Cimzia: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Cimzia

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cimzia: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Cimzia: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Cimzia 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni siringa preriempita contiene 200 mg di certolizumab pegol in un ml.

Certolizumab pegol è un frammento Fab’ di anticorpo ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF) espresso in Escherichia Coli e coniugato con polietilenglicole (PEG).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione da limpida ad opalescente e da incolore a gialla. Il pH della soluzione è circa 4,7.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Artrite reumatoide

Cimzia, in combinazione con metotrexato (MTX), è indicato per:

il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva di grado da moderato a grave in pazienti adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs), incluso il MTX, sia risultata inadeguata. Cimzia può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando un trattamento continuativo con MTX sia inappropriato.

il trattamento dell’AR grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con MTX o con altri DMARDs.

Cimzia ha mostrato di ridurre la velocità di progressione del danno articolare valutato radiograficamente e di migliorare la funzione fisica quando somministrato in combinazione con MTX.

Spondiloartrite assiale

Cimzia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con spondiloartrite assiale attiva grave, che include:

Spondilite anchilosante (SA)

Adulti con spondilite anchilosante attiva grave che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante (SA)

Adulti con spondiloartrite assiale attiva grave senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante ma con segni obiettivi di infiammazione rilevati tramite livelli aumentati di proteina-C reattiva (PCR) e/o risonanza magnetica per immagini (RMI), che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti ai FANS.

Artrite psoriasica

Cimzia, in combinazione con MTX, è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva negli adulti quando la risposta alla precedente terapia con DMARD sia risultata inadeguata.

Cimzia può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando un trattamento continuativo con metotrexato sia inappropriato.

Per i dettagli sugli effetti terapeutici, vedere il paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per cui Cimzia è indicato. Ai pazienti deve essere fornita una speciale scheda di allerta.

Posologia

Dose di carico

La dose iniziale raccomandata di Cimzia in pazienti adulti è di 400 mg (somministrata in 2 iniezioni sottocutanee da 200 mg ciascuna) alle settimane 0, 2 e 4. Nell’artrite reumatoide e nell’artrite psoriasica, ove appropriato, il trattamento con MTX deve essere continuato durante il trattamento con Cimzia.

Dose di mantenimento Artrite reumatoide

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia nei pazienti adulti con artrite reumatoide è di 200 mg ogni 2 settimane. Una volta che la risposta clinica è stata confermata, può essere presa in considerazione una dose alternativa di mantenimento di 400 mg ogni 4 settimane.

Ove appropriato, il trattamento con MTX deve essere continuato durante il trattamento con Cimzia.

Spondiloartrite assiale

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia, nei pazienti adulti con spondiloartrite assiale, è di 200 mg ogni 2 settimane o di 400 mg ogni 4 settimane.

Artrite psoriasica

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia per i pazienti adulti con artrite psoriasica è di 200 mg ogni 2 settimane. Una volta che la risposta clinica è stata confermata, può essere presa in considerazione una dose alternativa di mantenimento di 400 mg ogni 4 settimane. Ove appropriato, il trattamento con MTX deve essere continuato durante il trattamento con Cimzia.

Per le indicazioni sopra riportate, i dati disponibili indicano che la risposta clinica è comunemente raggiunta entro 12 settimane di trattamento. Il proseguimento della terapia deve essere rivalutato attentamente in pazienti che non mostrino segni di beneficio terapeutico entro le prime 12 settimane di trattamento.

Mancata somministrazione

Ai pazienti che saltano una dose deve essere indicato di iniettare la dose successiva di Cimzia non appena se ne ricordano e di continuare poi ad iniettare le dosi successive come indicato originariamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica (< 18 anni)

La sicurezza e l’efficacia di Cimzia nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni non è stata ancora stabilita. Non sono disponibili dati.

Anziani (≥ 65 anni)

Non è richiesto un adattamento del dosaggio. Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno mostrato alcun effetto collegato all’età (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale ed epatica

Cimzia non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non può essere fatta alcuna raccomandazione di dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Il contenuto totale (1 ml) della siringa preriempita deve essere somministrato solamente come iniezione sottocutanea. Siti appropriati per l’iniezione comprendono la coscia e l’addome.

Dopo avere ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica d’iniezione, i pazienti possono autoiniettarsi Cimzia usando la siringa preriempita se il loro medico lo ritiene appropriato e con opportuni controlli medici, secondo necessità. La siringa preriempita con dispositivo di protezione dell’ago deve essere usata esclusivamente dagli operatori sanitari.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Infezioni

I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per i segni e i sintomi d’infezioni, inclusa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Cimzia. Poiché l’eliminazione di certolizumab pegol può richiedere fino a 5 mesi, il monitoraggio deve essere mantenuto per tutto questo periodo di tempo (vedere paragrafo 4.3).

Il trattamento con Cimzia non deve essere iniziato in pazienti con un’infezione attiva clinicamente significativa, comprese infezioni croniche o localizzate, fino a quando l’infezione non sia sotto controllo (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono in trattamento con Cimzia devono essere tenuti sotto stretta osservazione. La somministrazione di Cimzia deve essere interrotta se un paziente sviluppa una nuova grave infezione, fino a quando tale infezione non è sotto controllo. I medici devono esercitare cautela nel considerare l’utilizzo di Cimzia in pazienti con precedenti episodi di infezioni ricorrenti o opportunistiche o con condizioni di base che potrebbero predisporre il paziente alle infezioni, tra cui l’uso concomitante di farmaci immunosoppressori.

I pazienti con artrite reumatoide potrebbero non manifestare i sintomi classici di un’infezione, compresa la febbre, a causa della loro patologia e di trattamenti farmacologici concomitanti. Quindi l’individuazione precoce di qualsiasi infezione, e in modo particolare il riconoscimento di manifestazioni cliniche atipiche delle infezioni gravi, è essenziale per minimizzare ritardi nella diagnosi e nell’inizio del trattamento.

Infezioni gravi, tra cui sepsi e tubercolosi (compresa la tubercolosi miliare, disseminata ed extrapolmonare) e infezioni opportunistiche (ad es. istoplasmosi, nocardia e candidiasi) sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto Cimzia. Alcuni di questi eventi sono stati fatali.

Tubercolosi

Prima di iniziare la terapia con Cimzia tutti i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi, sia attiva che inattiva (latente). Questa valutazione deve comprendere una dettagliata anamnesi per pazienti con una storia personale di tubercolosi, con possibile precedente esposizione ad altri soggetti con tubercolosi attiva, e precedentemente e/o attualmente in trattamento con terapia immunosoppressiva. Devono essere effettuati appropriati esami di screening, ad esempio il test cutaneo alla tubercolina e la radiografia del torace in tutti i pazienti (possono essere seguite linee guida locali). Si raccomanda che la conduzione di questi test venga registrata nella scheda di allerta per il paziente. I medici prescrittori devono tenere presente il rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente malati o immunocompromessi.

Qualora sia diagnosticata tubercolosi attiva prima o durante il trattamento, la terapia con Cimzia non deve essere iniziata o deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.3).

Qualora vi sia sospetto di tubercolosi inattiva (“latente”), deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni descritte di seguito, il rapporto beneficio/rischio della terapia con Cimzia deve essere considerato molto attentamente.

Qualora sia diagnosticata tubercolosi latente, prima di iniziare il trattamento con Cimzia deve essere iniziata un’appropriata terapia antitubercolare, nel rispetto delle linee guida locali.

L’uso di una terapia antitubercolare, prima dell’inizio della terapia con Cimzia, deve essere considerato anche in pazienti con storia precedente di tubercolosi latente o attiva, nei quali non possa essere confermato un adeguato schema di trattamento, e in pazienti che abbiano elevati fattori di rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi latente. Test biologici per lo screening della tubercolosi devono essere considerati prima di iniziare il trattamento con Cimzia se c’è una potenziale infezione da tubercolosi latente, indipendentemente dalla vaccinazione con BCG.

Nonostante la precedente o concomitante profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di tubercolosi attiva in pazienti trattati con antagonisti del TNF incluso Cimzia. Alcuni pazienti che sono stati trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno sviluppato di nuovo la tubercolosi durante il trattamento con Cimzia.

Ai pazienti deve essere raccomandato di ricorrere al consiglio del medico se durante o dopo il trattamento con Cimzia si verificano segni/sintomi (es. tosse persistente, cachessia/calo ponderale, febbre di grado lieve, svogliatezza) indicativi di infezione tubercolare.

Riattivazione del virus dell’epatite B (HBV)

La riattivazione dell’epatite B è stata osservata in pazienti trattati con un antagonista del TNF, incluso certolizumab pegol, che sono portatori cronici di questo virus (cioè, positivi all’antigene di superficie). Alcuni casi hanno avuto esito fatale.

I pazienti devono essere valutati per l’infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con Cimzia. Per i pazienti positivi al test per l’infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell’epatite B.

Pazienti portatori di HBV, che richiedano un trattamento con Cimzia, devono essere mantenuti sotto stretto controllo per i segni e i sintomi di un’infezione attiva da HBV, per tutta la durata del trattamento e per diversi mesi successivi alla sua conclusione. Non sono disponibili dati sufficienti relativi a pazienti portatori del virus dell’epatite B trattati con terapia antivirale in associazione a terapia con un antagonista del TNF per prevenire la riattivazione del virus dell’epatite B. In pazienti che sviluppano la riattivazione del virus dell’epatite B, il trattamento con Cimzia deve essere interrotto e deve essere iniziata un’efficace terapia antivirale con appropriato trattamento di supporto.

Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi

Il potenziale ruolo della terapia con antagonisti del TNF nello sviluppo di neoplasie maligne non è noto. Deve essere esercitata cautela nel considerare un trattamento con antagonisti del TNF in pazienti con precedenti neoplasie maligne o quando si consideri di continuare il trattamento in pazienti che sviluppano una neoplasia maligna.

Allo stato attuale delle conoscenze, non può essere escluso un possibile rischio di sviluppare linfoma, leucemia o altre neoplasie maligne in pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Negli studi clinici con Cimzia e altri antagonisti del TNF sono stati riportati più casi di linfoma e altre neoplasie maligne fra i pazienti che avevano ricevuto antagonisti del TNF rispetto ai pazienti di controllo che avevano ricevuto placebo (vedere paragrafo 4.8). In ambito post-marketing sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con un antagonista del TNF. Esiste un rischio di base maggiore di sviluppare linfoma e leucemia in pazienti con artrite reumatoide affetti da malattia infiammatoria di lunga durata, altamente attiva, che complica la valutazione del rischio.

Non sono stati condotti studi che includessero pazienti con precedenti neoplasie maligne o studi che continuassero il trattamento in pazienti che avevano sviluppato una neoplasia maligna mentre erano in trattamento con Cimzia.

Tumori della cute

Casi di melanoma e di carcinoma a cellule di Merkel sono stati riportati nei pazienti trattati con antagonisti del TNF, compreso certolizumab pegol (vedere paragrafo 4.8). E’ raccomandato un esame periodico della cute, particolarmente per pazienti con fattori di rischio per tumore cutaneo.

Neoplasie maligne pediatriche

In ambito post-marketing sono state riportate neoplasie maligne, talvolta fatali, nei bambini, negli adolescenti ed in giovani adulti (fino a 22 anni di età) trattati con antagonisti del TNF (inizio del trattamento in età ≤ 18 anni). Circa la metà dei casi erano linfomi. Gli altri casi erano costituiti da una varietà di diverse neoplasie maligne e includevano neoplasie maligne rare di solito associate a immunosoppressione. Non può essere escluso un rischio di sviluppo di neoplasie maligne nei bambini e negli adolescenti trattati con antagonisti del TNF.

Nei pazienti trattati con gli antagonisti del TNF sono stati riportati in ambito post-marketing casi di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL). Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso della malattia molto aggressivo ed è di solito fatale. La maggior parte dei casi riportati con gli antagonisti del TNF si sono verificati negli adolescenti e in maschi giovani affetti da morbo di Crohn o colite ulcerosa. Quasi tutti questi pazienti avevano ricevuto trattamento con gli immunosoppressori azatioprina e /o 6-mercaptopurina in concomitanza con un antagonista del TNF alla diagnosi o prima della diagnosi. Nei pazienti trattati con Cimzia non può essere escluso il rischio di sviluppare linfoma epatosplenico a cellule T.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

In uno studio esplorativo che valutava l’uso di un altro antagonista del TNF, infliximab, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a grave, sono stati riportati più casi di neoplasie maligne, principalmente ai polmoni o alla testa e al collo, fra i pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti avevano un’anamnesi positiva per essere forti fumatori. Pertanto, deve essere esercitata cautela nell’uso di qualsiasi antagonista del TNF in pazienti con BPCO, come anche in pazienti con un aumentato rischio per neoplasie maligne dovuto al fatto di essere forti fumatori.

Insufficienza cardiaca congestizia

Cimzia è controindicato in caso di insufficienza cardiaca moderata o grave (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF sono stati osservati un peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e un incremento della mortalità per insufficienza cardiaca congestizia. Casi di insufficienza cardiaca congestizia sono stati riportati anche in pazienti con artrite

reumatoide che ricevevano Cimzia. Cimzia deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe NYHA I/II). Il trattamento con Cimzia deve essere interrotto in pazienti che sviluppino o mostrino un peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.

Reazioni ematologiche

Casi di pancitopenia, inclusa l’anemia aplastica, si sono verificati raramente con gli antagonisti del TNF. Reazioni avverse a carico del sistema ematologico, compresa citopenia clinicamente significativa (es. leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia) sono state riportate con Cimzia (vedere paragrafo 4.8). A tutti i pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso sviluppassero segni e sintomi indicativi di discrasia ematica o infezione (ad es. febbre persistente, contusione, sanguinamento, pallore) durante il trattamento con Cimzia. L’interruzione del trattamento con Cimzia deve essere valutata in pazienti con anomalie ematologiche significative e confermate.

Eventi neurologici

L’utilizzo di antagonisti del TNF è stato associato con rari casi di nuova insorgenza o di esacerbazione dei sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti tra cui la sclerosi multipla. In pazienti con malattie demielinizzanti, sia pre-esistenti che di recente insorgenza, devono essere considerati attentamente i benefici e i rischi del trattamento con antagonisti del TNF prima di iniziare la terapia con Cimzia. Rari casi di disturbi neurologici, inclusi disturbi convulsivi, neurite e neuropatia periferica, sono stati riportati in pazienti trattati con Cimzia.

Ipersensibilità

Gravi reazioni di ipersensibilità sono state riportate raramente in seguito alla somministrazione di Cimzia. Alcune di queste reazioni si sono verificate dopo la prima somministrazione di Cimzia. Se si verificano reazioni gravi, la somministrazione di Cimzia deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituita un’appropriata terapia.

Esistono dati limitati sull’utilizzo di Cimzia in pazienti nei quali si sia verificata una grave reazione di ipersensibilità verso un altro antagonista del TNF; in questi pazienti è necessaria cautela.

Immunosoppressione

Poichè il fattore di necrosi tumorale (TNF) media il processo infiammatorio e modula le risposte di immunità cellulare, esiste la possibilità che gli antagonisti del TNF, tra cui Cimzia, causino immunosoppressione, influenzando le difese dell’ospite contro infezioni e neoplasie maligne.

Autoimmunità

Il trattamento con Cimzia può comportare la formazione di anticorpi antinucleo (ANA) e, non comunemente, lo sviluppo di una sindrome simil-lupus (vedere paragrafo 4.8). L’impatto del trattamento a lungo termine con Cimzia sullo sviluppo di patologie autoimmuni non è noto. Se un paziente dovesse sviluppare sintomi indicativi di una sindrome simil-lupus a seguito del trattamento con Cimzia, il trattamento deve essere interrotto. Cimzia non è stato specificamente studiato in una popolazione di pazienti con lupus (vedere paragrafo 4.8).

Vaccinazioni

I pazienti trattati con Cimzia possono essere sottoposti a vaccinazioni ad eccezione che con vaccini vivi. Non sono disponibili dati sulla risposta alle vaccinazioni con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti trattati con Cimzia. Vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente a Cimzia.

In uno studio clinico controllato verso placebo condotto in pazienti affetti da artrite reumatoide è stata osservata una risposta anticorpale similare tra Cimzia e placebo quando il vaccino pneumococcico polisaccaridico ed il vaccino influenzale sono stati somministrati in concomitanza con Cimzia. I pazienti che hanno ricevuto Cimzia e metotrexato in concomitanza hanno avuto una risposta umorale più bassa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo Cimzia. Il significato clinico di ciò non è noto.

Uso concomitante con altri biologici

Infezioni gravi e neutropenia sono state riportate in studi clinici con utilizzo concomitante di anakinra (un antagonista dell’interleuchina 1) o abatacept (un modulatore del CD 28) e di un altro antagonista del TNF, etanercept, senza alcun beneficio addizionale rispetto all’utilizzo del solo antagonista del TNF. A causa della natura degli eventi avversi osservati con la combinazione di un altro antagonista del TNF sia con anakinra che con abatacept, tossicità simili possono risultare dalla combinazione di anakinra o abatacept con altri antagonisti del TNF. Di conseguenza l’utilizzo di certolizumab pegol in associazione con anakinra o abatacept non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Procedure chirurgiche

L’esperienza riguardante la sicurezza nell’ambito di procedure chirurgiche in pazienti trattati con Cimzia è limitata. L’emivita di 14 giorni di certolizumab pegol deve essere tenuta in considerazione se si pianifica una procedura chirurgica. Un paziente che necessiti di un intervento chirurgico mentre è in trattamento con Cimzia deve essere monitorato attentamente per quanto riguarda le infezioni e devono essere intraprese azioni adeguate.

Saggio del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)

E’ stata osservata un’interferenza con alcuni saggi della coagulazione in pazienti trattati con Cimzia. Cimzia può determinare risultati erroneamente elevati del saggio del tempo di tromboplastina parziale attivata in pazienti senza anormalità del processo di coagulazione. Questo effetto è stato osservato con il test del tempo parziale di tromboplastina (PTT) per Lupus Anticoagulante (LA) ed i test automatizzati per il tempo di tromboplastina parziale attivata (Standard Target Activated Partial Thromboplastin Time, STA-PTT) dell’azienda Diagnostica Stago, ed i test HemosIL APTT-SP liquido e HemosIL che utilizza silice liofilizzata dell’azienda Instrumentation Laboratories. Anche altri saggi del tempo di tromboplastina parziale attivata possono essere influenzati. Non ci sono evidenze che la terapia con Cimzia abbia un effetto sulla coagulazione in vivo. Dopo che i pazienti hanno assunto Cimzia, deve essere prestata molta attenzione all’interpretazione di risultati anomali nel processo di coagulazione. Non sono state osservate interferenze con i saggi del tempo di trombina (TT) e del tempo di protrombina (PT).

Anziani

Negli studi clinici vi è stata un’incidenza di infezioni apparentemente maggiore tra i soggetti di età

≥ 65 anni, rispetto a soggetti più giovani, nonostante l’esperienza sia limitata. Deve essere esercitata cautela qualora si trattino gli anziani e deve essere posta particolare attenzione in merito al verificarsi di infezioni.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In base ad un’analisi di farmacocinetica di popolazione, l’utilizzo concomitante di medicinali quali metotrexato, corticosteroidi, antiinfiammatori non steroidei (FANS) e analgesici non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica di certolizumab pegol.

L’associazione di certolizumab pegol e anakinra o abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di Cimzia e metotrexato non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di metotrexato. Nel confronto tra studi la farmacocinetica di certolizumab pegol appariva simile a quella osservata precedentemente in soggetti sani.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili

Le donne potenzialmente fertili devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo per la prevenzione della gravidanza e prolungarlo per almeno 5 mesi dopo l’ultima somministrazione di Cimzia.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di Cimzia in donne in stato di gravidanza.

Studi su animali condotti utilizzando un anticorpo anti-TNFα di ratto, ottenuto in roditori, non hanno rilevato evidenze di riduzione della fertilità o danno per il feto. Comunque questi dati sono insufficienti riguardo alla tossicità riproduttiva umana (vedere paragrafo 5.3). A causa del suo effetto inibitorio sul TNFα, Cimzia somministrato in corso di gravidanza potrebbe alterare la normale risposta immunitaria nel neonato. Di conseguenza, Cimzia non è raccomandato durante la gravidanza.

Gli studi preclinici suggeriscono un livello basso o trascurabile di trasferimento placentare di un omologo del frammento Fab di certolizumab pegol (senza regione Fc) (vedere paragrafo 5.3). Dati clinici limitati mostrano bassi livelli plasmatici di certolizumab pegol nell’infante nato da una donna trattata. Conseguentemente questi infanti possono essere a rischio aumentato di infezione. La somministrazione di vaccini vivi a infanti esposti a certolizumab pegol in utero non è raccomandata per un minimo di 5 mesi successivi all’ultima somministrazione di Cimzia alla madre durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Le informazioni riguardanti l’escrezione di certolizumab pegol nel latte materno, umano o animale, sono insufficienti. Poiché le immunoglobuline sono escrete nel latte materno umano, un rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con Cimzia deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con Cimzia per la donna.

Fertilità

Effetti sulla misura della motilità spermatica e una tendenza alla diminuzione della conta spermatica sono stati osservati in roditori maschi senza apparenti effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

In uno studio clinico per valutare l’effetto di certolizumab pegol sui parametri di qualità dello sperma, 20 soggetti sani maschi sono stati randomizzati a ricevere una singola dose sottocutanea di 400 mg di certolizumab pegol o di placebo. Durante il periodo di follow-up di 14 settimane non è stato osservato alcun effetto del trattamento di certolizumab pegol sui parametri di qualità dello sperma rispetto al placebo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Cimzia può esercitare una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Capogiri (che includono vertigini, disturbi visivi e affaticamento) possono verificarsi in seguito alla somministrazione di Cimzia (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Artrite reumatoide

Cimzia è stato studiato in 4.049 pazienti con artrite reumatoide in studi controllati e in aperto per un periodo massimo di 92 mesi. I dati nella tabella 1 si basano principalmente sugli studi controllati verso placebo, che hanno coinvolto 2.965 pazienti che hanno assunto Cimzia e 1.137 pazienti che hanno assunto placebo.

Negli studi controllati con placebo i pazienti trattati con Cimzia hanno avuto complessivamente una durata di esposizione 4 volte superiore a quella del gruppo placebo. Questa differenza nell’esposizione è dovuta principalmente alla maggiore probabilità che i pazienti trattati con placebo uscissero prematuramente dallo studio. In aggiunta, gli studi RA-I e RA-II prevedevano il ritiro obbligatorio alla settimana 16 per i non-responders, la maggior parte dei quali assumevano il placebo.

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
Infezioni e infestazioniComuneinfezioni batteriche (incluso ascesso), infezioni virali (inclusi herpes zoster, papillomavirus, influenza)
Non comunesepsi (inclusi insufficienza multi-organo, shock settico), tubercolosi (inclusa forma miliare, disseminata ed extrapolmonare), infezioni fungine (incluse le infezioni opportunistiche)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)Non comuneneoplasie maligne del sangue e del sistema linfatico (incluso linfoma e leucemia), tumori solidi, tumori della cute escluso melanoma, lesioni precancerose (inclusi leucoplachia orale, nevo melanocitico), tumori benigni e cisti (incluso papilloma della cute)
Rarotumori gastrointestinali, melanoma
Non notacarcinoma a cellule di Merkel*
Patologie del sistema emolinfopoieticoComunedisturbi degli eosinofili, leucopenia (incluse neutropenia, linfopenia)
Non comuneanemia, linfoadenopatia, trombocitopenia, trombocitosi
Raropancitopenia, splenomegalia, eritrocitosi, morfologia dei globuli bianchi anormale
Disturbi del sistema immunitarioNon comunevasculite, lupus eritematoso, ipersensibilità al farmaco (incluso shock anafilattico), disturbi allergici, autoanticorpo positivo
Raroedema angioneurotico, sarcoidosi, malattia da siero, pannicolite (incluso eritema nodoso)
Patologie endocrineRarodisturbi della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneNon comunesquilibrio elettrolitico, dislipidemia, disturbi dell’appetito, variazioni ponderali
Raroemosiderosi
Disturbi psichiatriciNon comuneansia e disturbi dell’umore (inclusi i sintomi associati)
Rarotentato suicidio, delirio, insufficienza mentale
Patologie del sistema nervosoComunecefalee (inclusa emicrania), alterazioni sensoriali
Non comuneneuropatie periferiche, capogiro, tremore
Rarocrisi epilettica, infiammazione di nervo cranico, diminuzione della coordinazione o dell’equilibrio
Non notasclerosi multipla*, sindrome Guillain-Barrè*
Patologie dell’occhioNon comunedisturbi visivi (inclusa diminuzione della vista), infiammazione dell’occhio e della palpebra, disturbo della lacrimazione
Patologie dell’orecchio e del labirintoNon comunetinnito, vertigine
Patologie cardiacheNon comunecardiomiopatie (inclusa insufficienza cardiaca), disturbi ischemici delle arterie coronarie, aritmie (inclusa fibrillazione atriale), palpitazioni
Raropericardite, blocco atrioventricolare
Patologie vascolariComuneipertensione
Non comuneemorragia o sanguinamento (qualunque sede), ipercoagulazione (incluse tromboflebite, embolia polmonare), sincope, edema (incluso periferico, facciale), ecchimosi (inclusi ematoma, petecchie)
Raroaccidenti cerebrovascolari, arteriosclerosi, fenomeno di Raynaud, livedo reticularis, teleangiectasia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheNon comuneasma e sintomi correlati, versamento e sintomi pleurici, congestione ed infiammazione del tratto respiratorio, tosse
Raromalattia interstiziale del polmone, polmonite
Patologie gastrointestinaliComunenausea
Non comuneascite, ulcera e perforazione gastrointestinale, infiammazione del tratto gastrointestinale (qualunque sede), stomatite, dispepsia, distensione dell’addome, secchezza orofaringea
Raroodinofagia, ipermotilità
Patologie epatobiliariComuneepatite (incluso aumento degli enzimi epatici)
Non comuneepatopatia (inclusa cirrosi), colestasi, incremento della bilirubina ematica
Rarocolelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoComunerash
Non comunealopecia, nuova insorgenza o peggioramento della psoriasi (inclusa la psoriasi pustolosa palmo plantare) e condizioni correlate, dermatite ed eczema, disturbo delle ghiandole sudoripare, ulcerazione cutanea, fotosensibilità, acne, decolorazione della cute, cute secca, patologie dell’unghia e del letto ungueale
Raroesfoliazione cutanea e desquamazione, condizioni bollose, anomalie della struttura del pelo
Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo ed osseoNon comunedisturbi muscolari, aumento della creatina fosfochinasi ematica
Patologie renali e urinarieNon comunecompromissione renale, ematuria, sintomi vescicali e uretrali
Raronefropatia (inclusa nefrite)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaNon comunedisturbi del ciclo mestruale e del sanguinamento uterino (tra cui amenorrea), disturbi alla mammella
Rarodisfunzione sessuale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneComunepiressia, dolore (qualunque sede), astenia, prurito (qualunque sede), reazioni in sede di iniezione
Non comunebrividi, malattia simil-influenzale, alterazione della percezione della temperatura, sudorazioni notturne, vampate
Rarofistola (qualunque sede)
Esami diagnosticiNon comuneaumento della fosfatasi alcalina ematica, prolungamento del tempo di coagulazione
Raroaumento dell’acido urico ematico
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da proceduraNon comunelesioni cutanee, guarigione incompleta

* Questi eventi sono stati correlati alla classe degli antagonisti del TNF, ma l’incidenza con certolizumab pegol non è nota.

Le ulteriori reazioni avverse indicate di seguito sono state osservate non comunemente con Cimzia in altre indicazioni: stenosi ed ostruzione gastrointestinali, deterioramento della condizione fisica generale, aborto spontaneo e azoospermia.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Infezioni

L’incidenza di nuovi casi di infezione negli studi nell’artrite reumatoide controllati con placebo è stata del 1,03 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e dello 0,92 per paziente-anno per i pazienti trattati con placebo. Le infezioni consistevano principalmente in infezioni delle vie aeree superiori, infezioni del tratto urinario, infezioni delle vie aeree inferiori e infezioni virali da herpes (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Negli studi controllati con placebo si sono verificati un maggior numero di nuovi casi di infezione grave nei gruppi trattati con Cimzia (0,07 per paziente-anno, tutti i dosaggi) rispetto al gruppo placebo (0,02 per paziente-anno). Le infezioni gravi più frequenti comprendevano la polmonite, le infezioni tubercolari. Le infezioni gravi comprendevano anche le infezioni opportunistiche invasive (ad es. pneumocistosi, esofagiti fungine, nocardiosi e herpes zoster disseminato). Non vi è evidenza di un aumentato rischio di infezioni in caso di esposizione continuata nel tempo (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi

Escludendo il tumore non-melanoma della pelle, sono state osservate 121 neoplasie maligne, compresi 5 casi di linfoma, negli studi clinici con Cimzia nell’artrite reumatoide, in cui sono stati trattati 4.049 pazienti in totale, corrispondenti a 9.277 pazienti-anno. Negli studi clinici con Cimzia nell’artrite reumatoide si sono verificati casi di linfoma con un’incidenza pari a 0,05 per 100 pazienti-anno e casi di melanoma con una incidenza pari a 0,08 per 100 pazienti-anno (vedere paragrafo 4.4). Un caso di linfoma è stato osservato anche nello studio clinico di fase III nell’artrite psoriasica.

Autoimmunità

Negli studi pivotal, dei soggetti che erano ANA negativi al basale, il 16,7% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo di ANA positivo rispetto al 12,0% dei soggetti nel gruppo placebo. Dei soggetti che erano negativi per gli anticorpi anti-dsDNA al basale, il 2,2% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo positivo di anticorpi anti-dsDNA rispetto all’1,0% dei soggetti nel gruppo placebo. Sia negli studi clinici controllati con placebo che in quelli di follow-up in aperto nell’artrite reumatoide, casi di sindrome simil-lupus sono stati riportati con frequenza non comune. Sono state riportate rare segnalazioni di altre condizioni immuno-mediate; la relazione causale con Cimzia non è nota. L’impatto di un trattamento a lungo termine con Cimzia sullo sviluppo di patologie autoimmuni è sconosciuto.

Reazioni in sede di iniezione

Negli studi clinici controllati con placebo nell’artrite reumatoide il 5,8% dei pazienti trattati con Cimzia ha sviluppato reazioni in sede di iniezione quali eritema, prurito, ematomi, dolore, gonfiore, contusione, in confronto con il 4,8% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nell’1,5% dei pazienti trattati con Cimzia è stato osservato dolore in sede di iniezione, senza che alcun caso abbia indotto al ritiro dallo studio.

Aumenti della creatin fosfochinasi

La frequenza degli aumenti della creatin fosfochinasi (CPK) è stata generalmente più alta nei pazienti con spondiloartrite assiale rispetto alla popolazione con artrite reumatoide. La frequenza era aumentata sia nei pazienti trattati con placebo (2,8% vs 0,4% rispettivamente nella popolazione con spondiloartrite assiale e con artrite reumatoide) sia nei pazienti trattati con Cimzia (4,7% vs 0,8% rispettivamente nella popolazione con spondiloartrite assiale e con artrite reumatoide). Nello studio condotto nella spondiloartrite assiale, gli aumenti della CPK sono stati per la maggior parte da lievi a moderati, di natura transitoria e di significato clinico sconosciuto e nessun caso ha portato all’interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Durante gli studi clinici nell’artrite reumatoide non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante. Sono state somministrate dosi multiple fino a 800 mg per via sottocutanea e fino a 20 mg/kg per via endovenosa. In casi di sovradosaggio si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per qualsiasi effetto o reazione avversa e l’inizio immediato di un appropriato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), codice ATC: L04AB05

Meccanismo d’azione

Cimzia ha un’alta affinità per il TNFα umano e lo lega con una costante di dissociazione (Kd) di 90 pM. Il TNFα è una citochina chiave pro-infiammatoria con un ruolo centrale nei processi infiammatori. Cimzia neutralizza selettivamente il TNFα (IC90 di 4 ng/ml per l’inibizione del TNFα umano nel test di citotossicità in vitro sulla linea cellulare di fibrosarcoma murino L929) ma non neutralizza la linfotossina α (TNFβ).

Cimzia ha mostrato di neutralizzare in maniera dose-dipendente il TNFα umano, sia nella sua forma solubile che in quella associata alla membrana cellulare. L’incubazione di monociti con Cimzia ha dato luogo ad un’inibizione dose dipendente del TNFα indotto dal lipopolisaccaride (LPS) e della produzione di IL1β nei monociti umani.

Cimzia non contiene il frammento cristallizzabile (Fc), che è normalmente presente in un anticorpo completo, e quindi non fissa il complemento né causa citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente in vitro. Non induce apoptosi in vitro in monociti o linfociti derivanti dal sangue periferico umano, o degranulazione dei neutrofili.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

L’efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in pazienti di età ≥ 18 anni con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR): RA-I (RAPID 1) e RA-II (RAPID 2). I pazienti avevano ciascuno almeno 9 articolazioni tumefatte e dolenti e un’artrite reumatoide attiva da almeno 6 mesi prima del basale. In entrambi gli studi, Cimzia è stato somministrato per via sottocutanea, in combinazione con metotressato per via orale, per un minimo di sei mesi alla dose stabile di almeno 10 mg alla settimana per due mesi in entrambi gli studi. Non vi è esperienza con Cimzia in combinazione con DMARDs diversi da metotressato.

Tabella 2 Descrizione degli studi clinici

Numero dello studio Numero di pazienti Regime posologico Obiettivi dello studio
RA-I (52 settimane)982400 mg (alle settimane 0, 2 e 4) con metotressato 200 mg o 400 mg ogni 2 settimane con metotressatoValutazione per il trattamento di segni e sintomi ed inibizione del danno strutturale. Endpoint co-primari: ACR 20 alla settimana 24 e variazione del mTSS rispetto al basale alla settimana 52
RA-I (24 settimane)619400 mg (alle settimane 0, 2 e 4) con metotressato 200 mg o 400 mg ogni 2 settimane con metotressatoValutazione per il trattamento di segni e sintomi e inibizione del danno strutturale. Endpoint primario: ACR 20 alla settimana 24

mTSS: modified Total Sharp Score

Risposta ACR

I risultati degli studi clinici RA-I e RA-II sono mostrati nella Tabella 3. Risposte ACR 20 e ACR 50 significativamente maggiori dal punto di vista statistico rispetto al placebo, sono state raggiunte a partire dalla settimana 1 e dalla settimana 2 rispettivamente, in entrambi gli studi clinici. Le risposte sono state mantenute fino alle settimane 52 (RA-I) e 24 (RA-II). Dei 783 pazienti inizialmente randomizzati al trattamento attivo nello studio RA-I, 508 hanno completato 52 settimane di trattamento controllato con placebo e hanno proseguito con lo studio di estensione in aperto. Di questi, 427 hanno completato 2 anni di follow-up in aperto e sono stati quindi esposti a Cimzia per un totale complessivo di 148 settimane. Il tasso di risposta ACR 20 osservato a questo tempo è stato del 91%. Anche la riduzione (RA-I) di DAS28 (ESR) rispetto al basale è stata significativamente maggiore (p<0,001) alla settimana 52 (RA-I) e alla settimana 24 (RA-II) rispetto al placebo e mantenuta nel corso di 2 anni nello studio di estensione in aperto di RA-I.

Tabella 3 Risposta ACR negli studi clinici RA-I e RA-II

Studio RA-I Combinazione con metotressato (24 e 52 settimane) Studio RA-II Combinazione con metotressato (24 settimane)
RispostaPlacebo + MTX N=199Cimzia 200 mg + MTX ogni 2 settimane N=393Placebo + MTX N=127Cimzia 200 mg + MTX ogni 2 settimane N=246
ACR 20
Settimana 2414%59%**9%57%**
Settimana 5213%53%**N/AN/A
ACR 50
Settimana 248%37%**3%33%**
Settimana 528%38%**N/AN/A
ACR 70
Settimana 243%21%**1%16%*
Settimana 524%21%**N/AN/A
Risposta clinica rilevantea.1%13%**

Cimzia vs placebo: * p≤0,01, ** p<0,001

a La risposta clinica rilevante è definita come il raggiungimento della risposta ACR 70 ad ogni valutazione durante un periodo continuo di 6 mesi

I valori di p del test di Wald sono stimati per il confronto fra trattamenti utilizzando la regressione logistica con fattori per trattamento e regione.

La percentuale di risposta si basa sul numero di soggetti che forniscono dati (n), che può differire da N, a quell’endpoint ed a quel tempo.

Risposta radiografica

Nello studio clinico RA-I il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione del mTSS e dei suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di restringimento dello spazio articolare (JSN joint space narrowing), in confronto con il basale alla settimana 52. I pazienti trattati con Cimzia hanno dimostrato una progressione radiografica significativamente inferiore alla settimana 24 e alla settimana 52 rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (vedere tabella 4). Nel gruppo placebo, il 52% dei pazienti non ha mostrato progressione radiografica (mTSS≤ 0,0) alla settimana 52, in confronto al 69% nel gruppo trattato con Cimzia 200 mg.

Tabella 4 Cambiamenti in 12 mesi in RA-I

Placebo + MTX N=199 Media (Deviazione Standard) Cimzia 200 mg + MTX N=393 Media (Deviazione Standard) Cimzia 200 mg + MTX âE. Placebo + MTX Differenza della media
mTSS
Settimana 522,8 (7,8)0,4 (5,7)-2,4
Punteggio di erosione
Settimana 521,5 (4,3)0,1 (2,5)-1,4
Punteggio di JSN
Settimana 521,4 (5,0)0,4 (4,2)-1,0

p< 0,001 per mTSS e per il punteggio di erosione e p≤ 0,01 per il punteggio JSN. Un’analisi di covarianza (ANCOVA) è stata adattata al cambiamento, categorizzato rispetto al basale per ciascuna misurazione, con regione e trattamento come fattori ed il basale di categoria come covariata.

Dei 783 pazienti inizialmente randomizzati al trattamento attivo nello studio RA-I, 508 hanno completato 52 settimane di trattamento controllato con placebo e hanno proseguito con lo studio di estensione in aperto. In un sottogruppo di 449 di questi pazienti, che avevano completato almeno due anni di trattamento con Cimzia (RA-I e studio di estensione in aperto) e che avevano dati valutabili a 2 anni, è stato dimostrato che l’inibizione della progressione del danno strutturale veniva mantenuta.

Risposta in termini di funzionalità fisica ed esiti relativi allo stato di salute

Negli studi clinici RA-I e RA-II i pazienti trattati con Cimzia hanno riportato miglioramenti significativi della loro funzionalità fisica, secondo la valutazione effettuata tramite il questionario di valutazione dello stato di salute âE. indice di disabilità (Health Assessment Questionnaire âE. Disability Index, HAQ-DI), e della stanchezza (affaticamento) come riportato dalla scala di valutazione della stanchezza (Fatigue Assessment Scale, FAS) dalla settimana 1 e fino alla fine degli studi in confronto con placebo. In entrambi gli studi clinici, i pazienti trattati con Cimzia hanno riportato miglioramenti significativamente maggiori negli indici sintetici di salute fisica e mentale (Physical and Mental Component Summaries SF-36) e nei punteggi di tutti i dominii. I miglioramenti della funzionalità fisica e della qualità di vita correlata allo stato di salute sono stati mantenuti per 2 anni nello studio di estensione in aperto di RA-I.

I pazienti trattati con Cimzia hanno riportato miglioramenti statisticamente significativi nella valutazione della produttività lavorativa (Work Productivity Survey, in confronto con placebo.

Studio clinico DoseFlex

L’efficacia e la sicurezza di 2 regimi posologici (200 mg ogni 2 settimane e 400 mg ogni 4 settimane) di Cimzia verso placebo sono state valutate in uno studio clinico, condotto in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri ACR e che avevano avuto una risposta inadeguata al metotressato, con una fase iniziale in aperto di 18 settimane e una fase randomizzata in doppio cieco della durata di 16 settimane, controllata vs placebo.

I pazienti hanno ricevuto le dosi di carico di 400 mg di Cimzia alle settimane 0, 2 e 4 seguite da 200 mg di Cimzia ogni 2 settimane durante il periodo iniziale in aperto. I pazienti che hanno risposto al trattamento (ACR 20 raggiunta) alla settimana 16 sono stati randomizzati alla settimana 18 a 200 mg di Cimzia ogni 2 settimane, a 400 mg di Cimzia ogni 4 settimane o a placebo in combinazione con metotressato per ulteriori 16 settimane (durata totale dello studio: 34 settimane). Questi 3 gruppi sono risultati ben bilanciati relativamente alla risposta clinica conseguente al periodo iniziale di trattamento attivo (ACR 20: 83-84% alla settimana 18).

L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta ACR 0 alla settimana 34. I risultati alla settimana 34 sono mostrati in tabella 5. Entrambi i regimi posologici di Cimzia hanno mostrato una risposta clinica prolungata che è risultata statisticamente significativa rispetto a quella osservata con placebo alla settimana 34. L’endpoint ACR 20 è stato raggiunto in entrambi i gruppi trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e 400 mg ogni 4 settimane.

Tabella 5 Risposta ACR alla settimana 34 nello studio clinico DoseFlex

Regime di trattamento dalla settimana 0 alla 16 Cimzia 400 mg + MTX alla settimana 0, 2 e 4, seguito daCimzia 200 mg + MTX ogni 2 settimane
Regime di trattamento randomizzato, in doppio cieco dalla settimana 18 alla 34 Placebo + MTXN=69 Cimzia200 mg + MTX ogni 2 settimane N=70 Cimzia400 mg + MTX ogni 4 settimane N=69
ACR 2045%67%65%
valore di p*N/A0,0090,017
ACR 5030%50%52%
valore di p*N/A0,0200,010
ACR 7016%30%38%
valore di p*N/A0,0520,005

N/A: Non Applicabile

*I valori di p del test di Wald per il confronto tra Cimzia 200 mg vs placebo e Cimzia 400 mg vs placebo sono stimati utilizzando il modello di regressione logistica con fattori per trattamento.

Spondiloartrite assiale

L’efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (AS001) in 325 pazienti con età ≥18 anni con insorgenza di spondiloartrite assiale attiva da almeno 3 mesi, come definito dai criteri di classificazione della spondiloartrite assiale (Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS). La popolazione complessiva con spondiloartrite assiale includeva sottopolazioni con e senza (spondiloartrite assiale non radiografica) evidenza radiografica di spondilite anchilosante (SA). I pazienti avevano malattia in fase attiva definita come indice Bath dell’attività patologica della spondilite anchilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4, dal dolore spinale ≥ 4 su scala numerica (Numerical Rating Scale, NRS) da 0 a 10 e aumentata proteina-C reattiva (PCR) o evidenza di presenza di sacroileite alla Risonanza Magnetica per Immagini (RMI). I pazienti dovevano essere intolleranti o aver avuto una risposta inadeguata ad almeno un FANS. Complessivamente il 16% dei pazienti ha avuto una precedente esposizione ad un’antagonista del TNF. I pazienti sono stati trattati con una dose di carico di Cimzia di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4 (per entrambi i bracci di trattamento) o di placebo seguita da 200 mg di Cimzia ogni 2 settimane oppure da 400 mg di Cimzia ogni 4 settimane oppure da placebo. L’87,7% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con FANS. L’endpoint primario di efficacia è stato il tasso di risposta ASAS20 alla settimana 12.

Risultati principali di efficacia

Nello studio clinico AS001 le risposte ASAS20 alla settimana 12 sono state ottenute dal 58% dei pazienti che ha ricevuto Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e dal 64% di pazienti che ha ricevuto Cimzia 400 mg ogni 4 settimane rispetto al 38% dei pazienti che ha ricevuto placebo (p<0,01). Nella popolazione totale la percentuale di pazienti ASAS20 che ha risposto al trattamento è stata clinicamente rilevante e significativamente più alta nei gruppi di trattamento con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e con Cimzia 400 mg ogni 4 settimane rispetto al gruppo placebo, ad ogni visita dalla settimana 1 alla settimana 24 (p≤0,001 ad ogni visita). Alle settimane 12 e 24, la percentuale di soggetti con una risposta ASAS40 era maggiore nei gruppi trattati con Cimzia rispetto a placebo.

Sono stati ottenuti risultati simili in entrambe le sottopopolazioni: spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica. Nelle donne, le risposte ASAS20 non sono state diverse, in modo statisticamente significativo, da quelle osservate con placebo fino a dopo la settimana 12.

I miglioramenti nell’ASAS5/6, nella remissione parziale e nel BASDAI-50 sono stati statisticamente significativi alla settimana 12 e alla settimana 24 e si sono mantenuti fino alla settimana 48 sia nella popolazione complessiva che nelle sottopolazioni. I risultati principali di efficacia dello studio clinico AS001 sono mostrati nella tabella 6.

Tabella 6 Risultati principali di efficacia nello studio clinico AS001 (percentuale di pazienti)

Parametri Spondilite anchilosante Spondiloartrite assiale non radiografica Spondiloartrite assiale Popolazione complessiva
Placebo N=57Cimzia tutti i regimi posologici(a) N=121Placebo N=50Cimzia tutti i regimi posologici (a) N=97Placebo N=107Cimzia tutti i regimi posologici(a) N=218
ASAS20(b,c)
Settimana 1237%60%*40%61%*38%61%**
Settimana 2433%69%**24%68%**29%68%**
ASAS40(c,d)
Settimana 1219%45%**16%47%**18%46%**
Settimana 2416%53%**14%51%**15%52%**
ASAS 5/6(c,d)
Settimana 129%42%**8%44%**8%43%**
Settimana 245%40%**4%45%**5%42%**
Remissione parziale(c,d)
Settimana 122%20%**6%29%**4%24%**
Settimana 247%28%**10%33%**9%30%**
BASDAI 50(c,d)
Settimana 1211%41%**16%49%**13%45%**
Settimana 2416%49%**20%57%**18%52%**

(a) Cimzia tutti i regimi posologici = dati derivanti dal trattamento con Cimzia 200 mg somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4 e dal trattamento con Cimzia 400 mg somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4

(b) I risultati derivano dall’insieme randomizzato

(c) I valori di p del test di Wald sono stimati per il confronto fra trattamenti utilizzando la regressione logistica con fattori per trattamento e regione.

(d) Analisi completa

NA = non disponibile

*p≤ 0,05, Cimzia vs placebo

**p<0,001, Cimzia vs placebo

Mobilità spinale

La mobilità spinale è stata valutata con l’indice metrologico BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) al basale, alla settimana 12 ed alla settimana 24. Differenze clinicamente e statisticamente significative sono state dimostrate ad ogni visita successiva al basale nei pazienti trattati con Cimzia rispetto a quelli trattati con placebo. La differenza rispetto al placebo tendeva ad essere maggiore nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica rispetto alla sottopopolazione con spondilite anchilosante. Tale differenza può essere dovuta ad un minor danno cronico strutturale nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica.

Risposta in termini di funzionalità fisica ed esiti relativi allo stato di salute

Nello studio clinico AS001, i pazienti trattati con Cimzia hanno riportato, rispetto al placebo, miglioramenti significativi in termini di funzionalità fisica, valutata tramite il BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Funcional Index), e in termini di dolore, valutato tramite le scale di dolore lombare (Total and Noctural Back Pain NRS). I pazienti trattati con Cimzia hanno riportato, rispetto al placebo, miglioramenti significativi in termini di stanchezza (affaticamento) come riportato dalla voce affaticamento nel BASDAI e nella qualità della vita correlata allo stato di salute misurato con il QoL (ASQoL) per la spondilite anchilosante e gli indici sintetici di salute fisica e mentale (SF-36 Physical and Mental Component Summaries) e nei punteggi di tutti i domini. I pazienti trattati con Cimzia, rispetto a quelli trattati con placebo, hanno riportato miglioramenti significativi nella produttività, correlata alla spondiloartrite assiale, sia in ambito lavorativo che domestico, come riportato nel Work Productivity Survey. Questi miglioramenti si sono mantenuti fino alla settimana 48.

Inibizione dell’infiammazione alla Risonanza Magnetica per Immagini (RMI)

In un sottostudio di diagnostica per immagini che ha incluso 153 pazienti, i segni dell’infiammazione sono stati valutati mediante la Risonanza Magnetica per Immagini (RMI) alla settimana 12 ed espressi come variazione rispetto al basale nel punteggio SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) per le articolazioni sacro iliache e nel punteggio ASspiMRI-a con modifiche Berlino della colonna vertebrale.

Nei pazienti trattati con Cimzia (tutti i gruppi di dosaggio) è stata osservata inibizione significativa dei segni infiammatori delle articolazioni sacro iliache e della colonna vertebrale, sia nella popolazione complessiva con spondiloartrite assiale che nelle sottopopolazioni con spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica.

Artrite psoriasica

L’efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in uno studio clinico (PsA001) multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in 409 pazienti con età ≥ 18 anni con insorgenza di artrite psoriasica attiva da almeno 6 mesi come definito dai criteri di classificazione dell’artrite psoriasica (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR). I pazienti avevano articolazioni dolenti e tumefatte ≥ 3 e aumento delle proteine della fase acuta. I pazienti avevano anche lesioni cutanee psoriasiche attive o una storia documentata di psoriasi e avevano fallito 1 o più DMARD. Era permesso un precedente trattamento con un antagonista del TNF e il 20% dei pazienti aveva avuto precedente esposizione ad antagonisti del TNF. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 400 mg di Cimzia alle settimane 0, 2 e 4 (per entrambi i bracci di trattamento) o placebo seguiti da 200 mg di Cimzia ogni 2 settimane o da 400 mg ogni 4 settimane o placebo ogni 2 settimane. I pazienti che hanno ricevuto FANS concomitanti e DMARD convenzionali sono stati rispettivamente il 72,6% e il 70,2%. I due endpoint primari sono stati la percentuale di pazienti che ha raggiunto la risposta ACR 20 alla settimana 12 e la variazione rispetto al basale dell’Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score, mTSS) alla settimana 24. L’efficacia e la sicurezza di Cimzia nei pazienti con artrite psoriasica, i cui sintomi predominanti erano la sacroileite oppure la spondiloartrite assiale, non sono state analizzate separatamente.

Risposta ACR

Alle settimane 12 e 24 i pazienti trattati con Cimzia hanno avuto un tasso di risposta ACR 20 più alto, in modo statisticamente significativo, rispetto a quello osservato nei pazienti trattati con placebo (p<0,001). La percentuale di pazienti con risposte ACR 20 è stata clinicamente rilevante, ad ogni visita dopo il basale fino alla settimana 24 (p≤0,001 ad ogni visita), per i gruppi trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e con Cimzia 400 mg ogni 4 settimane rispetto al gruppo placebo. Alle settimane 12 e 24 miglioramenti dei parametri di attività periferica caratteristici dell’artrite psoriasica (per esempio: il numero delle articolazioni tumefatte, il numero delle articolazioni dolenti, dattilite ed entesite) sono stati osservati nei pazienti trattati con Cimzia (valore nominale di p <0,01). Dei 273 pazienti inizialmente randomizzati a Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e a Cimzia 400 mg ogni 4 settimane, 237 (86,8%) erano ancora in trattamento alla settimana 48. Dei 138 pazienti randomizzati a Cimzia 200 mg ogni 2 settimane, 92, 68 e 48 pazienti hanno avuto rispettivamente una risposta ACR20/50/70. Dei 135 pazienti randomizzati a Cimzia 400 mg ogni 4 settimane, 89, 62 e 41 pazienti hanno avuto rispettivamente una risposta ACR 20/50/70. I pazienti trattati con Cimzia hanno avuto anche miglioramenti significativi nei tassi di risposta ACR50 e ACR70. I principali risultati di efficacia derivanti dallo studio clinico PsA001 sono mostrati nella tabella 7.

Tabella 7 Risultati principali di efficacia nello studio clinico PsA001 (percentuale di pazienti)

Risposta Placebo N=136 Cimzia(a)200 mg ogni 2 settimane N=138 Cimzia(b) 400 mg ogni 4 settimane N=135
ACR20
Settimana 1224%58%**52%**
Settimana 2424%64%**56%**
ACR50
Settimana 12 11%36%**33%**
Settimana 24 13%44%**40%**
ACR70
Settimana 12 3%25%**13%*
Settimana 24 4%28%**24%**
Risposta Placebo N=86Cimzia(a)200 mg ogni 2 settimane N=90Cimzia(b) 400 mg ogni 4 settimane N=76
PASI 75 (c)
Settimana 12 14%47%***47%***
Settimana 24 15%62%***61%***
Settimana 48 N/A67%62%

(a) Cimzia somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4

(b) Cimzia somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4

(c) Nei soggetti con almeno il 3% di BSA (Body Surface Area) con psoriasi al basale

*p<0,01, Cimzia vs placebo

**p<0,001, Cimzia vs placebo

***p<0,001(nominale), Cimzia vs placebo

I risultati derivano dall’insieme randomizzato. Differenza di trattamento: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg-placebo (e corrispondente al 95% IC e valore di p) sono stimati utilizzando errori standard asintotici del test di Wald standard a due code. L’imputazione dei pazienti che non rispondono alla terapia (Non Responder Imputation, NRI) viene utilizzata per i pazienti che sono usciti dalla terapia o per quelli per i quali non ci sono dati.

Risposta radiografica

Nello studio clinico PsA001 l’inibizione della progressione del danno strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del mTSS e dei suoi componenti, il punteggio di erosione (Erosion Score, ES) e il punteggio di assottigliamento dello spazio articolare (Joint space narrowing, JSN) alla settimana 24, in confronto con il basale. Il punteggio mTSS è stato modificato per l’artrite psoriasica con l’aggiunta delle articolazioni interfalangee distali della mano. Il trattamento con Cimzia ha inibito la progressione radiografica in confronto con il trattamento con placebo alla settimana 24 come misurato dalla variazione rispetto al basale nel punteggio mTSS totale (il punteggio medio LS [±ES] è stato 0,28 [±0,07] nel gruppo placebo confrontato con 0,06 [±0,06] in tutti i gruppi di dose di Cimzia; p=0,007). L’inibizione della progressione radiografica è stata mantenuta con il trattamento con Cimzia fino alla settimana 48 nel sottogruppo di pazienti a più alto rischio di progressione radiografica (pazienti con un punteggio mTSS al basale > 6).

Risposta in termini di funzionalità fisica ed esiti relativi allo stato di salute

Nello studio clinico PsA001 i pazienti trattati con Cimzia, rispetto a quelli trattati con placebo, hanno riportato miglioramenti significativi della funzionalità fisica secondo la valutazione effettuata tramite il questionario di valutazione dello stato di salute âE. indice di disabilità (Health Assessment Questionnaire âE. Disability Index, HAQ-DI), del dolore secondo la valutazione effettuata tramite la valutazione del paziente del dolore dell’artrite (Patient Assessment of Arthritis Pain,PAAP) e della stanchezza (affaticamento) come riportato dalla scala di valutazione della stanchezza (Fatigue Assessment Scale, FAS). I pazienti trattati con Cimzia, rispetto al placebo, hanno riportato miglioramenti significativi della qualità della vita correlata allo stato di salute secondo la valutazione della qualità della vita dell’artrite psoriasica (psoriatic arthritis QoL, PsAQoL) e delle componenti mentali e fisiche (SF-36 Physical and Mental Components) e della produttività lavorativa ed in ambito domestico, correlata all’artrite psoriasica, secondo la valutazione della produttività lavorativa (Work Productivity Survey). Questi miglioramenti si sono mantenuti fino alla settimana 48.

Immunogenicità

Artrite reumatoide

La percentuale globale di pazienti con anticorpi verso Cimzia riscontrabili in almeno un’occasione è stata del 9,6% negli studi controllati con placebo nell’artrite reumatoide. Approssimativamente un terzo dei pazienti anticorpo-positivi presentava anticorpi con attività neutralizzante in vitro. I pazienti concomitantemente trattati con farmaci immunosoppressori (MTX) manifestavano una minore velocità di sviluppo degli anticorpi rispetto ai pazienti che non assumevano immunosoppressori al basale. La formazione di anticorpi è stata associata ad una minore concentrazione plasmatica e, in alcuni pazienti, ad una ridotta efficacia del farmaco.

Un modello farmacodinamico basato sui dati degli studi clinici di fase III prevede che circa il 15% dei pazienti sviluppi anticorpi in 6 mesi di trattamento al regime posologico raccomandato (200 mg ogni due settimane successivamente ad una dose di carico), senza co-somministrazione di metotressato. Questo numero diminuisce con l’incremento della dose concomitante di metotressato. Questi dati sono ragionevolmente in linea con i dati osservati.

I dati riflettono la percentuale di pazienti i cui test sono risultati positivi per gli anticorpi verso Cimzia in un test ELISA, e sono altamente dipendenti dalla sensibilità e specificità del test. Inoltre, l’incidenza di anticorpi osservata in un test può essere influenzata da diversi fattori fra i quali la gestione del campione, il tempo di raccolta del campione, trattamenti farmacologici concomitanti e patologie sottostanti. Per queste ragioni il confronto fra l’incidenza di anticorpi verso Cimzia con l’incidenza di anticorpi verso altri antagonisti del TNF non è appropriato.

Spondiloartrite assiale

Nello studio clinico di fase III controllato verso placebo condotto in pazienti con spondiloartrite assiale, la percentuale totale di pazienti con anticorpi per Cimzia rilevabili in almeno un’occasione fino alla settimana 24 è stata del 4,4%. La formazione di anticorpi è stata associata ad una più bassa concentrazione plasmatica del medicinale.

Artrite psoriasica

Nello studio di fase III controllato verso placebo condotto in pazienti con artrite psoriasica, la percentuale complessiva di pazienti con anticorpi verso Cimzia rilevabili in almeno un’occasione fino alla settimana 24 è stata dell’11,7%. La formazione di anticorpi è stata associata ad una concentrazione plasmatica del medicinale più bassa.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol sono ampiamente proporzionali alla dose.

La farmacocinetica osservata nei pazienti con artrite reumatoide è stata coerente con quella osservata in soggetti sani.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione sottocutanea, il picco della concentrazione plasmatica di certolizumab pegol è stato raggiunto fra 54 e 171 ore dopo l’iniezione. La biodisponibilità (F) di certolizumab pegol è approssimativamente del 80% (intervallo da 76% a 88%) in seguito a somministrazione sottocutanea, se confrontata con la somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (V/F) è stato stimato in 8,01 l in un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con artrite reumatoide.

Biotrasformazione ed eliminazione

La PEGilazione, ovvero il legame covalente di polimeri di PEG ai peptidi, rallenta l’eliminazione di questi prodotti dalla circolazione tramite una varietà di meccanismi, tra cui la diminuzione della clearance renale, la riduzione della proteolisi e la riduzione dell’immunogenicità. Certolizumab pegol è un frammento Fab’ di anticorpo coniugato con PEG al fine di prolungare l’emivita plasmatica terminale di eliminazione del Fab’ fino ad un valore comparabile con quello di un anticorpo intero.

L’emivita terminale di eliminazione (t1/2) è stata di approssimativamente 14 giorni per tutti i dosaggi studiati.

La clearance in seguito alla somministrazione sottocutanea è stata stimata essere 21,0 ml/h in un’analisi farmacocinetica di popolazione, effettuata in pazienti con artrite reumatoide, con una variabilità interindividuale del 30,8% (CV) e una variabilità tra eventi del 22%. La presenza di anticorpi contro certolizumab pegol ha prodotto un aumento della clearance di approssimativamente tre volte. In pazienti con artrite reumatoide che pesano 40 kg e 120 kg, la clearance è rispettivamente del 29% inferiore e del 38% superiore rispetto ad un individuo di 70 kg.

Il frammento Fab’ contiene composti proteici ed è prevedibilmente degradato a peptidi ed aminoacidi mediante proteolisi. La componente de-coniugata del PEG è rapidamente eliminata dal plasma ed è escreta a livello renale in misura non nota.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non sono stati condotti specifici studi clinici per valutare l’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di certolizumab pegol o della sua porzione PEG. Tuttavia, analisi farmacocinetiche di popolazione in soggetti con compromissione renale lieve non hanno mostrato effetti sulla clearance della creatinina. Vi sono dati insufficienti per fornire una raccomandazione di dosaggio nella compromissione renale moderata e grave. La farmacocinetica della frazione PEG di certolizumab pegol è ritenuta essere dipendente dalla funzione renale, ma non è stata valutata in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti specifici studi clinici per valutare l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di certolizumab pegol.

Anziani (≥ 65 anni)

Non sono stati condotti specifici studi clinici in soggetti anziani. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto dell’età in un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con artrite reumatoide in cui 78 soggetti (13,2% della popolazione) erano di età pari o superiore a 65 anni e il più anziano aveva 83 anni.

Sesso

Non vi è stato alcun effetto del sesso sulla farmacocinetica di certolizumab pegol. Poiché la clearance diminuisce al diminuire del peso corporeo, nelle femmine si può generalmente verificare una maggiore esposizione sistemica a certolizumab pegol.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Sulla base dei dati degli studi clinici di fase II e fase III, è stata stabilita nella popolazione una relazione esposizione-risposta tra la concentrazione media plasmatica di certolizumab pegol durante l’intervallo tra le somministrazioni (Cavg) e l’efficacia (definizione di responder ACR 20). La concentrazione tipica Cavg che produce metà della probabilità massima di ottenere una risposta ACR 20 (EC50) è stata di 17µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi pivotal non-clinici di sicurezza sono stati condotti sulla scimmia cynomolgus. Nel ratto e nella scimmia, a dosi superiori a quelle somministrate nell’uomo, l’istopatologia ha rivelato la formazione di vacuoli cellulari, presenti soprattutto nei macrofagi, in un certo numero di organi (linfonodi, siti di iniezione, milza, surrene, utero, cervice, plesso corioideo cerebrale e cellule epiteliali del plesso corioideo). E’ probabile che questo fenomeno sia stato causato dalla ricaptazione cellulare della porzione PEG. Studi di funzionalità in vitro su macrofagi umani con formazione di vacuoli hanno indicato che tutte le funzioni testate venivano mantenute. Studi sui ratti hanno indicato che più del 90% del PEG somministrato era eliminato in 3 mesi in seguito alla somministrazione di una dose singola, utilizzando le urine come principale via di escrezione.

Certolizumab pegol non dà luogo a reazioni crociate con TNF di roditori. Di conseguenza, gli studi di tossicologia riproduttiva sono stati condotti con un reagente omologo che riconoscesse il TNF di ratto. Il valore di questi dati per la valutazione del rischio nell’uomo potrebbe essere limitato. In seguito a soppressione prolungata del TNFα, ottenuta utilizzando un frammento Fab’ PEGilato (cTN3 PF) di roditore, diretto contro il TNFα di ratto, non sono stati osservati eventi avversi sul benessere materno, sulla fertilità femminile o sugli indici riproduttivi embrio-fetali, peri- e post-natali nel ratto. Nei ratti maschi sono state osservate una ridotta motilità spermatica e una tendenza alla diminuzione della conta spermatica.

Studi di distribuzione hanno dimostrato che il trasferimento di cTN3 PF attraverso la placenta ed il latte materno al feto e alla circolazione neonatale è trascurabile. I dati provenienti da un modello in vitro umano di trasferimento placentare a circuito chiuso suggeriscono un basso o trascurabile trasferimento al compartimento fetale (vedere paragrafo 4.6).

Nessun effetto mutageno o clastogeno è stato dimostrato negli studi pre-clinici. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con certolizumab pegol.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio acetato Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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18 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Siringa preriempita da un ml (vetro di tipo I) con un tappo a stantuffo (gomma bromobutilica), contenente 200 mg di certolizumab pegol.

Confezione da 2 siringhe preriempite e 2 salviettine imbevute di alcool

Confezione multipla contenente 6 (3 confezioni da 2) siringhe preriempite e 6 (3 confezioni da 2) salviettine imbevute di alcool.

Confezione multipla contenente 10 (5 confezioni da 2) siringhe preriempite e 10 (5 confezioni da 2) salviettine imbevute di alcool.

Confezione da 2 siringhe preriempite con dispositivo di protezione dell’ago e 2 salviettine imbevute di alcool (esclusivamente per l’uso da parte degli operatori sanitari).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni esaurienti per la preparazione e la somministrazione di Cimzia in siringa preriempita sono fornite nel foglio illustrativo.

Questo medicinale è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles

Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/09/544/001 EU/1/09/544/002 EU/1/09/544/003 EU/1/09/544/004

039539010

039539022

039539034

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 01 Ottobre 2009 Data del rinnovo più recente: 16 Maggio 2014

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Cimzia – Sc 2 Sir 200 mg 1 ml+2 Salv (Certolizumab Pegol)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: BT, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Prontuario terapeutico regionale, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN ATC: L04AB05 AIC: 039539010 Prezzo: 1519,29 Ditta: Ucb Pharma Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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