quando è stato assunto a digiuno. Non si conosce l’importanza clinica dei risultati di questo studio in dose singola. L’esposizione alla ribavirina dopo somministrazione ripetuta a stomaco pieno è risultata paragonabile in pazienti trattati con peginterferone alfa-2a e Copegus e con interferone alfa-2b e ribavirina. Per ottenere concentrazioni plasmatiche ottimali di ribavirina, si raccomanda di assumere la ribavirina a stomaco pieno.

Funzionalità renale: La clearance apparente della ribavirina è ridotta nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti con ESRD in emodialisi cronica, che mostrano circa il 30% dei valori riscontrati nei pazienti con funzionalità renale normale. Sulla base di un piccolo studio in pazienti con insufficienza renale moderata o severa (creatinina clearance < 50 ml/min) che assumevano dosi giornaliere ridotte di Copegus di 600 mg e di 400 mg, rispettivamente, si è riscontrato un’esposizione plasmatica alla ribavirina (AUC) più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (creatinina clearance > 80 ml/min) che assumevano Copegus al dosaggio standard. Pazienti con ESRD in emodialisi cronica che hanno ricevuto dosi di Copegus pari a 200 mg al giorno, hanno mostrato una esposizione media di ribavirina (AUC) pari approssimativamente all’80% del valore riscontrato in pazienti con funzionalità renale normale e in terapia con dosaggio giornaliero standard di Copegus pari a 1000/1200 mg. La ribavirina plasmatica è rimossa dall’emodialisi con un rapporto di estrazione di circa il 50%; tuttavia, in ragione dell’ampio volume di distribuzione della ribavirina, quantità significative di ribavirina non sono rimosse dall’organismo efficacemente dall’emodialisi. In pazienti con insufficienza renale moderata e severa in terapia con dosi valutate in questo studio, si è osservata un percentuale di eventi avversi aumentata. Sebbene sarebbe necessario ridurre il dosaggio di ribavirina, quando questo farmaco viene utilizzato in pazienti con insufficienza renale significativa, i dati di sicurezza ed efficacia in questi pazienti non sono sufficienti a supportare specifiche raccomandazioni di aggiustamento di dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4.).

Funzionalità epatica: La farmacocinetica di dosi singole di ribavirina in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (Classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.

Pazienti anziani di età superiore a 65 anni: Non sono state eseguite valutazioni farmacocinetiche specifiche in soggetti anziani. Tuttavia, in uno studio pubblicato di farmacocinetica di popolazione, l’età non è risultata un fattore-chiave nella cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è il fattore determinante.

Pazienti di età inferiore a 18 anni: Le proprietà farmacocinetiche della ribavirina non sono state valutate in modo completo in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Copegus in associazione con peginterferone alfa- 2a o interferone alfa-2a è indicato per il trattamento dell’epatite cronica C solo in pazienti di 18 anni o più.

Farmacocinetica di popolazione: E’ stata eseguita un’analisi di farmacocinetica di popolazione utilizzando i valori delle concentrazioni plasmatiche ottenuti da cinque studi clinici. Mentre il peso corporeo e la razza erano covariate statisticamente significative nel modello di clearance, solo l’effetto del peso corporeo era clinicamente significativo. La clearance aumentava in funzione del peso corporeo ed era prevista variare da 17,7 a 24,8 L/h nell’intervallo di peso compreso tra 44 e 155 kg. La clearance della creatinina (più elevata di 34 ml/min.) non ha modificato la clearance della ribavirina.

Trasferimento nel liquido seminale:

E’ stato studiato il trasferimento seminale della ribavirina. Le concentrazioni di ribavirina nel liquido seminale sono approssimativamente due volte più alte rispetto al siero. Tuttavia l’esposizione sistemica alla ribavirina di un partner di sesso femminile dopo un rapporto sessuale con un paziente in trattamento, è stata valutata e rimane estremamente limitata rispetto alla concentrazioni terapeutiche plasmatiche della ribavirina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La ribavirina è embriotossica e/o teratogena a dosi molto inferiori alla dose umana raccomandata in tutte le specie animali in cui sono stati eseguiti studi adeguati. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l’aumentare della dose. La sopravvivenza dei feti e della prole è ridotta.

Gli eritrociti sono un target primario della tossicità per la ribavirina in studi eseguiti nell’animale, compresi studi eseguiti nel cane e nella scimmia. L’anemia si verifica poco dopo l’inizio della somministrazione, ma è rapidamente reversibile alla interruzione del trattamento. Anemia ipoplastica è stata osservata solo nei ratti alla dose elevata di 160 mg/kg al giorno nello studio subcronico.

Una diminuzione del numero di leucociti e/o di linfociti era costantemente osservata negli studi di tossicità a dose ripetuta con ribavirina nei roditori e nel cane e transitoriamente in scimmie a cui era somministrata ribavirina nello studio subcronico. Gli studi di tossicità a dose ripetuta nel ratto hanno mostrato una deplezione linfoide timica e/o una deplezione delle aree timo-dipendenti della milza (guaine linfoidi periarteriolari, polpa bianca) e dei linfonodi mesenterici. Dopo somministrazione ripetuta di ribavirina nel cane, sono stati osservati un aumento della dilatazione/necrosi delle cripte intestinali del duodeno nonché un’infiammazione cronica del tenue ed erosione dell’ileo.

In studi con dose ripetuta eseguiti nel topo per studiare gli effetti della ribavirina sui testicoli e sugli spermatozoi, le anormalità degli spermatozoi si sono verificate negli animali a dosi ben al di sotto delle dosi terapeutiche. Alla cessazione del trattamento, entro uno o due cicli spermatogenici si è avuto un recupero praticamente totale dalla tossicità testicolare indotta dalla ribavirina.

Studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina è risultata attiva in un test di trasformazione in vitro. Un’attività genotossica è stata osservata nel test del micronucleo nel topo in vivo. Un test dominante letale nel ratto è risultato negativo, il che indica che, se le mutazioni si verificavano nel ratto, non erano trasmesse tramite gameti maschili. La ribavirina è un possibile cancerogeno per l’uomo.

La somministrazione di ribavirina e di peginterferone alfa-2a in associazione non ha provocato alcuna tossicità imprevista nella scimmia. La principale alterazione correlata al trattamento è stata un’anemia

reversibile da lieve a moderata, la cui gravità è risultata superiore a quella provocata da ciascun principio attivo da solo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Amido di mais pregelatinizzato Carbossimetilamido sodico (tipo A) Cellulosa microcristallina

Amido di mais Magnesio stearato

Rivestimento con film:

Ipromellosa Talco

Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Triacetina

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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4 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Copegus è fornito in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite di polipropilene a prova di bambino, contenenti 14 o 56 compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche S.p.A. Piazza Durante 11

20131 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“400mg compresse rivestite con film” 14 compresse AIC n°035745052 “400mg compresse rivestite con film” 56 compresse AIC n°035745064

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: settembre 2007

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Copegus – fl 56 Cpr Riv 400 mg (Ribavirina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: DA, SH, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prontuario terapeutico regionale, Farmaco ex Osp2 ATC: J05AB04 AIC: 035745064 Prezzo: 701,07 Ditta: Roche Spa


Copegus – fl 14 Cpr Riv 400 mg (Ribavirina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: DA, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prontuario terapeutico regionale, SH, Farmaco ex Osp2 ATC: J05AB04 AIC: 035745052 Prezzo: 175,27 Ditta: Roche Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983