Citovirax: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Citovirax

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Citovirax: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Citovirax: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Citovirax 500 mg/10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Citovirax 250 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Citovirax 500 mg/10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione. Un flaconcino di polvere contiene: principio attivo: ganciclovir 500 mg.

Citovirax 250 mg capsule rigide.

Una capsula contiene: principio attivo: ganciclovir 250 mg. Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Citovirax è disponibile in polvere + solvente per concentrato per soluzione per infusione e in capsule per uso orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Citovirax 500 mg/10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

Citovirax soluzione è indicato: nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni da citomegalovirus gravi che mettono a rischio la vita o la vista dei pazienti immunocompromessi; nella prevenzione delle infezioni da citomegalovirus in pazienti trapiantati.

Citovirax 250 mg capsule rigide

La formulazione in capsule è indicata: nella terapia di mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti immunocompromessi, inclusi quelli affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), in cui la retinite stessa risulti stabilizzata dopo appropriata terapia iniziale; per la prevenzione delle infezioni da CMV, in pazienti HIV-sieropositivi a rischio di sviluppare una patologia da CMV e in pazienti trapiantati d’organo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Trattamento della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale

• Trattamento di induzione: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, ogni 12 ore per 14 – 21 giorni.

• Trattamento di mantenimento: il trattamento di mantenimento può essere somministrato ai pazienti immunocompromessi a rischio di recidiva. 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita caso per caso. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.

• Trattamento della progressione della malattia: è possibile sottoporre a ritrattamento con il regime terapeutico di induzione qualsiasi paziente che mostri progressione della malattia da CMV, sia in terapia di mantenimento o sottoposto a sospensione del trattamento con ganciclovir.

Prevenzione della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale sottoposti a profilassi o terapia preventiva

• Profilassi:

5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della profilassi si basa sul rischio di malattia da CMV. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.

• Terapia preventiva:

Terapia di induzione: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, ogni 12 ore per 7 – 14 giorni.

Terapia di mantenimento: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della terapia di mantenimento si basa sul rischio di malattia da CMV. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.

Compromissione renale

Per i pazienti con compromissione renale la dose di ganciclovir deve essere modificata in funzione della clearance della creatinina, come illustrato nella tabella seguente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modifiche della dose in pazienti con compromissione renale:

ClCr Dose di induzione Dose di mantenimento
>70 ml/min5,0 mg/kg ogni 12 ore5,0 mg/kg/giorno
50-69 ml/min2,5 mg/kg ogni 12 ore2,5 mg/kg/giorno
25-49 ml/min2,5 mg/kg/giorno1,25 mg/kg/giorno
10-24 ml/min1,25 mg/kg/giorno0,625 mg/kg/giorno
<10 ml/min1,25 mg/kg 3 volte alla settimana dopo emodialisi0,625 mg/kg 3 volte alla settimana dopo emodialisi

La clearance della creatinina stimata può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica applicando la seguente formula:

Per soggetti di sesso maschile: (140 – età [anni]) x (peso corporeo [kg])
(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])

Per soggetti di sesso femminile: 0,85 x valore per gli uomini.

In pazienti con compromissione renale si raccomanda l’aggiustamento della dose; pertanto, i livelli di creatinina sierica o di clearance della creatinina stimata devono essere monitorati.

Severa leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia

Vedere paragrafo 4.4 prima di iniziare il trattamento.

Se durante la terapia con ganciclovir dovesse verificarsi una significativa riduzione della conta ematica, occorre valutare il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Anziani

Negli anziani non sono stati condotti studi sull’efficacia o sulla sicurezza di ganciclovir. Poiché l’avanzamento dell’età comporta una riduzione della funzionalità renale, ganciclovir deve essere somministrato a pazienti anziani sotto stretto controllo dello stato funzionale dei reni (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le informazioni relative alla sicurezza e all’efficacia di ganciclovir nei bambini di età inferiore a 12 anni, neonati compresi, sono limitate (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). I dati pediatrici attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Occorre consultare le linee guida terapeutiche.

Modo di somministrazione

Attenzione:

ganciclovir deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 1 ora a una concentrazione massima di 10 mg/ml. La somministrazione mediante iniezione endovenosa rapida o in bolo deve essere evitata dato il possibile incremento di tossicità di ganciclovir dovuto al raggiungimento di livelli plasmatici troppo elevati.

La somministrazione mediante iniezione intramuscolare o sottocutanea deve essere evitata poiché può provocare severa irritazione tissutale a causa del pH elevato (~11) delle soluzioni di ganciclovir (vedere paragrafo 4.8).

Non si devono superare il dosaggio, la frequenza e la velocità di infusione raccomandati.

Citovirax è una polvere per soluzione per infusione. Dopo la ricostituzione, Citovirax si presenta come una soluzione incolore o di colore lievemente giallastro, praticamente priva di particelle visibili.

L’infusione deve essere somministrata in una vena con un flusso ematico sufficiente, preferibilmente utilizzando una cannula di plastica.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Precauzioni da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale:

Poiché ganciclovir è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo, è necessario esercitare cautela durante la sua manipolazione (vedere paragrafo 6.6).

04.3 Controindicazioni

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Citovirax è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità a ganciclovir, valganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Data la stretta somiglianza di struttura chimica tra Citovirax, aciclovir e valaciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata con questi farmaci. Quindi Citovirax è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità ad acilovir o valaciclovir.

Citovirax è controindicato durante l’allattamento, vedere sezione 4.6, Gravidanza e allattamento

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Prima di iniziare il trattamento con ganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi animali ganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, aspermatogeno, carcinogeno e soppressore della fertilità femminile.

Citovirax, pertanto, deve essere considerato per l’uomo un potenziale teratogeno e carcinogeno con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere sezìone 5.3 Datì preclìnìcì dì sìcurezza). E’ molto probabile che Citovirax causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere sezìone 4.6 Gravìdanza e allattamento, sezìone 4.8 Effettì ìndesìderatì e sezìone 5.3 Datì preclìnìcì dì sìcurezza).

L’uso di Citovirax nei bambini e negli adolescenti necessita estrema cautela per la potenziale carcinogenicità e tossicità a livello riproduttivo a lungo termine. I benefici attesi dal trattamento devono superare i rischi.

In pazienti trattati con Citovirax sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalità del midollo osseo e anemia aplastica. La terapia non deve essere iniziata se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/ L o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/L o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dL (vedere sezìone 4.2 Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone, Opportune precauzìonì d’ìmpìego sezìone 4.8 Effettì ìndesìderatì).

Citovirax deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con storia pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.

Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalità renale deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche. Nei pazienti che sviluppano grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda il trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere sezìone 4.2 Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone, Istruzìonì per posologìe partìcolarì e sezìone 4.8 Effettì ìndesìderatì).

In pazienti con alterata funzionalità renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere sezìone 4.2 Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone, Istruzìonì per dosaggì partìcolarì e sezìone 5.2 Proprìetà faramacocìnetìche, Farmacocìnetìca ìn popolazìonì partìcolarì).

In pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono stai riportati casi di convulsioni. Citovirax non deve essere usato insieme a imipenem-cilastatina a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi (vedere sezìone 4.5 Interazìonì con altrì medìcìnalì e altre forme dì ìnterazìone).

I pazienti trattati con Citovirax e a) didanosina b) altri farmaci mielosoppressivi (es. Zidovudina), o

c) sostanze che interferiscono con la funzionalità renale, devono essere attentamente monitorati per segnali di ulteriore tossicità (vedere sezìone 4.5 Interazìonì con altrì medìcìnalì ed altre forme dì ìnterazìone).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Probenecid

Probenecid somministrato insieme a ganciclovir orale determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo della concentrazione plasmatica. Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale.

Pertanto pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Citovirax devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir.

Zidovudina

Quando zidovudina è stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si è osservato un lieve (17%) ma significativo incremento dell’AUC della zidovudina.

Si osservavano inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo significativo. Tuttavia, poiché sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialità di causare neutropenia ed anemia, alcuni pazienti potrebbero non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere sezìone 4.4 Avvertenze specìalì e opportune precauzìonì d’ìmpìego).

Didanosina

Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale che endovenosa). Un aumento dell’AUC di didanosina compreso tra l’84 e il 124% è stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 e 6 g/die; e analogamente è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38 e il 67% con dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina. (vedere sezìone 4.4 Avvertenze specìalì e opportune precauzìonì d’ìmpìego).

Imipenem-cilastatina

Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere sezìone 4.4 Avvertenze specìalì e opportune precauzìonì d’ìmpìego).

Micofenolato mofetile

Sulla base dei risultati di uno studio condotto con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate per l’utilizzo di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di ganciclovir e.v., unitamente ai noti effetti dell’alterata funzionalità renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) possa dar luogo ad un incremento di glicuronato dell’acido micofenolico (MPAG) e delle concentrazioni di ganciclovir. Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF. In pazienti con alterata funzionalità renale ai quali vengano somministrati contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi di ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente.

Zalcitabina

Non sono stati evidenziati cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina e di ganciclovir. Sia valganciclovir che zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di tali eventi.

Trimetoprim

Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia è possibile un potenziamento della tossicità poiché entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi.

Stavudina

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra stavudina e ganciclovir quando somministrati contemporaneamente.

Altri antiretrovirali

Appare improbabile a concentrazioni terapeutiche un effetto sinergico o antagonistico sulla inibizione dell’HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di farmaci antiretrovirali. Ad esempio appaiono improbabili alterazioni metaboliche causate dagli inibitori della proteasi o dagli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo del ganciclovir.

Altre potenziali interazioni farmacologiche

La tossicità può essere aumentata quando ganciclovir è somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempio di tali farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericinaB, trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea.

Poiché il ganciclovir è escreto per via renale (sezione 5.2), la sua tossicità può essere aumentata con la co-somministrazione di ganciclovir e farmaci che riducano la clearance renale del ganciclovir e ne aumentino quindi la concentrazione. La clearance renale del ganciclovir può essere inibita da due meccanismi: (a) la nefrotossicità causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e (b) l’inibizione competitiva della secrezione tubulare renale attiva causata da altri analoghi nucleosidici.

Perciò il concomitante uso di questi farmaci assieme al ganciclovir dovrebbe essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere sezìone 4.4 Avvertenze specìalì e opportune precauzìonì d’ìmpìego).

04.6 Gravidanza e allattamento

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La sicurezza di Citovirax in gravidanza non é stata ancora accertata.

Ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con ganciclovir sugli animali (vedere sezìone 5.3 Datì preclìnìcì dì sìcurezza) vi è il rischio teorico di teratogenicità nell’uomo.

Il farmaco può essere somministrato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare durante il trattamento con ganciclovir metodi contraccettivi efficaci. Gli uomini devono essere informati sulla necessità di impiegare contraccettivi di barriera durante e per almeno 90 giorni successivi al trattamento con Citovirax, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere sezìone 5.3 Datì preclìnìcì dì sìcurezza).

Non è noto se ganciclovir sia escreto con il latte materno, ma non è possibile escludere la possibilità che ganciclovir venga escreto con il latte materno e causi gravi reazioni avverse nel bambino allattato. Perciò l’allattamento al seno deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Nei pazienti che ricevono Citovirax possono manifestarsi convulsioni, sedazione, capogiri, atassia e/o, confusione. Tali reazioni, se accadono, possono disturbare le attività che richiedono vigilanza come la guida di automobili o l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con ganciclovir le reazioni avverse più gravi e comuni sono state quelle ematologiche con neutropenia, anemia e trombocitopenia. Altre reazioni avverse sono riportate nella tabella di seguito.

Tabella delle reazioni avverse

Infezioni e infestazioni:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Sepsi, Cellulite, Infezioni delle vie urinarie, Infezioni da candida, ivi compresa candidosi orale.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto comune (≥ 1/10):Neutropenia, Anemia
Comune (≥ 1/100, <1/10):Trombocitopenia, Leucopenia, Pancitopenia
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Insufficienza della funzionalità midollare
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000):Agranulocitosi*, Anemia aplastica*, Granulocitopenia*
Patologie del sistema immunitario:
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Diminuzione dell’appetito, Anoressia, Perdita di peso
Disturbi psichiatrici:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Depressione, Ansia, Stato confusionale, Pensieri anomali
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Agitazione, Disturbi psicotici
Raro (≥ 1/10000, < 1/1000):Allucinazioni*
Patologie delsistema nervoso:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Mal di testa
Insonnia, Disgeusia (alterazione del gusto), Ipoestesia, Parestesia, Neuropatia periferica, Convulsioni, Capogiri
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Tremore
Patologie dell’occhio:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Edema maculare, Distacco della retina, Mosche volanti (miodesopsie), Dolore oculare
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Compromissione della vista, Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Dolore alle orecchie
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Sordità
Patologie cardiache:
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Aritmie cardiache
Patologie vascolari:
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto comune (≥ 1/10):Dispnea
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Tosse
Patologie gastrointestinali:
Molto comune (≥ 1/10):Diarrea
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Nausea, Vomito, Dolore addominale, Dolore all’addome superiore, Costipazione, Flatulenza, Disfagia, Dispepsia
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Distensione addominale, Ulcerazione della bocca, Pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Alterazione della funzionalità epatica, Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, Aumento dei livelli di aspartato amminotransferasi
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Aumento dei livelli di alanina amminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Dermatite, Sudorazione notturna, Prurito
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Alopecia, Orticaria, Cute secca
Raro (≥ 1/10000, < 1/1000):Rash*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Dolore alla schiena, Mialgia, Artralgia, Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Riduzione della clearance renale della creatinina, Compromissione renale, Aumento dei livelli di creatinina ematica
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Ematuria, Insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100):Infertilità maschile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune (≥ 1/100, < 1/10):Affaticamento, Piressia, Brividi, Dolore, Dolore toracico, Malessere, Astenia, Reazioni in sede di iniezione

Nota bene: Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. È dunque prevedibile che le reazioni avverse ad esso associate si verifichino anche con ganciclovir. Sebbene ganciclovir somministrato per via orale non sia più disponibile, è prevedibile che le reazioni avverse segnalate con l’uso di esso si manifestino anche in pazienti trattati con ganciclovir somministrato per via endovenosa. Pertanto, la tabella delle reazioni avverse comprende quelle riferite sia per ganciclovir orale o endovenoso sia per valganciclovir.

* Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse provengono dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, mentre tutte le altre si basano sulla frequenza registrata nell’ambito delle sperimentazioni cliniche.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Neutropenia

Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia in base al numero dei neutrofili prima del trattamento. Solitamente, la neutropenia insorge durante la prima o la seconda settimana del trattamento di induzione e dopo la somministrazione di una dose cumulativa ≤ 200 mg/kg. Di norma, la conta cellulare rientra nei valori normali 2-5 giorni dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia

I pazienti con basse conte piastriniche (< 100.000 /ml) al basale presentano un aumento del rischio di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena, a causa del trattamento con immunosoppressori, sono esposti a un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (vedere paragrafo 4.4). La trombocitopenia severa può essere associata a un sanguinamento potenzialmente letale.

Convulsioni

Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Distacco della retina

Questa reazione avversa è stata segnalata soltanto in studi condotti su pazienti affetti da AIDS trattati con Citovirax per retinite da CMV.

Reazioni in sede di iniezione

Nei pazienti trattati con ganciclovir si verificano comunemente reazioni in sede di iniezione. Per ridurre il rischio di irritazione tissutale locale, Citovirax deve essere somministrato in base alle raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.2.

Popolazione pediatrica

Sebbene non siano stati condotti studi formali di sicurezza su ganciclovir in bambini di età inferiore a 12 anni, ma in base all’esperienza con valganciclovir, un profarmaco di ganciclovir, il profilo di sicurezza del farmaco attivo risulta nel suo complesso simile tra pazienti pediatrici e pazienti adulti. Tuttavia, i tassi di incidenza di alcune reazioni avverse, quali piressia e dolore addominale, potenzialmente caratteristiche della popolazione pediatrica, risultano superiori nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Inoltre, sebbene la neutropenia insorga con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, in questa popolazione di soggetti non emerge alcuna correlazione tra neutropenia e reazioni avverse infettive.

Per i neonati o lattanti con HIV/AIDS o infezione da CMV congenita sintomatica trattati con valganciclovir o ganciclovir sono disponibili soltanto dati limitati; tuttavia, il profilo di sicurezza sembra essere coerente con il profilo di sicurezza noto per valganciclovir/ganciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Esperienze di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa

Durante studi clinici e post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti effetti collaterali. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o più di questi eventi avversi:

tossicità ematologica: depressione midollare, granulocitopenia, leucopenia, aplasia midollare, neutropenia, pancitopenia;

tossicità epatica: epatiti, alterazioni della funzionalità epatica

tossicità renale: insufficienza renale acuta, aumento della creatinina, peggioramento dell’ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale

tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito

tossicità neurologica: tremore generalizzato, convulsioni Esperienze di sovradosaggio con ganciclovir per via orale

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Citovirax somministrato per via orale. Emodialisi ed idratazione possono essere utili per ridurre i livelli plasmatici in pazienti in cui si è avuto sovradosaggio con Citovirax.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05AB06 (antiinfettivi per uso sistemico, antivirali per uso sistemico, antivirali diretti nucleosidi e nucleotidi ad esclusione degli inibitori della trascrittasi inversa)

Meccanismo d’azione

Ganciclovir è un analogo sintetico della 2′-deossiguanosina che inibisce la replicazione degli herpes- virus in vitro e in vivo.

Lo spettro antivirale sensibile comprende i seguenti patogeni umani: Citomegalovirus (CMV), virus Herpes simplex I e II (HSV-1 e HSV-2), virus Herpes umano tipo 6 (HHV-6), virus Hepstein Barr (EBV), virus Varicella Zoster (VZV) e virus dell’epatite B.

Gli studi clinici si sono limitati alla dimostrazione dell’efficacia in pazienti affetti da infezioni da CMV.

Nella cellula infettata ganciclovir viene inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato; successivamente per l’azione di diverse chinasi cellulari si forma ganciclovir trifosfato.

In cellule infettate da citomegalovirus ritroviamo in concentrazioni più elevate sia le chinasi cellulari che il ganciclovir trifosfato, rispetto a cellule non infettate; quindi i processi di fosforilazione avvengono preferenzialmente nelle cellule infettate da virus.

Nelle cellule infettate da virus il ganciclovir trifosfato viene metabolizzato lentamente: il 60 – 70% di ganciclovir è ancora nella cellula 18 ore dopo la sua rimozione dal liquido extracellulare.

Si ritiene che l’attività antivirale di ganciclovir sia il risultato della inibizione della sintesi del DNA virale che avviene in due modi:

inibendo competitivamente l’incorporazione di deossiguanina trifosfato nel DNA tramite l’enzima DNA-polimerasi;

venendo incorporato come trifosfato nel DNA del virus ed in tal modo bloccando o limitando molto l’allungamento del DNA virale.

L’attività anti-virale in vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV è compresa tra 0,08 M (0,02 g/mL) e 14 M (3,5 g/mL).

Resistenza virale

Nei pazienti che rispondono con un modesto risultato clinico o per i quali persiste l’escrezione virale durante la terapia, deve essere presa in considerazione la possibilità di una resistenza del virus al farmaco.

Una resistenza del virus al farmaco è stata osservata anche in pazienti affetti da retinite da citomegalovirus trattati con Citovirax e.v..

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Le proprietà farmacocinetiche di ganciclovir sono state valutate in pazienti con sieropositività per HIV e per CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa è correlato al peso corporeo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso nell’intervallo 0,54-0,87 l/kg. La capacità di legame con le proteine plasmatiche è risultata pari circa all’1-2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 mcg/ml. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale dove le concentrazioni osservate raggiungono il 24%-67% delle concentrazioni plasmatiche.

Biotrasformazione

Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa.

Eliminazione

Ganciclovir viene prevalentemente eliminato in forma immodificata per escrezione renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. In pazienti con funzionalità renale normale oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrato per via endovenosa si ritrova come farmaco immodificato nelle urine entro 24 ore. Il valore medio di clearance sistemica è risultato compreso tra 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) e 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6), mentre quello di clearance renale è risultato compreso tra 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N = 15) e 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), pari al 90-101% della dose di ganciclovir somministrata. In pazienti senza compromissione renale l’emivita è risultata compresa tra 2,73 ± 1,29 ore (N = 6) e 3,98 ± 1,78 ore (N = 8).

Linearità/non linearità

Ganciclovir per via endovenosa mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo compreso tra 1,6-5,0 mg/kg.

Pazienti con compromissione renale

La clearance plasmatica totale di ganciclovir è correlata in maniera lineare con la clearance della creatinina. In pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa sono stati osservati valori medi di clearance sistemica pari a 2,1, 1 e 0,3 ml/min/kg. I pazienti con compromissione renale presentano un aumento dell’emivita di eliminazione, che rientra, a seconda dello stato funzionale dei reni, in un intervallo compreso tra circa 6 e 17 ore (vedere paragrafo 4.2 per gli aggiustamenti della dose necessari in pazienti con compromissione renale).

Creatinina sierica [mcmol/l]) Clearance della creatinina(ml/min) Clearance plasmatica sistemica media di ganciclovir(ml/min) Emivita plasmatica media di ganciclovir(ore)
< 125≥ 702083,0
125-17550-691024,8
176-35025-49875,5
> 35010-243411,5

Pazienti con compromissione renale sottoposti a emodialisi

Dopo somministrazione endovenosa durante una sessione di emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir sono ridotte dall’emodialisi di circa il 50%.

Durante l’emodialisi intermittente i valori stimati per la clearance di ganciclovir sono rientrati in un intervallo compreso tra 42 e 92 ml/min, con conseguenti emivite intradialitiche pari a 3,3-4,5 ore. La frazione di ganciclovir eliminata durante una singola sessione di dialisi variava dal 50% al 63%. I valori stimati per la clearance di ganciclovir in relazione alla dialisi continua sono risultati inferiori (4,0-29,6 ml/min), ma hanno comportato un’eliminazione maggiore di ganciclovir nell’intervallo di dose.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata studiata in neonati di età compresa tra 2 e 49 giorni dopo somministrazione di dosi da 4 mg/kg (N = 14) e 6 mg/kg (N = 13). Il valore medio di Cmax era di 5,5 ± 6 mcg/ml a 4 mg/kg e di 7,0 ± 1,6 mcg/ml a 6 mg/kg. I valori medi relativi al volume di distribuzione allo stato stazionario (0,7 l/kg) e alla clearance sistemica (3,15 ± 0,47 m/min/kg a 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 ml/min/kg a 6 mg/kg) sono risultati sovrapponibili a quelli osservati in pazienti adulti con funzionalità renale normale.

La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata anche studiata in lattanti e bambini di età compresa 9 mesi e 12 anni con funzionalità renale normale. Le caratteristiche farmacocinetiche di ganciclovir sono risultate identiche dopo dosi endovenose singole e ripetute (q12h) da 5 mg/kg. L’esposizione valutata in base al valore medio dell’AUC0-∞ ai Giorni 1 e 14 era rispettivamente pari a 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcg.h/ml, mentre i valori di Cmax corrispondenti erano pari a 7,59 ± 3,21 mcg/ml (Giomo 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/ml (Giomo 14). L’intervallo delle esposizioni era sovrapponibile a quello osservato nei pazienti adulti. I valori corrispondenti relativi a clearance sistemica media, clearance renale media ed emivita di eliminazione media sono stati rispettivamente pari a 4,66 ± 1,72 ml/min/kg, 3,49 ± 2,40 ml/min/kg e 2,49 ± 0,57 ore. Nei lattanti e nei bambini la farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è risultata coerente con quella osservata nei neonati e nei pazienti adulti.

Anziani

Non sono stati condotti studi in pazienti adulti di età superiore a 65 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicologia

La DL50 di Citovirax per via endovenosa è di circa 900 mg/kg nel topo e tra 150 e 500 mg/kg nel cane.

ll trattamento per via endovenosa con Citovirax in topi e cani per 30 giorni ha prodotto effetti tossici particolarmente nel tessuto riproduttivo maschile. Ad eccezione degli effetti sul sistema emopoietico e sugli annessi cutanei, le modificazioni indotte da Citovirax occorrono a dosaggi maggiori di quelli utilizzati nella pratica clinica.

Mutagenesi e Cancerogenesi – Fertilità

Citovirax ha indotto mutazioni puntiformi e danno cromosomico nelle cellule di mammifero in vitro e in vivo ma non mutazioni puntiformi in cellule batteriche od ospiti nel ratto.

Sebbene non si siano manifestate modificazioni morfologiche in vitro, Citovirax deve essere considerato un potenziale cancerogeno.

Dati di farmacologia animale indicano che Citovirax ha indotto riduzione della fertilità ed incremento di morti fetali nel ratto trattato con dosaggi di 90 mg/kg endovena.

Dosaggi giornalieri di 20 mg/kg endovena o dosaggi orali di 1000 mg/kg non hanno modificato la fertilità del ratto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Citovirax 500 mg/10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino di polvere: sodio idrossido.

Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili 10 ml.

Citovirax 250 mg capsule rigide

povidone K90, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. L’involucro della capsula è costituito da: gelatina, sodio laurilsolfato, silice colloidale, ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido (E171), indigocarmina (E132), gomma lacca.

06.2 Incompatibilità

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Si raccomanda di ricostituire la polvere con le soluzioni esclusivamente riportate al punto 4.2.

Non usare soluzioni contenenti para-idrossi-benzoati in quanto potrebbero causare precipitazione del

principio attivo.

06.3 Periodo di validità

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Citovirax 500 mg /10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

anni per la polvere in confezionamento integro, correttamente conservata. 24 ore per la soluzione diluita per l’infusione.

Citovirax 250 mg capsule rigide

anni in confezionamento integro, correttamente conservato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Citovirax 500 mg/10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

La soluzione ricostituita, mantenuta nel flaconcino, è stabile per 12 ore a temperatura ambiente; essa non deve essere conservata in frigorifero.

La soluzione diluita per l’infusione deve essere infusa appena possibile entro le 24 ore e deve essere conservata in frigorifero; il congelamento non è consigliato.

Citovirax 250 mg capsule rigide

Le capsule devono essere conservate ad una temperatura inferiore a 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Citovirax 500 mg/10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Polvere: flaconcino di vetro tipo I, sigillato con tappo di gomma butilica e ghiera metallica. Solvente: fiala di vetro tipo I, incolore.

Citovirax 250 mg capsule rigide

Flacone in polietilene provvisto di chiusura in polipropilene a prova di bambino, con inserimento di una unità essicante. In alternativa flacone in vetro scuro tipo III provvisto di chiusura in polipropilene a prova di bambino, con inserimento di una unità essicante.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Citovirax deve essere maneggiato con cura (vedì sezìone 4.2 Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone)

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche S.p.A. – Piazza Durante 11 – 20131 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“Citovirax 500 mg/10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino 500 mg + 1 fiala solvente 10 ml AIC n° 032837015

“Citovirax 250 mg capsule rigide”

84 capsule AIC n° 032837027

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Rinnovo: maggio 2007

10.0 Data di revisione del testo

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Ottobre 2009

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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