Cisplatino: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Cisplatino

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cisplatino: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Cisplatino: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Cisplatino Accord Healthcare Italia 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di cisplatino.

10 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 10 mg di cisplatino. 25 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 25 mg di cisplatino. 50 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di cisplatino. 100 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di cisplatino

.

Eccipienti con effetti noti: Ciascun ml di soluzione contiene 3,5 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione

Soluzione limpida, da incolore a giallo paglierino in un flaconcino di vetro ambrato, che è praticamente priva di particelle.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Il cisplatino è indicato per il trattamento di:

carcinoma del testicolo avanzato o metastatico

carcinoma ovarico avanzato o metastatico

carcinoma della vescica avanzato o metastatico

carcinoma a cellule squamose della testa e del collo avanzato o metastatico

carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico

carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato o metastatico

Il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma della cervice uterina in associazione con altri chemioterapici o con la radioterapia

Il cisplatino può essere utilizzato in monoterapia o in terapia in associazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Cisplatino 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).

La soluzione diluita deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa mediante infusione (vedere dì seguìto). Per la somministrazione, si deve evitare che qualsiasi dispositivo (set

per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) contenente alluminio possa venire in contatto con il cisplatino (vedere paragrafo 6.2).

Adulti e bambini:

La dose di cisplatino dipende dalla malattia primaria, dalla reazione prevista e dal fatto che il cisplatino sia utilizzato in monoterapia o come componente di una chemioterapia combinata. Le indicazioni relative alla posologia si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Per la monoterapia, sono raccomandati due regimi posologici:

Singola dose da 50 a 120 mg/m² di superficie corporea ogni 3 – 4 settimane;

Da 15 a 20 mg/m²/giorno per cinque giorni, ogni 3-4 settimane.

Se il cisplatino viene utilizzato in una chemioterapia combinata, la dose di cisplatino deve essere ridotta. La dose abituale è 20 mg/m² o più una volta ogni 3-4 settimane.

Per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, il cisplatino viene utilizzato in associazione alla radioterapia. La dose abituale è 40 mg/m2 ogni settimana per 6 settimane.

Per le avvertenze e le precauzioni da considerare prima dell’inizio del ciclo di trattamento successivo (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con disfunzione renale o depressione midollare, la dose deve essere ridotta in modo adeguato (vedere paragrafo 4.3).

La soluzione di cisplatino per infusione, preparata secondo le istruzioni (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrata mediante infusione endovenosa nel corso di un periodo di 6-8 ore.

È necessario mantenere un’adeguata idratazione nelle 2-12 ore che precedono la somministrazione, e per almeno 6 ore dopo la somministrazione del cisplatino. L’idratazione è necessaria per indurre una sufficiente diuresi durante e dopo il trattamento con cisplatino. Si ottiene l’idratazione mediante l’infusione endovenosa di una delle seguenti soluzioni:

soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%;

miscela di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e di una soluzione di glucosio al 5% (1:1).

Idratazione prima del trattamento con cisplatino:

Infusione endovenosa di 100–200 ml/ora per un periodo di 6-12 ore, con una quantità totale di almeno 1 litro.

Idratazione dopo la conclusione della somministrazione di cisplatino:

Infusione endovenosa di altri 2 litri alla velocità di 100-200 ml/ora per un periodo di 6-12 ore.

La diuresi forzata può essere necessaria se la secrezione di urina è inferiore a 100-200 ml/ora dopo l’idratazione. La diuresi forzata può essere ottenuta con la somministrazione endovenosa di 37,5 g di mannitolo in soluzione al 10% (375 ml di soluzione di mannitolo al 10%), o con la somministrazione di un diuretico se la funzione renale è normale.

La somministrazione di mannitolo o di un diuretico è inoltre necessaria anche quando la dose di cisplatino somministrata è superiore a 60 mg/m² di superficie corporea.

Nelle 24 ore successive all’infusione di cisplatino, il paziente deve bere grandi quantità di liquidi per assicurare un’adeguata secrezione di urina.

04.3 Controindicazioni

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Il cisplatino è controindicato in pazienti

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

con disfunzione renale pre-esistente*;

in condizioni disidratate (la pre- e la post-idratazione sono necessarie per prevenire la grave disfunzione renale);

con mielosoppressione;

con un’alterazione pre-esistente dell’udito*;

con neuropatia causata dal cisplatino;

che allattano al seno (vedere paragrafo 4.6);

in associazione con vaccini vivi, incluso il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5);

in associazione con fenitoina in uso profilattico (vedere paragrafo 4.5).

*Dovuto al fatto che cisplatino è nefrotossico e neurotossico (in particolare ototossico). Tali tossicità possono essere cumulative se queste problematiche sono pre-esistenti la somministrazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il cisplatino può essere somministrato esclusivamente sotto la sorveglianza di un medico qualificato in oncologia, che abbia esperienza nell’impiego della chemioterapia antineoplastica. Devono essere disponibili attrezzature di supporto per il controllo delle reazioni anafilattiche.

Il cisplatino reagisce con l’alluminio metallizzato formando un precipitato nero di platino. Deve quindi essere evitato l’uso di tutti i set per infusione endovenosa, aghi, cateteri e siringhe contenenti alluminio. (Vedere paragrafo 6.2).

La soluzione per infusione non deve essere miscelata con altri farmaci o additivi (vedere paragrafo 6.2)

Il monitoraggio appropriato e la gestione del trattamento e delle sue complicazioni sono possibili solo se sono disponibili diagnosi adeguate e condizioni di trattamento esatte.

Il cisplatino ha dimostrato di avere ototossicità, nefrotossicità e neurotossicità cumulative. La tossicità causata dal cisplatino può essere amplificata dall’uso combinato con altri farmaci, che sono tossici per i suddetti organi o sistemi.

Prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino devono essere determinati i seguenti parametri relativi alle funzioni organiche:

funzione renale;

funzione epatica;

funzioni emopoietiche (numero di globuli rossi e globuli bianchi e piastrine nel sangue);

elettroliti sierici (calcio, sodio, potassio, magnesio).

Questi esami devono essere ripetuti ogni settimana per l’intera durata della terapia con cisplatino.

La somministrazione ripetuta di cisplatino deve essere posticipata fino al ripristino dei valori normali per i seguenti parametri:

Creatinina sierica  130 µmol/l o 1,5 mg/dl

Urea < 25 mg/dl

Globuli bianchi > 4.000/µl o > 4,0 x 109/l

– Piastrine > 100.000/µl o > 100 x 109/l

Audiogramma: risultati entro l’intervallo di normalità.

Nefrotossicità

Cisplatino causa grave nefrotossicità cumulativa. Un’escrezione di urina di 100 ml/h o maggiore tende a minimizzare la nefrotossicità di cisplatino. Questo si può realizzare con un’idratazione preventiva di 2 litri di un’appropriata soluzione endovenosa, e da una simile idratazione post infusione (si raccomandano 2500 ml/m2/24 h). Se l’idratazione massiccia è insufficiente a mantenere adeguata l’escrezione di urina, puo’ essere somministrato un diuretico osmotico (ad esempio mannitolo).

L’iperuricemia e l’iperalbuminemia possono predisporre a nefrotossicità indotta da cisplatino.

Neuropatie

Sono stati segnalati casi gravi di neuropatie.

Queste neuropatie possono essere irreversibili e possono manifestarsi con parestesia, areflessia e perdita propriocettiva e una senzazione di vibrazioni. E’ stata riportata anche la perdita della funzione motoria. Un esame neurologico deve essere effettuato ad intervalli regolari.

Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con neuropatia periferica non causata dal cisplatino. Prima di ogni ciclo, deve essere stabilita l’assenza di sintomi di neuropatia periferica.

Ototossicità

Otossicità è stata osservata fino al 31% dei pazienti trattati con una singola dose di cisplatino di 50mg/m2, e si manifesta con tinnito e/o perdita dell’udito nella gamma di frequenza elevata (da 4000 a 8000 Hz). Occasionalmente si può verificare una diminuzione della capacità di percepire i toni di una conversazione. L’effetto ototossico può essere più pronunciato nei bambini che ricevono cisplatino. La perdita dell’udito può essere unilaterale o bilaterale e tende a diventare più frequente e grave con dosi ripetute; tuttavia, raramente è stata segnalata sordità dopo la dose iniziale di cisplatino. L’ototossicità può essere aumentata da una precedente irradiazione cranica simultanea e può essere collegata al picco della concentrazione plasmatica di cisplatino. Non è chiaro se l’ototossicità indotta da cisplatino sia reversibile. Prima di iniziare la terapia e prima di successive dosi di cisplatino deve essere eseguito un controllo accurato tramite audiometria. E’ stata riportata anche tossicità vestibolare. (Vedì sezìone “Effettì ìndesìderatì”).

Fenomeni allergici

Come con altri prodotti a base di platino, si possono verificare reazioni di ipersensibilità che appaiono nella maggior parte dei casi durante l’infusione, e richiedono la sospensione dell’infusione e un appropriato trattamento sintomatico. Reazioni crociate, talvolta fatali, sono state riportate con tutti i composti del platino (Vedere “Effettì ìndesìderatì” e “Controìndìcazìonì”).

Sono state osservate reazioni di tipo anafilattico al cisplatino. Queste reazioni possono essere controllate con la somministrazione di antistaminici , adrenalina e/o glucocorticoidi.

Funzione epatica e conta ematologica

La conta ematologica e la funzione epatica devono essere controllate a intervalli regolari.

Potenziale cancerogeno

Negli esseri umani, in rari casi la comparsa di leucemia acuta ha coinciso con l’utilizzo di cisplatino, che era in genere associato con altri agenti leucemogeni.

Cispatino è un agente mutageno nei batteri e provoca aberrazioni cromosomiche in colture su cellule animali. La cancerogenicità è possibile ma non è stata dimostrata. Cisplatino è teratogeno ed embriotossico nei topi.

Reazioni nel sito di iniezione

Durante la somministrazione di cisplatino possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di controllare attentamente il sito di infusione per la possibilità d’infiltrazione durante la somministrazione del farmaco. Al momento, non si conosce un trattamento specifico per le reazioni da stravaso.

AVVERTENZA

Questo agente citotossico ha mostrato una tossicità più marcata di quanto di solito si osserva in chemioterapia antineoplastica.

La tossicità renale, che è soprattutto cumulativa, è grave e richiede particolari precauzioni durante la somministrazione (Vedere “Effettì ìndesìderatì” e “Sommìnìstrazìone”).

Nausea e vomito possono essere intensi e richiedono un adeguato trattamento antiemetico.

Deve essere esercitata una stretta sorveglianza relativamente a reazioni di ototossicità, mielodepressione e reazioni anafilattiche (Vedere “Effettì ìndesìderatì”).

Preparazione della soluzione endovenosa Avvertenze

Come con tutti gli altri prodotti potenzialmente tossici, sono essenziali precauzioni quando si maneggia la soluzione di cisplatino. In caso di esposizione accidentale al prodotto sono possibili lesioni cutanee. Si consiglia di indossare guanti. Nel caso in cui la soluzione di cisplatino entrasse in contatto con la pelle o le mucose, lavare la pelle o le mucose energicamente con acqua e sapone.

Si raccomanda di adeguarsi alle procedure appropriate per la manipolazione e l’eliminazione degli agenti citostatici.

Prima di somministrare la soluzione al paziente, verificare la limpidezza della soluzione e l’assenza di particelle.

Particolare attenzione è richiesta nei pazienti con infezioni batteriche o virali acute.

I pazienti di entrambi i sessi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino (vedere paragrafo 4.6).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’impiego simultaneo di farmaci mielosoppressori o di radioterapia intensifica gli effetti dell’attività mielosoppressiva del cisplastino. L’insorgenza di nefrotossicità causata dal cisplatino può essere intensificata dal trattamento concomitante con farmaci antiipertensivi contenenti furosemide, idralazina, diazossido e propranololo.

Sostenze nefrotossiche:

La somministrazione concomitante di medicinali nefrotossici (ad es. cefalosporine, amino glicosidi, Amfotericina B o mezzi di contrasto) o ototossici (ad es. aminoglicosidi) potenzia l’effetto tossico del cisplatino sui reni Durante o dopo il trattamento con cisplatino si raccomanda cautela con sostanze eliminate prevalentemente per via renale, ad esempio agenti citostatici quali la bleomicina e metotrexato, a causa della potenziale riduzione dell’eliminazione renale.

Il cisplatino somministrato in associazione con bleomicina e vinblastina può indurre un fenomeno di Raynaud.

La tossicità renale di ifosfamide può essere maggiore se usato in combinazione con cisplatino o in pazienti che in precedenza hanno ricevuto cisplatino.

In alcuni casi, dopo il trattamento con cisplatino in combinazione con bleomicina ed etoposide, è stata riscontrata una riduzione dei valori di litio nel sangue. Si raccomanda pertanto di monitorare i valori di litio.

Se sono usati con il cisplatino, può essere necessario adeguare il dosaggio di allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfinpirazone, perché il cisplatino provoca un aumento della concentrazione di acido urico nel siero.

In uno studio su pazienti oncologici con tumori metastatici o avanzati, l’associazione di docetaxel e cisplatino ha indotto effetti neurotossici più gravi (dose correlati e sensoriali) rispetto agli stessi farmaci usati in monoterapia a dosi simili.

Gli agenti chelanti, come la penicillamina, possono ridurre l’efficacia del cisplatino.

Nell’impiego concomitante di cisplatino e ciclosporina, deve essere tenuta in considerazione l’eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.

Sostanze ototossiche:

La somministrazione concomitante di sostanze ototossiche (ad esempio aminoglicosidi, diuretici dell’ansa) potenzia l’effetto tossico del cisplatino sulla funzione uditiva. Fatta eccezione per i pazienti trattati con dosi di cisplatino superiori a 60 mg/m2, la cui secrezione urinaria è inferiore a 1000 ml per 24 ore, non dovrebbe essere applicata nessuna diuresi forzata con diuretici dell’ansa considerando i possibili danni per l’apparato renale e l’ototossicità.

Ifosfamide può aumentare la perdita dell’udito a causa di cisplatino.

Vaccini vivi attenuati:

Il vaccino contro la febbre gialla è strettamente controindicato a causa del rischio di malattia sistemica fatale da vaccinazione (vedere paragrafo 4.3). In considerazione del rischio di malattia generalizzata, si consiglia di utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile.

Anticoagulanti orali:

In caso di utilizzo contemporaneo di anticoagulanti orali, si consiglia di controllare regolarmente l’INR.

Antistaminici, fenotiazine ed altro:

L’uso contemporaneo di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazina, tioxanteni o trimetobenzamidi può mascherare i sintomi di ototossicità (come vertigini e tinnito).

Sostanze antiepilettiche:

Le concentrazioni sieriche di farmaci anticonvulsivanti possono rimanere a livelli subterapeutici durante il trattamento con cisplatino. Il cisplatino può ridurre l’assorbimento della fenitoina, con conseguente riduzione del controllo dell’epilessia quando la fenitoina viene somministrata contemporaneamente. Durante la terapia con cisplatino è assolutamente controindicato iniziare una nuova terapia con anticonvulsivanti (vedere paragrafo 4.3).

Combinazione piridossina + altretamina:

Durante uno studio randomizzato del trattamento del carcinoma ovarico avanzato, il tempo di risposta è stato sfavorevolmente influenzato quando piridossina è stata usata in combinazione con altretamina (esametilmelamina) e cisplatino.

Paclitaxel:

Il trattamento con cisplatino prima di un’infusione di paclitaxel potrebbe ridurre la clearance del paclitaxel del 33% e quindi intensificare la neurotossicità.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Cisplatino può essere tossico per il feto quando somministrato ad una donna incinta.

Gli studi condotti su animali hanno dimostrato la tossicità riproduttiva e la carcinogenicità transplacentare (vedere paragrafo 5.3). Cisplatino non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il medico non consideri il rischio per il singolo paziente clinicamente giustificato.

Durante il trattamento con cisplatino e per almeno i successivi 6 mesi, devono essere intraprese misure appropriate per evitare la gravidanza

Allattamento al seno

Il cisplatino viene escreto nel latte materno. Le pazienti trattate con cisplatino non devono allattare.

Fertilità

È raccomandata consulenza genetica se il paziente desidera avere figli dopo la cessazione del trattamento.

Dal momento che un trattamento con cisplatino può causare sterilità irreversibile, si raccomanda agli uomini che desiderano diventare padre in futuro, di chiedere consigli circa la crioconservazione dello sperma prima del trattamento.

Contraccezione in maschi e femmine

I pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare un contraccettivo efficace durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

I profili degli effetti indesiderati tuttavia (a carico del sistema nervoso centrale e degli organi di senso) possono influire in misura minore o moderata sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. I pazienti che sono affetti da questi effetti (ad esempio sono affetti da sonnolenza o vomito) devono evitare la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose impiegata e possono essere cumulativi.

Gli eventi avversi più frequentemente riferiti (>10%) del cisplatino sono ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), disturbi dell’orecchio (alterazione dell’udito), disturbi renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.

Effetti tossici gravi a carico dei reni, del midollo osseo e dell’orecchio sono stati riferiti in circa un terzo dei pazienti ai quali è stata somministrata una singola dose di cisplatino; gli effetti sono in genere dose-correlati e cumulativi. L’ototossicità può essere più grave nei bambini.

Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a 1/1.000); molto raro (1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

L’ipersensibilità può presentarsi come eruzione cutanea, orticaria, eritema o prurito allergico.

Tabella degli eventi avversi da farmaco riportati durante le esperienze cliniche e postmarketing (termini MedDRA).

CLASSIFICAZIONEPER SISTEMI EORGANI FREQUENZA TERMINE MedDRA
Infezioni ed infestazioniNon notaInfezionea
ComuneSepsi
Patologie del sistemaemolinfopoieticoMolto comuneInsufficienza midollare, trombocitopenia, leucopenia e anemia
Non notaAnemia emolitica positiva al test di Coombs
Tumori benigni, maligni enon specificatiRaraLeucemia acuta
Disturbi del sistema immunitarioNon comuneReazioni anafilattoidib. L’ipersensibilità può presentarsi come eruzione cutanea, orticaria, eritema o prurito allergico.
Patologie endocrineNon notaAmilasi ematica aumentata, secrezione inappropriata di ormone antidiuretico
Disturbi del metabolismo edella nutrizioneNon notaDisidratazione, ipopotassiemia, ipofosfatemia, ipocalcemia, tetania, spasmi muscolari e/o alterazioni dell’elettrocardiogramma si verificano a causa del danno renale provocato dal cisplatino, che riduce quindi il riassorbimento tubulare dei cationi. Ipercolesterolemia. Aumento dell’amilasi nel sangue
Non comuneipomagnesemia
Molto raraAumento del ferro nel sangue
Molto comuneIponatremia
Patologie del sistemanervosoNon notaAccidenti cerebrovascolari, ictus emorragico, ictus ischemico, ageusia, arterite cerebrale, segno di Lhermitte, mielopatia, neuropatia autonomica
RaraConvulsioni, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile
Patologie dell’occhioNon notaVisione offuscata, cecità per i colori acquisita, cecità corticale, neurite ottica, papilledema, pigmentazione retinica
Patologie dell’orecchio edel labirintoNon comuneOtotossicità
Non notaTinnito, sordità
RaraI pazienti possono perdere la capacità di sostenere una normale conversazione. L’alterazione dell’udito indotta da cisplatino può essere grave nei pazienti pediatrici e negli anziani (Vedere paragrafo 4.4)
Patologie cardiacheNon notaDisturbi cardiaci
ComuneAritmia, bradicardia, tachicardia
RaraInfarto del miocardio
Molto raraArresto cardiaco
Patologie vascolariNon notaMicroangiopatia trombotica (sindrome uremica emolitica), fenomeno di Raynaud
ComuneFlebite nel sito di iniezione
Patologie gastrointestinaliNon notaVomito, nausea, anoressia, singhiozzo, diarrea
Non comuneDeposito metallico sulle gengive.
RaraStomatite
Patologie epatobiliariNon notaAumento degli enzimi epatici, bilirubinemia aumentata
RaraRiduzione dei livelli di albumina nel sangue
Patologie respiratorie,toraciche e mediastinicheComuneDispnea, polmonite e insufficienza respiratoria
Non notaEmbolia polmonare
Patologie della cute e deltessuto sottocutaneoNon notaRash, alopecia
Patologie del sistemamuscolo-scheletrico, deltessuto connettivoNon notaSpasmi muscolari
Patologie renali e urinarieNon notaInsufficienza renale acuta, insufficienza nella funzione renalec, disturbo tubulare renale
Molto comuneIperuricemia
Patologie dell’apparatoriproduttivo e dellamammellaNon comuneSpermatogenesi e ovulazione anormali, e ginecomastia dolorosa
Patologie sistemiche econdizioni relative allasede di somministrazioneNon notaPiressia (molto comune), astenia, malessere, stravaso in sede di infezioned

*Fonte delle frequenze: Cisplatin Injection Company Core data Sheet (CCDS), BMS, Pharmacovigilance & Epidemiology, 02 Agosto 2010. Le frequenze non riportate nel CCDS sono state aggiunte dall’assessment report.

a: complicazioni infettive hanno portato alla morte di alcuni pazienti.

b: sono stati riportati sintomi per le reazioni anafilattoidi come edema facciale (edema PT- facciale), sibilo, broncospasmo, tachicardia, e ipotensione che saranno inclusi tra parentesi per le reazioni anafilattoidi nella tabella degli eventi avversi.

c: aumenti di azotemia (BUN) e creatinina, acido urico sierico, e/o una diminuzione della clearance della creatinina sono compresi nel concetto di insufficienza renale.

d: tossicità locale per i tessuti molli, comprese cellulite dei tessuti, fibrosi e necrosi (comune), dolore (comune), edema (comune), ed eritema (comune), a seguito di stravaso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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I sintomi di sovradosaggio comprendono i suddetti effetti indesiderati presenti con gravità accentuata. Un’efficiente idratazione e la diuresi osmotica, praticate subito dopo il sovradosaggio, possono contribuire a ridurre la tossicità.

In caso di sovradosaggio ( 200 mg/m2), sono possibili effetti diretti sul centro della respirazione, che potrebbero causare disturbi respiratori potenzialmente letali e alterazione dell’equilibrio acido- base dovute al superamento della barriera emato-encefalica.

Un sovradosaggio acuto di cisplatino può causare insufficienza renale, insufficienza epatica, sordità, tossicità oculare (compreso il distacco della retina), mielosoppressione significativa, nausea e vomito intrattabile e/o neurite. Un sovradosaggio può essere fatale.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio di cisplatino. Anche se l’emodialisi è iniziata 4 ore dopo il sovradosaggio, ha poco effetto sull’eliminazione del cispatino dall’organismo in seguito ad una forte e rapida fissazione di cisplatino alle proteine.

Il trattamento in caso di sovradosaggio è costituito da misure di supporto generale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, composti del platino. Codice ATC: L01XA01

Il cisplatino è un composto inorganico contenente un metallo pesante [cis-diamminodicloroplatino (II)]. Inibisce la sintesi del DNA con la formazione di legami crociati del DNA. Vengono inibite in misura minore la sintesi delle proteine e del RNA.

Sebbene il meccanismo d’azione più importante risulti l’inibizione della sintesi del DNA, anche altri meccanismi possono contribuire all’attività antineoplastica del cisplatino, incluso l’aumento dell’immunogenicità tumorale. Le proprietà oncolitiche del cisplatino sono paragonabili a quelle degli agenti alchilanti. Il cisplatino possiede inoltre proprietà immunosoppressive, radiosensibilizzanti e antibatteriche. Non risulta che il cisplatino abbia un’attività specifica sul ciclo cellulare. L’azione citotossica del cisplatino è determinata dal legame con tutte le basi del DNA, con una preferenza per la posizione N-7 della guanina e dell’adenosina.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo la somministrazione endovenosa, il cisplatino si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti; il cisplatino penetra scarsamente nel sistema nervoso centrale. Le concentrazioni più elevate sono

raggiunte nel fegato, nei reni, nella vescica, nel tessuto muscolare, nella pelle, nei testicoli, nella prostata, nel pancreas e nella milza.

Dopo la somministrazione endovenosa, l’eliminazione del cisplatino filtrabile non legato alle proteine è bifasica, con emivita iniziale e terminale di 10-20 minuti e 32-53 minuti, rispettivamente. L’eliminazione della quantità totale di platino è trifasica con emivite di 14 minuti, 274 minuti e 53 giorni rispettivamente.

Il cisplatino si lega alle proteine plasmatiche per il 90%.

L’escrezione avviene principalmente attraverso l’urina: il 27-43% della dose somministrata viene recuperato nelle urine nei primi cinque giorni dopo il trattamento. Il platino viene anche escreto nella bile.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità cronica

Nei modelli di tossicità cronica sono state osservate indicazioni di danni renali, depressione midollare, disturbi gastrointestinali e ototossicità.

Mutagenicità e carcinogenicità

Il cisplatino è risultato mutageno in numerosi test in vitro e in vivo (sistemi di test batterici, alterazioni cromosomiche in cellule animali e nelle colture di tessuti). Studi a lungo termine hanno dimostrato che il cisplatino è cancerogeno in topi e ratti.

Tossicità riproduttiva

Nei topi, è stata osservata la soppressione gonadica, con conseguente amenorrea o azoospermia, che può essere irreversibile e causare sterilità. Nelle femmine di ratto il cisplatino ha indotto cambiamenti morfologici nell’ovaio, causando infertilità parziale e reversibile.

Gli studi nei ratti hanno dimostrato che l’esposizione durante la gravidanza può causare tumori nella prole adulta.

Il cisplatino è embriotossico nei topi e nei ratti e in entrambe le specie sono state riferite deformità. Il cisplatino viene escreto nel latte materno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro

Sodio idrossido (per aggiustare il pH) Acido cloridrico (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Evitare il contatto con l’alluminio. Il cisplatino reagisce con l’alluminio dando luogo a un precipitato nero di platino. Devono essere evitati tutti i set di infusione endovenosa, gli aghi, i cateteri e le siringhe contenenti alluminio. Il cisplatino si decompone con la soluzione in mezzi a

basso contenuto di cloruro: la concentrazione di cloruro deve essere almeno equivalente a 0,45% di sodio cloruro.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Gli antiossidanti (come sodio metabisolfito), i bicarbonati (sodio bicarbonato), i solfati, il fluorouracile e paclitaxel possono inattivare il cisplatino nei sistemi infusionali.

Il cisplatino deve essere utilizzato esclusivamente con i diluenti specificati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Prima dell’apertura

3 anni

Dopo la diluizione

La stabilità chimico-fisica in uso dopo la diluizione con i fluidi infusionali descritti nel paragrafo 6.6, indica che dopo la diluizione con i fluidi endovenosi raccomandati, Cisplatino Accord Healthcare Italia rimane stabile per 24 ore a temperatura ambiente di 20-25°C. La soluzione diluita deve essere protetta dalla luce. Non conservare le soluzioni diluite in frigorifero o in freezer.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere usata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e la diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Soluzione non diluita:

Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non refrigerare o congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito (vedere paragrafo 6.3).

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Per 10 ml

Flaconcino di vetro ambrato di tipo I da 10 ml chiuso con tappo grigio di gomma clorobutilica e sigillato con una ghiera bianca trasparente di alluminio tipo ‘flip-off/sigillo trasparente tipo flip-off di 20 mm’.

Per 25 ml

Flaconcino di vetro ambrato di tipo I da 30 ml chiuso con tappo grigio di gomma clorobutilca e sigillato con una ghiera bianca trasparente di alluminio tipo ‘flip-off’./ sigillo trasparente tipo flip- off di 20 mm.

Per 50 ml

Flaconcino di vetro ambrato di tipo I da 50 ml con tappo grigio di gomma clorobutilica e sigillato con una ghiera bianca trasparente di alluminio tipo ‘flip-off’/ sigillo trasparente tipo flip-off di 20 mm.

Per 100 ml

Flaconcino di vetro ambrato di tipo I da 100 ml chiuso con tappo grigio di gomma S127-4432/50 e sigillato con una ghiera bianca trasparente di alluminio tipo ‘flip-off’ da 20 mm/ sigillo trasparente tipo flip-off di 20 mm.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Preparazione e manipolazione del prodotto

Come tutti i prodotti antineoplastici, è necessaria cautela nella manipolazione del cisplatino. Deve essere diluito prima dell’uso. La diluizione deve avvenire in condizioni asettiche e deve essere effettuata da personale addestrato in un’area specificamente adibita a questo scopo. Indossare guanti protettivi per questo procedimento. Adottare precauzioni per evitare il contatto con la pelle e con le membrane mucose. Qualora avvenisse comunque il contatto cutaneo, la pelle deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone. A seguito del contatto con la pelle sono stati osservati formicolio, ustioni e rossore. In caso di contatto con le membrane mucose, queste devono essere lavate con acqua abbondante. Dopo l’inalazione sono stati riferiti dispnea, dolore toracico, irritazione alla gola e nausea.

Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con i farmaci citostatici.

Materiali di scarto di natura organica e il vomito devono essere smaltiti con attenzione.

Se la soluzione è torbida o se si nota la presenza di un deposito che non si scioglie, il flaconcino deve essere eliminato.

Un flaconcino danneggiato deve essere considerato e trattato con le stesse precauzioni che si applicano ai rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere conservati in contenitori appositi specificatamente muniti di etichetta apposita. Vedere il paragrafo “Smaltimento”.

Preparazione della somministrazione endovenosa

Prendere la quantità di soluzione richiesta dal flaconcino e diluire con almeno 1 litro delle seguenti soluzioni:

sodio cloruro 0,9%

miscela di sodio cloruro 0,9% / glucosio al 5% (1:1), (concentrazioni finali risultanti: sodio cloruro 0,45%, glucosio 2,5%)

sodio cloruro 0,9% e 1,875% mannitolo, per preparazioni iniettabili

sodio cloruro 0,45%, glucosio 2.5% e 1,875% mannitolo per preparazioni iniettabili

Esaminare sempre la soluzione prima dell’uso. Se la soluzione non è limpida o se si è formato un precipitato indissolubile, la soluzione non deve essere utilizzata. Deve essere somministrata soltanto una soluzione limpida, priva di particelle.

NON permettere il contatto con apparecchiature per l’iniezione contenenti alluminio. NON somministrare il concentrato non diluito.

Relativamente alla stabilità microbiologica, chimica e fisica con l’uso delle soluzioni non diluite (vedere paragrafo 6.3).

Smaltimento

Tutti i materiali che sono stati usati per la preparazione e la somministrazione, o che sono stati a contatto con il cisplatino in qualsiasi modo devono essere smaltiti in conformità alle linee guida locali pertinenti agli agenti citotossici.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Accord Healthcare Limited Sage House,319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”, 1 flaconcino in vetro da 10 ml – A.I.C. n.: 040210015

“1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”, 1 flaconcino in vetro da 25 ml – A.I.C. n.: 040210027

“1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”, 1 flaconcino in vetro da 50 ml – A.I.C. n.: 040210039

“1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione”, 1 flaconcino in vetro da 100 ml – A.I.C. n.: 040210041

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Aprile 2011

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Cisplatino acc – 1 fl 10 ml 1 mg/ml (Cisplatino)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XA01 AIC: 040210015 Prezzo: 7,6 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl


Cisplatino acc – 1 fl 50 ml 1 mg/ml (Cisplatino)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XA01 AIC: 040210039 Prezzo: 21,22 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl


Cisplatino acc – 1 fl 100 Ml1 mg/ml (Cisplatino)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XA01 AIC: 040210041 Prezzo: 38,34 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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