Cholib 40: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Cholib 40

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cholib 40: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Cholib 40: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Cholib 145 mg/40 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa rivestita con film contiene 145 mg di fenofibrato e 40 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto:

Una compressa rivestita con film contiene 194,7 mg di lattosio (monoidrato), 145 mg di saccarosio

e 0,8 mg di lecitina (derivata dalla soia [E322]).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, di colore rosso mattone, 19,3 x 9,3 mm, con bordi smussati e la scritta 145/40 incisa su un lato e il logo Abbott inciso sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Cholib è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti adulti a elevato rischio cardiovascolare affetti da dislipidemia mista per ridurre i trigliceridi e aumentare i livelli di colesterolo HDL quando i livelli di colesterolo LDL sono adeguatamente controllati con la dose corrispondente di simvastatina in monoterapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Prima di prendere in considerazione la terapia a base di Cholib, devono essere adeguatamente trattate le cause secondarie di iperlipidemia, come ad esempio forme non controllate di diabete mellito di tipo 2, ipotiroidismo, sindrome nefrotica, disproteinemia, epatopatia ostruttiva, trattamento farmacologico (quali estrogeni orali) e alcolismo e i pazienti devono essere messi a dieta standard per la riduzione del colesterolo e dei trigliceridi, che deve essere proseguita durante il trattamento.

Posologia

La dose raccomandata è una compressa al giorno. Deve essere evitato il succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

La risposta alla terapia deve essere monitorata determinando i valori lipidici sierici (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi).

Pazienti anziani (≥ 65 anni di età)

Non è necessario un adeguamento della dose. È raccomandata la dose abituale, eccetto nei casi di funzionalità renale ridotta con velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2, in cui Cholib è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con danno renale

Cholib è controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è < 60 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.3).

Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

Cholib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica, pertanto è controindicato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Cholib è controindicato nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni di età (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Ogni compressa deve essere deglutita intera con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere rotte o masticate e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi, alle arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.4)

Accertata fotoallergia o reazione fototossica durante il trattamento con fibrati o ketoprofene

Epatopatia in atto o aumenti persistenti inesplicabili delle transaminasi sieriche

Colecistopatia accertata

Pancreatite cronica o acuta fatta eccezione per la pancreatite acuta dovuta a grave ipertrigliceridemia

Insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata

<60 ml/min/1,73 m2)

Somministrazione concomitante di fibrati, statine, danazolo, ciclosporina o potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (vedere paragrafo 4.5)

Popolazione pediatrica (età inferiore ai 18 anni)

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Anamnesi personale di miopatia e/o rabdomiolisi con statine e/o fibrati oppure aumento confermato della creatinfosfochinasi oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN) durante un trattamento precedente a base di statine (vedere paragrafo 4.4)

Somministrazione concomitante di amiodarone, verapamil, amlodipina o diltiazem (vedere paragrafo 4.5)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Muscoli

In associazione alla somministrazione di sostanze ipolipidemizzanti, quali i fibrati e le statine, sono stati segnalati casi di tossicità muscolo-scheletrica, compresi rari casi di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale. Il rischio di miopatia con le statine e i fibrati è correlato alla dose di ciascun componente e alla natura del fibrato.

Funzionalità ridotta delle proteine di trasporto

La funzionalità ridotta delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi.

In seguito all’inibizione dovuta all’effetto di medicinali che determinano interazione (ad es.ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C può svilupparsi funzionalità ridotta.

I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, presentano una maggiore esposizione sistemica alla simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a una dose elevata (80 mg) di simvastatina è in genere dell’1%, senza test genetico. In base ai risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele omozigote C (detto anche CC) trattati con 80 mg presentano un rischio di miopatia del 15% entro un anno,

mentre il rischio nei portatori dell’allele C eterozigote (CT) è dell’1,5%. Questo rischio è dello 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2).

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Misure per la riduzione del rischio di miopatia causata da interazioni farmacologiche

Il rischio di tossicità muscolare può risultare maggiore se Cholib viene somministrato insieme a un altro fibrato, una statina, niacina, acido fusidico o altre sostanze specifiche concomitanti (per interazioni specifiche, vedere paragrafo 4.5). I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del (CYP) 3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Cholib non deve essere somministrato assieme all’acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con una statina in associazione con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5). In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Il paziente deve essere informato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia a base di statina può essere re-introdotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare insieme Cholib e l’acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto attento controllo medico.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della creatinchinasi perché ciò rende difficile l’interpretazione dei valori. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN),

i risultati devono essere confermati misurando nuovamente i valori nei 5-7 giorni successivi.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia o quelli la cui dose di simvastatina viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a riferire immediatamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inesplicabile.

Usare cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per stabilire un valore basale di riferimento, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima di iniziare un trattamento nelle seguenti situazioni:

Anziani ≥65 anni di età

Sesso femminile

Danno renale

Ipotiroidismo non controllato

Ipoalbuminemia

Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Anamnesi remota di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

Abuso di alcool

In queste situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico.

Per stabilire un valore basale di riferimento, devono essere misurati i livelli di creatinfosfochinasi ed è raccomandato il monitoraggio clinico.

Se un paziente ha manifestato in precedenza un disturbo muscolare durante l’uso di un fibrato o di una statina, il trattamento con un altro farmaco della stessa classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Se si sospetta miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto.

La terapia con Cholib deve essere sospesa temporaneamente qualche giorno prima di un intervento chirurgico elettivo maggiore o qualora sopravvenga una condizione medica o chirurgica maggiore.

Patologie del fegato

In alcuni pazienti trattati con simvastatina o fenofibrato sono stati segnalati aumenti dei livelli delle transaminasi. Nella maggior parte dei casi questi aumenti sono stati transitori, lievi e asintomatici, e non hanno portato all’interruzione del trattamento.

I livelli delle transaminasi devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento, ogni 3 mesi durante i primi 12 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari. Occorre prestare attenzione ai pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta se i livelli di aspartato amminotransferasi (AST), detta anche transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), e di alanina amminotransferasi (ALT), detta anche transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT), aumentano fino a oltre 3 volte il limite superiore della norma.

In presenza di sintomi indicativi di epatite (ad es. ittero, prurito) e se la diagnosi è confermata da analisi di laboratorio, la terapia con Cholib deve essere interrotta.

Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcolici. Pancreatite

È stata segnalata pancreatite in pazienti che assumevano fenofibrato (vedere paragrafì 4.3 e 4.8).

Questo evento può rappresentare una mancanza di efficacia nei pazienti con grave ipertrigliceridemia, un aumento indotto degli enzimi pancreatici o un fenomeno secondario mediato da calcoli del tratto biliare o formazione di fango biliare con ostruzione del dotto biliare comune.

Funzionalità renale

Cholib è controindicato in presenza di danno renale da moderato a grave (vedere paragrafo 4.3).

Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati segnalati aumenti reversibili della creatinina sierica in pazienti trattati con fenofibrato in monoterapia o in associazione con statine. Gli aumenti della creatinina sierica erano generalmente stabili nel tempo, senza evidenza di aumenti continuati dei valori con la terapia a lungo termine,

e tendevano a tornare ai livelli basali dopo l’interruzione del trattamento.

Nel corso di studi clinici, il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 µmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con

una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori >200 µmol/l.

Il trattamento deve essere interrotto quando il livello della creatinina supera del 50% il limite superiore della norma. Si raccomanda di monitorare la creatinina durante i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine e con il fenofibrato, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di presentazione possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con Cholib deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che i farmaci della classe delle statine aumentano la glicemia e in alcuni pazienti a rischio elevato di futuro diabete possono produrre un livello di iperglicemia per il quale è appropriato un trattamento formale per il diabete. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare determinata dalle statine, pertanto non deve essere un motivo per interrompere il trattamento a base di statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno

da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Eventi tromboembolici venosi

Nello studio FIELD sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% nel gruppo del placebo rispetto all’1,1% nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde

(placebo 1,0%; 48/4900 pazienti) rispetto al fenofibrato (1,4%; 67/4895); p=0,074. L’aumento del rischio di eventi trombotici venosi può essere correlato all’aumento del livello di omocisteina, un fattore di rischio per la trombosi, e ad altri fattori non identificati. La significatività clinica di questo fenomeno non è chiara. Occorre pertanto usare cautela nei pazienti con anamnesi di embolia polmonare.

Eccipienti

Poiché questo medicinale contiene lattosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Poiché questo medicinale contiene saccarosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di

saccarasi-isomaltasi.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione con Cholib.

Interazioni rilevanti per le monoterapie

Inibitori del CYP 3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4.

I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e di rabdomiolisi in quanto incrementano la concentrazione plasmatica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir) e nefazodone.

L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con Cholib deve essere sospesa durante il trattamento con questi farmaci. Occorre usare cautela quando si associa Cholib ad alcuni inibitori meno potenti del CYP 3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Danazol

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazol e simvastatina. La dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti trattati con danazol. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e danazol è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina e simvastatina. Sebbene il meccanismo non sia completamente chiaro, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’esposizione plasmatica (AUC) all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4 e del trasportatore OATP-1B1. Poiché la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno in pazienti trattati con ciclosporina, la somministrazione concomitante di Cholib e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Amiodarone, amlodipina, diltiazem e verapamil

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil con simvastatina 40 mg/die.

In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone, rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg in monoterapia.

La somministrazione concomitante di amlodipina e simvastatina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina.

La somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha determinato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP 3A4.

La somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina ha determinato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4.

Pertanto, la dose di Cholib non deve superare 145 mg/20 mg al giorno nei pazienti trattati con amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil.

Altre statine e fibrati

Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido della simvastatina di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via metabolica di glucuronidazione. Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di gemfibrozil e simvastatina. Il rischio di rabdomiolisi è altresì aumentato nei pazienti trattati in concomitanza con altri fibrati o statine. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e gemfibrozil, altri fibrati o statine è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Niacina (acido nicotinico)

Casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di statine e niacina (acido nicotinico) a dosi lipido-modificanti (≥1 g/die), sapendo che la niacina e le statine possono causare miopatia in monoterapia.

I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. La somministrazione concomitante di questa associazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica, farmaceutica o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico è necessario, il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4.).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il CYP 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo con la simvastatina ha determinato un aumento di 7 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con l’assunzione della simvastatina alla sera ha altresì determinato un aumento di 1,9 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Pertanto, il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Cholib deve essere evitato.

Colchicina

Sono stati segnalati casi di miopatia e di rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti affetti da insufficienza renale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio clinico in questa popolazione di pazienti durante il trattamento con colchicina e Cholib.

Antagonisti della vitamina K

Il fenofibrato e la simvastatina intensificano gli effetti degli antagonisti della vitamina K e possono aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di ridurre la dose di questi anticoagulanti orali di circa un terzo all’inizio del trattamento e successivamente di adeguarla gradualmente, se necessario, in base al monitoraggio di l’INR (rapporto internazionale normalizzato). L’INR deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Cholib e con sufficiente frequenza all’inizio della terapia per assicurare che non intervenga alcuna alterazione significativa del suo valore. Una volta documentato un INR stabile, il valore potrà essere monitorato agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti trattati con questi anticoagulanti orali. Se la dose di Cholib viene modificata o il trattamento viene interrotto, occorre ripetere la stessa procedura. La terapia con Cholib non è stata associata a sanguinamento in pazienti che non assumono anticoagulanti.

Glitazoni

Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e glitazoni sono stati segnalati alcuni casi reversibili di riduzione paradossa del colesterolo HDL. Pertanto, si raccomanda di monitorare il colesterolo HDL se Cholib viene somministrato insieme a un glitazone e di interrompere il trattamento con uno dei due farmaci nel caso in cui il livello di colesterolo HDL risulti eccessivamente basso.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP 3A4 che interferisce con il metabolismo della simvastatina, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi) possono incorrere in una perdita di efficacia della simvastatina. Nei volontari sani, l’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina veniva ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetti sulla farmacocinetica di altri medicinali

Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori o induttori del CYP 3A4. Pertanto, non si prevede che Cholib influisca sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal CYP 3A4.

Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori del CYP 2D6, del CYP 2E1 o del CYP 1A2. Il fenofibrato è un inibitore da debole a moderato del CYP 2C9 e un inibitore debole del CYP 2C19 e del CYP 2A6.

I pazienti trattati in concomitanza con Cholib e farmaci con un indice terapeutico stretto metabolizzati dal CYP 2C19, dal CYP 2A6 o in particolare dal CYP 2C9 devono essere mantenuti sotto stretto controllo; se necessario, si raccomanda l’adeguamento posologico di tali farmaci.

Interazione tra simvastatina e fenofibrato

Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più grande (n=85) in soggetti sani.

In uno studio, l’AUC dell’acido della simvastatina, uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell’altro studio [Bergman et al, 2004] la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell’AUC dell’acido della simvastatina. Nello studio di dimensioni più grandi è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell’AUC dell’acido della simvastatina dopo la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non era significativamente diverso dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell’AUC dell’acido della simvastatina osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino.

Non è stato studiato l’eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina.

L’esatto meccanismo di interazione non è noto. Nei dati clinici disponibili l’effetto sulla riduzione del colesterolo LDL non è stato considerato significativamente diverso rispetto alla simvastatina in monoterapia quando il colesterolo LDL è controllato al momento dell’inizio del trattamento.

La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 o 80 mg, la dose massima registrata, non ha alterato i livelli plasmatici dell’acido fenofibrico allo stato stazionario.

Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze che interagiscono sono riassunte nella seguente tabella (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3).

Sostanze che interagisconoRaccomandazioni di prescrizione
Potenti inibitori del CYP 3A4:Controindicate con Cholib
Itraconazolo
Ketoconazolo
Fluconazolo
Posaconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir)
Nefazodone
DanazolControindicate con Cholib
Ciclosporina
Gemfibrozil, altre statine e fibratiControindicate con Cholib
AmiodaroneControindicate con Cholib da 145 mg/40 mg
Verapamil
Diltiazem
Amlodipina
Niacina (acido nicotinico) ≥1 g/dieEvitare la somministrazione con Cholib a meno che il beneficio clinico superi il rischio Monitorare i pazienti per individuare la comparsa di segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare
Acido fusidicoI pazienti devono essere mantenuti sotto stretto controllo. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con Cholib.
Succo di pompelmoEvitare durante il trattamento con Cholib
Antagonisti della vitamina KAdeguare la dose di questi anticoagulanti orali in funzione del monitoraggio dell’INR
GlitazoniMonitorare il colesterolo HDL e interrompere uno dei farmaci (glitazone o Cholib) se il valore è eccessivamente basso

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Cholib

Poiché la simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere dì seguìto), Cholib è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Fenofibrato

Non sono disponibili dati adeguati riferiti all’uso del fenofibrato nel corso della gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici a dosi comprese nell’intervallo di tossicità per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto, il fenofibrato va utilizzato in gravidanza solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischi/benefici.

Simvastatina

La simvastatina è controindicata durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata determinata. Il trattamento della madre con simvastatina può ridurre i livelli fetali di

mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questi motivi, la simvastatina non deve essere usata da donne in gravidanza, che intendono iniziare una gravidanza o per cui si sospetta una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza

o fino a quando sia stato determinato che la donna non è incinta.

Allattamento

Non è noto se il fenofibrato, la simvastatina e/o i loro metaboliti siano escreti del latte materno. Pertanto, Cholib è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Negli animali sono stati osservati effetti reversibili sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità riferiti all’uso di Cholib.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Il fenofibrato non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Raramente è stato segnalato capogiro nell’esperienza post-marketing con la simvastatina. Si deve tenere conto di questa reazione avversa quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari durante la terapia con Cholib.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse da farmaco segnalate più comunemente durante la terapia con Cholib sono creatinina ematica aumentata, infezione delle vie respiratorie superiori, conta piastrinica aumentata, gastroenterite e alanina amminotransferasi aumentata.

Tabella delle reazioni avverse

Durante quattro studi clinici in doppio cieco della durata di 24 settimane, 1.237 pazienti sono stati trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina. In un’analisi raggruppata di questi quattro studi, il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse emergenti dal trattamento è stato del 5,0% (51 soggetti su 1012) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/20 mg al giorno e dell’1,8% (4 soggetti su 225) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/40 mg al giorno.

Le reazioni avverse emergenti dal trattamento segnalate in pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.

Le reazioni avverse di Cholib sono compatibili con quelle note per i suoi due principi attivi: fenofibrato e simvastatina.

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con la somministrazione concomitante di fenofibrato e simvastatina (Cholib)

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza
Infezioni ed infestazioniInfezione delle vie respiratorie superiori, gastroenteriteComune
Patologie del sistema emolinfopoieticoConta delle piastrine aumentataComune
Patologie epatobiliariAlanina amminotransferasi aumentataComune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoDermatite ed eczemaNon comune
Esami diagnosticiCreatinina ematica aumentata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)Molto comune

Descrizione di alcune reazioni avverse

Creatinina ematica aumentata: il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 mcmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori ≥ 200 mcmol/l.

Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi dell’associazione a dose fissa

Di seguito sono elencate altre reazioni avverse associate all’uso di medicinali contenenti simvastatina o fenofibrato, osservate nel corso di studi clinici e durante l’esperienza post-marketing, che potrebbero manifestarsi con Cholib. Le categorie di frequenza sono basate sulle informazioni disponibili nei riassunti delle caratteristiche del prodotto della simvastatina e del fenofibrato per l’UE.

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse(fenofibrato) Reazioni avverse(simvastatina) Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoieticoEmoglobina ridotta Conta leucocitaria ridottaRaro
AnemiaRaro
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilitàRaro
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneDiabete mellito****Non nota
Disturbi psichiatriciInsonniaMolto raro
Disturbo del sonno, compresi incubi, depressioneNon nota
Patologie del sistema nervosoCefaleaNon comune
Parestesia, capogiro, neuropatia perifericaRaro
Compromissione della memoria/perdita di memoriaRaro
Patologie vascolariTromboembolia (embolia polmonare, trombosi venosa profonda)*Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheMalattia polmonare interstizialeNon nota
Patologie gastrointestinaliSegni e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, flatulenza)Comune
Pancreatite*Non comune
Stipsi, dispepsiaRaro
Patologie epatobiliariTransaminasi aumentateComune
ColelitiasiNon comune
Complicazioni della colelitiasi (ad es. colecistite, colangite, colica biliare, ecc.)Non nota
Aumento della gamma-glutammiltransferasiRaro
Epatite/ittero Insufficienza epaticaMolto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoReazioni cutanee gravi (ad es. eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ecc.)Non nota
Ipersensibilità cutanea (ad es. eruzione cutanea, prurito, orticaria)Non comune
AlopeciaRaro
Reazioni di fotosensibilitàRaro
Sindrome da ipersensibilità***Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoPatologie muscolari (ad es. mialgia, miosite, spasmi e debolezza muscolari)Non comune
Rabdomiolisi con o senza insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)Raro
Miopatia** Tendinopatia Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)Raro Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaDisfunzione sessualeNon comune
Disfunzione erettileNon nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAsteniaRaro
Esami diagnosticiLivello di omocisteina ematica aumentato (vedere paragrafo 4.4)*****Molto comune
Urea ematica aumentataRaro
Fosfatasi alcalina ematica aumentataRaro
Livello di creatinfosfochinasi ematica aumentatoRaro
Emoglobina glicosilata aumentataNon nota
Glucosio ematico aumentatoNon nota

Descrizione di alcune reazioni avverse

Pancreatite

* Nello studio FIELD, uno studio randomizzato controllato con placebo condotto in 9795 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei casi di pancreatite nei pazienti trattati con fenofibrato rispetto a quelli trattati con placebo (0,8% rispetto a 0,5%; p=0,031).

Tromboembolia

*Nello studio FIELD, sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% [32/4900 pazienti] nel gruppo del placebo rispetto all’1,1% [53/4895 pazienti] nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0% [48/4900 pazienti] rispetto al fenofibrato 1,4% [67/4895 pazienti]; p=0,074).

Miopatia

** In uno studio clinico, si è manifestata comunemente miopatia nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con simvastatina 20 mg/die (rispettivamente 1,0% e 0,02%).

Sindrome da ipersensibilità

*** Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che presentava alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocità di eritrosedimentazione (VES) aumentata, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Diabete mellito

**** Diabete mellito: i pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Livello di omocisteina ematica aumentato

***** Nello studio FIELD, l’aumento medio del livello di omocisteina ematica in pazienti trattati con fenofibrato era di 6,5 mcmol/l ed era reversibile con l’interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Cholib

Non è noto un antidoto specifico. In caso di sospetto di sovradosaggio, occorre fornire un trattamento sintomatico e misure di supporto appropriate.

Fenofibrato

Sono stati segnalati solo casi aneddotici di sovradosaggio di fenofibrato. Nella maggior parte dei casi non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio. Il fenofibrato non può essere eliminato con l’emodialisi.

Simvastatina

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio di simvastatina; la dose massima assunta è stata

di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tal caso, occorre adottare misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: sostanze lipido-modificanti, inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze lipido-modificanti.

Codice ATC: C10BA04.

Meccanismo d’azione

Fenofibrato

Il fenofibrato è un derivato dell’acido fibrico i cui effetti lipido-modificanti riferiti nell’uomo sono mediati dall’attivazione del recettore attivato della proliferazione perossisomiale di tipo alfa (PPARα).

Attraverso l’attivazione del PPARα, il fenofibrato attiva la produzione della lipoproteina lipasi e riduce la produzione di apoproteina CIII. L’attivazione del PPARα induce inoltre un aumento della sintesi delle apoproteine AI e AII.

Simvastatina

La simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che esercita una potente attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, una fase precoce e limitante della biosintesi del colesterolo.

Cholib:

Cholib contiene fenofibrato e simvastatina, che possiedono meccanismi d’azione diversi come descritto sopra.

Effetti farmacodinamici

Fenofibrato

Studi condotti con il fenofibrato sulle frazioni di lipoproteine mostrano diminuzioni del colesterolo LDL e VLDL. I livelli di colesterolo HDL sono spesso aumentati. I trigliceridi LDL e VLDL sono ridotti. L’effetto generale è una diminuzione del rapporto tra le lipoproteine a bassa e a bassissima densità e le lipoproteine ad alta densità.

Il fenofibrato ha anche un effetto uricosurico, che determina una riduzione dei livelli di acido urico di circa il 25%.

Simvastatina

La simvastatina ha mostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo LDL sia normali che elevate. Le LDL si formano delle proteine a bassissima densità (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore delle LDL ad alta affinità. Il meccanismo di riduzione delle LDL della simvastatina potrebbe comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL che l’induzione del recettore delle LDL, determinando una diminuzione della produzione e un aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Anche l’apolipoproteina B viene sostanzialmente ridotta durante il trattamento con simvastatina. La simvastatina aumenta inoltre moderatamente il colesterolo HDL e riduce i TG plasmatici. A seguito di queste variazioni, vengono ridotti i rapporti tra colesterolo totale e colesterolo HDL e tra colesterolo LDL e colesterolo HDL.

Cholib

I rispettivi effetti della simvastatina e del fenofibrato sono complementari.

Efficacia e sicurezza clinica

Cholib

Nel programma clinico sono stati condotti quattro studi clinici cardine. Complessivamente, 7.583 soggetti affetti da dislipidemia mista sono stati arruolati in un periodo di run-in di 6 settimane con trattamento a base di statine. Di questi, 2.474 soggetti sono stati randomizzati al trattamento per 24 settimane; 1.237 soggetti sono stati trattati con fenofibrato e simvastatina e 1.230 soggetti sono stati trattati con una statina in monoterapia; tutti i farmaci sono stati somministrati alla sera.

Tipo e dose di statina usati:

Dalla settimana 0 alla settimana 12 Dalla settimana 12 alla settimana 24
StudioRun-in di 6 settimane con statinaStatina in monoterapiaAssociazione di fenofibrato/ simvastatinaStatina in monoterapiaAssociazione di fenofibrato/ simvastatina
0501simvastatina 20 mgsimvastatina 40 mgsimvastatina 20 mgsimvastatina 40 mgsimvastatina 40 mg
0502simvastatina 40 mgsimvastatina 40 mgsimvastatina 40 mgsimvastatina 40 mgsimvastatina 40 mg
0503atorvastatina 10 mgatorvastatina 10 mgsimvastatina 20 mgatorvastatina 20 mgsimvastatina 40 mg
0504pravastatina 40 mgpravastatina 40 mgsimvastatina 20 mgpravastatina 40 mgsimvastatina 40 mg

Cholib 145/40

Nello studio 0502 è stata valutata una dose costante di associazione di fenofibrato-simvastatina e di una statina di confronto per l’intero periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il criterio di efficacia primario era la superiorità dell’associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg rispetto a simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e del colesterolo LDL e di aumento del colesterolo HDL a 12 settimane.

A 12 settimane e a 24 settimane l’associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg (F145/S40) ha mostrato superiorità rispetto a simvastatina 40 mg (S40) in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL.

L’associazione F145/S40 ha mostrato superiorità rispetto a S40 in termini di riduzione del colesterolo LDL solo a 24 settimane, da una riduzione aggiuntiva non significativa dell’1,2% del colesterolo LDL a 12 settimane a una riduzione statisticamente significativa del 7,2% a 24 settimane.

Variazione percentuale di trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL dal basale a 12 e a 24 settimaneCampione di soggetti per Full Analysis Set
Parametro lipidico (mmol/l) Feno 145+Simva 40 (N=221) Simva 40 (N=219) Confronto tra i trattamenti* Valore P
Dopo 12 settimane Variazione media % (DS)
Trigliceridi-27,18 (36,18)-0,74 (39,54)-28,19 (-32,91; -23,13)<0,001
Colesterolo LDL -6,34 (23,53)-5,21 (22,01)-1,24 (-5,22; 2,7)0,539
Colesterolo HDL 5,77 (15,97)-0,75 (12,98)6,46 (3,83; 9,09)<0,001
Dopo 12 settimane Variazione media % (DS)
Trigliceridi-22,66 (43,87)1,81 (36,64)-27,56 (-32,90; -21,80)<0,001
Colesterolo LDL-3,98 (24,16)3,07 (30,01)-7,21 (-12,20; -2,21)0,005
Colesterolo HDL 5,08 (16,10)0,62 (13,21)4,65 (1,88; 7,42)0,001

*Il confronto tra i trattamenti consiste nella differenza tra le medie dei minimi quadrati per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché nel corrispondente IC al 95%.

Nella seguente tabella sono presentati i risultati dei parametri biologici di interesse a 24 settimane.

F145/S40 ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa per tutti i parametri eccetto l’aumento di ApoA1.

ANCOVA (analisi di covarianza) della variazione percentuale di colesterolo totale, colesterolo non HDL, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI e fibrinogeno dal basale a 24 settimane – campione di soggetti per Full Analysis Set
Parametro Gruppo di trattamento N Medie (DS) Confronto tra i trattamenti* Valore P
Colesterolo totale (mmol/l)Feno 145 + Simva 40213-4,95 (18,59)-6,76 (-10,31; -3,20)<0,001
Simva 402031,69 (20,45)
Colesterolo non HDL (mmol/l)Feno 145 + Simva 40213-7,62 (23,94)-10,33 (-14,94; -5,72)<0,001
Simva 402032,52 (26,42)
Apo AI (g/l)Feno 145 + Simva 402045,79 (15,96)2,34 (-0,32; 4,99)0,084
Simva 401944,02 (13,37)
Apo B (g/l)Feno 145 + Simva 40204-2,95 (21,88)-9,26 (-13,70; -4,82)<0,001
Simva 401946,04 (26,29)
Apo B/Apo AIFeno 145 + Simva 40204-4,93 (41,66)-8,29 (-15,18; -1,39)0,019
Simva 401943,08 (26,85)
Fibrinogeno* (g/l)Feno 145 + Simva 40202-29 (0,04)-0,30 (-0,41; -0,19)<0,001
Simva 401920,01 (0,05)

*Il confronto tra i trattamenti consiste nella differenza tra le medie dei minimi quadrati per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché nel corrispondente IC al 95%. DS (deviazione standard)

Cholib 145/20

Nello studio 0501 sono state valutate 2 dosi diverse di associazione di fenofibrato-simvastatina rispetto a simvastatina 40 mg per un periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il criterio di efficacia primario era la superiorità dell’associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg rispetto a simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL e di non inferiorità per la riduzione del colesterolo LDL a 12 settimane.

Variazione percentuale media dal basale a 12 settimaneCampione di soggetti per Full Analysis Set
Parametro Feno 145 + Simva 20(N=493)Media (DS) Simva 40 (N=505)Media (DS) Confronto tra i trattamenti* Valore P
TG (mmol/l)-28,20 (37,31)-4,60 (40,92)-26,47 (-30,0; -22,78)<0,001
Colesterolo LDL (mmol/l)-5,64 (23,03)-10,51 (22,98)4,75 (2,0; 7,51)NA
Colesterolo HDL (mmol/l)7,32 (15,84)1,64 (15,76)5,76 (3,88; 7,65)<0,001
Colesterolo totale (mmol/l)-6,00 (15,98)-7,56 (15,77)1,49 (-0,41; 3,38)0,123
Colesterolo non HDL (mmol/l)-9,79 (21,32)-9,79 (20,14)-0,11 (-2,61; 2,39)0,931
Apo AI (g/l)3,97 (13,15)0,94 (13,03)2,98 (1,42; 4,55)<0,001
Apo B (g/l)-6,52 (21,12)-7,97 (17,98)1,22 (-1,19; 3,63)0,320
Apo B/Apo AI-8,49 (24,42)-7,94 (18,96)-0,73 (-3,44; 1,97)0,595
Fibrinogeno (g/l)-0,31 (0,70)-0,02 (0,70)-0,32 (-0,40; -0,24)< 0,001

*Confronto tra i trattamenti: differenza tra le medie dei minimi quadrati per Feno 145 + Simva 20 e Simva 40, nonché intervallo di confidenza al 95% associato

Dopo le prime 12 settimane di trattamento, l’associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha mostrato superiorità rispetto a simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL, ma non ha soddisfatto i criteri di non inferiorità per il colesterolo LDL. L’associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha dimostrato superiorità statisticamente significativa in termini di aumento dell’apoA1 e di diminuzione del fibrinogeno rispetto a simvastatina 40 mg.

Studio di supporto

Lo studio sui lipidi ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, Azione per controllare il rischio cardiovascolare nel diabete) era uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto in 5.518 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, trattati con fenofibrato in aggiunta a simvastatina. La terapia con fenofibrato e simvastatina non ha mostrato differenze significative rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l’endpoint composito primario di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare (rapporto di rischio [HR] 0,92; IC al 95% 0,79-1,08, p=0,32; riduzione assoluta del rischio: 0,74%). Nel sottogruppo pre-specificato di pazienti dislipidemici, ovvero quelli nel terzile inferiore del colesterolo HDL (≤34 mg/dl o 0,88 mmol/l) e nel terzile superiore dei TG (≥204 mg/dl o 2,3 mmol/l) al basale, la terapia con fenofibrato e simvastatina ha mostrato una riduzione relativa del 31% rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l’endpoint composito primario (rapporto di rischio [HR] 0,69; IC al 95%0,49-0,97, p=0,03; riduzione assoluta del rischio: 4,95%). Un’altra analisi dei sottogruppi pre-specificata ha identificato un’interazione trattamento-sesso statisticamente significativa (p=0,01) indicativa di un possibile beneficio terapeutico del trattamento di associazione negli uomini (p=0,037) ma un rischio potenzialmente più elevato per l’endpoint primario nelle donne trattate con la terapia di associazione rispetto alla simvastatina in monoterapia (p=0,069). Questo effetto non è stato osservato nel sottogruppo di pazienti dislipidemici citato in precedenza, ma non è stata neanche riscontrata una chiara evidenza di beneficio nelle donne dislipidemiche trattate con fenofibrato e simvastatina; non è possibile escludere un possibile effetto dannoso in questo sottogruppo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Cholib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la dislipidemia combinata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

I rapporti delle medie geometriche e gli IC al 90% per il confronto di AUC, AUC(0-t] e Cmax per l’acido fenofibrico, la simvastatina e l’acido della simvastatina, dell’associazione a dose fissa Cholib 145 mg/40 mg compresse e della somministrazione delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 40 mg usate nel programma clinico rientravano tutti nell’intervallo di bioequivalenza 80-125%.

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di fenofibrato si raggiungono da 2 a 4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono stabili durante il trattamento continuato in qualsiasi individuo.

Il fenofibrato è insolubile in acqua e deve essere assunto con cibo per facilitare l’assorbimento. L’uso di fenofibrato micronizzato e della tecnologia NanoCrystal® per la formulazione della compressa di fenofibrato da 145 mg ne migliora l’assorbimento.

Contrariamente alle formulazioni precedenti di fenofibrato, la concentrazione plasmatica massima e l’esposizione complessiva di questa formulazione è indipendente dall’assunzione di cibo.

Uno studio condotto per valutare gli effetti degli alimenti sulla somministrazione di questa formulazione in compressa da 145 mg di fenofibrato a volontari sani di entrambi i sessi, a digiuno e dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, ha indicato che l’esposizione (AUC e Cmax) all’acido fenofibrico non è influenzata dal cibo.

Pertanto, il fenofibrato in Cholib può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il farmaco non si accumula.

La simvastatina è un lattone inattivo che viene prontamente idrolizzato in vivo nella corrispondente forma beta-idrossiacida, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene prevalentemente nel fegato; l’idrolisi nel plasma umano è molto lenta.

La simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta a un’estesa estrazione epatica di primo passaggio. L’estrazione epatica è dipendente dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è la sede primaria di azione della forma attiva. La disponibilità del beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.

La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcun accumulo del farmaco dopo dosi multiple.

Distribuzione

L’acido fenofibrico si lega ampiamente all’albumina plasmatica (oltre il 99%).

La simvastatina e il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura >95%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dopo la somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi nel metabolita attivo acido fenofibrico. Nel plasma non si rileva fenofibrato immodificato. Il fenofibrato non è un substrato del CYP 3A4. Non avviene metabolismo microsomiale a livello epatico.

Il farmaco è escreto principalmente nelle urine. Praticamente tutto il farmaco viene eliminato entro 6 giorni. Il fenofibrato è escreto principalmente in forma di acido fenofibrico e del suo glucuronide coniugato. Nei pazienti anziani la clearance plasmatica totale apparente dell’acido fenofibrico non si modifica.

Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il farmaco non si accumula. L’acido fenofibrico non viene eliminato con l’emodialisi.

Emivita plasmatica media: l’emivita di eliminazione plasmatica dell’acido fenofibrico è di circa 20 ore.

La simvastatina è un substrato del CYP 3A4. La simvastatina viene attivamente trasportata negli epatociti dal trasportatore OATP1B1. I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci

entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del medicinale assorbito escreti nella bile e il medicinale non assorbito. Dopo l’iniezione endovenosa del metabolita

beta-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. Solo un valore medio dello 0,3% della dose endovenosa è stato escreto nelle urine come inibitori.

Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più grande (n=85) in soggetti sani.

In uno studio, l’AUC dell’acido della simvastatina, uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell’altro studio [Bergman et al, 2004] la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 80 mg e

fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell’AUC dell’acido della simvastatina. Nello studio di dimensioni più grandi è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell’AUC dell’acido della simvastatina dopo la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non era significativamente diverso dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell’AUC dell’acido della simvastatina osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza:

simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino.

Non è stato studiato l’eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina.

L’esatto meccanismo di interazione non è noto. Nei dati clinici disponibili l’effetto sulla riduzione del colesterolo LDL non è stato considerato significativamente diverso rispetto alla simvastatina in monoterapia quando il colesterolo LDL è controllato al momento dell’inizio del trattamento.

La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 o 80 mg, la dose massima registrata, non ha alterato i livelli plasmatici dell’acido fenofibrico allo stato stazionario.

Popolazioni speciali

I portatori dell’allele c.521T>C del gene SLCO1B1 presentano una minore attività di OATP1B1. L’esposizione media (AUC) del metabolita attivo principale, l’acido della simvastatina, è del 120% nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) e del 221% nei portatori omozigoti dell’allele C (CC) rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L’allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste il rischio di maggiore esposizione

alla simvastatina, che potrebbe determinare un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non sono stati effettuati studi preclinici con l’associazione a dose fissa Cholib.

Fenofibrato

Studi di tossicità acuta non hanno prodotto informazioni rilevanti sulla tossicità specifica del fenofibrato.

In uno studio non clinico della durata di tre mesi condotto nel ratto con somministrazione orale di acido fenofibrico, il metabolita attivo del fenofibrato, sono state osservate tossicità per i muscoli scheletrici (in particolare quelli ricchi di miofibre di tipo I a ossidazione lenta) e degenerazione cardiaca, anemia e riduzione del peso corporeo a livelli di esposizione ≥50 volte l’esposizione nell’uomo per la tossicità scheletrica e >15 volte per la cardiomiotossicità.

In cani trattati per 3 mesi a esposizioni circa 7 volte superiori all’AUC clinica si sono verificati casi reversibili di ulcere ed erosioni nel tratto gastrointestinale.

Gli studi sulla mutagenicità del fenofibrato hanno dato risultati negativi.

Nel corso di studi di carcinogenicità in ratti e topi sono stati osservati tumori epatici attribuibili alla proliferazione dei perossisomi. Queste alterazioni sono specifiche per i piccoli roditori e non sono state osservate in altre specie animali a livelli di dose simili. Ciò non ha rilevanza per l’uso terapeutico negli esseri umani.

Studi in topi, ratti e conigli non hanno rivelato alcun effetto teratogeno. Sono stati osservati effetti embriotossici a dosi comprese nell’intervallo di tossicità per la madre. A dosi elevate sono stati osservati prolungamento del periodo di gestazione e difficoltà durante il parto.

Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità nel corso di studi non clinici sulla tossicità per la riproduzione condotti con il fenofibrato. Tuttavia in uno studio di tossicità a dosi ripetute sull’acido fenofibrico somministrato a cani in giovane età sono stati osservati ipospermia reversibile e vacuolazione testicolare nonché immaturità degli ovai.

Simvastatina

Sulla base di studi animali convenzionali di farmacodinamica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità

e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli che possono essere attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Butilidrossianisolo (E320) Lattosio monoidrato Sodio laurilsolfato

Amido, pregelatinizzato (di mais) Sodio docusato

Saccarosio

Acido citrico monoidrato (E330)

Ipromellosa (E464) Crospovidone (E1202) Magnesio stearato (E572)

Cellulosa microcristallina silicificata (composta da cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra) Acido ascorbico (E300)

Rivestimento con film:

Alcool polivinilico, parzialmente idrolizzato (E1203) Diossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Lecitina (derivata dalla soia [E322]) Gomma di xantano (E415)

Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in alluminio/alluminio

Confezioni: 10, 30 e 90 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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145 MG/40 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (ALLUMINIO/ALLUMINIO)- 10 COMPRESSE 042945030

145 MG/40 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (ALLUMINIO/ALLUMINIO)- 30 COMPRESSE 042945042

145 MG/40MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (ALU/ALU)- 90 COMPRESSE 042945067

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 26 Agosto 2013

10.0 Data di revisione del testo

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09/11/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Cholib – 30 Cpr Riv 145 mg+40 mg (Fenofibrato+simvastatina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: C10BA04 AIC: 042945042 Prezzo: 16,5 Ditta: Bgp Products Srl(gruppo Mylan)


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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