Cervasta 0,1: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Cervasta 0,1

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cervasta 0,1: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Cervasta 0,1: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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CERVASTA 0,1 compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Cervasta 0,1

Ogni compressa contiene:

Principio attivo: Cerivastatina base mg 0,0954

equivalente a Cerivastatina sodica mg 0,1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film per somministrazione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Cervasta è indicato in aggiunta alla dieta in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) che non abbiano risposto adeguatamente ad un idoneo trattamento dietetico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Prima di iniziare la terapia con Cervasta vanno escluse cause secondarie di ipercolesterolemia. Durante il trattamento i pazienti devono, in ogni caso, continuare a seguire la dieta ipocolesterolemizzante.

– Adulti

È opportuno assumere Cervasta una volta al giomo, alla sera (al momento della cena o al momento di coricarsi).

La dose iniziale è di 0,1 mg una volta al giomo. Ad intervalli di tempo di almeno quattro settimane, si può aumentare la dose di 0,1 mg in base alla risposta del paziente.

La massima dose raccomandata è di 0,3 mg al giomo.

La contemporanea assunzione di cibo non influenza l’effetto di cerivastatina.

Si osserva una risposta terapeutica entro due settimane di trattamento, con una risposta massima entro quattro settimane, che si mantiene per tutto il periodo di trattamento.

– Pazienti anziani

Non vi sono evidenze cliniche che suggeriscano l’uso di dosaggi differenti in questo gruppo di pazienti. Come con altri prodotti, si deve iniziare il trattamento al dosaggio più basso tra quelli indicati.

Insufficienza renale

I pazienti con patologia renale da moderata a grave devono iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 0,1 mg. L’incremento successivo della dose, fino ad una dose massima giornaliera di 0,2 mg, dovrà essere effettuato con attenzione.

– Bambini

Per la mancanza di dati clinici l’utilizzo in età pediatrica non viene raccomandato.

Concomitante assunzione di altri farmaci

– Cervasta è efficace nel ridurre i livelli di colesterolemia totale e LDL in monoterapia; la sua efficacia può essere altresì aumentata se somministrato in combinazione con gli agenti sequestranti gli acidi biliari (ad es. colestiramina, vedi "Interazioni").

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità nota nei confronti di qualsiasi componente di Cervasta

Miopatia, insufficienza epatica o innalzamento inspiegato e persistente delle transaminasi sieriche.

Gravidanza, allattamento o donne in età fertile se non adeguatamente protette da metodi contraccettivi non ormonali.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Funzionalità epatica

Come con altre statine, durante il trattamento con Cervasta si possono osservare degli aumenti degli enzimi epatici e, molto raramente, casi di epatite; nella maggior parte dei casi si tratta di aumenti modesti ed asintomatici.

Come con altri agenti ipolipemizzanti si raccomanda di controllare gli indici di funzionalità epatica prima di iniziare la terapia ed in seguito periodicamente.

Si deve prestare attenzione anche a quei pazienti che presentino rialzi delle transaminasi; la terapia va interrotta in caso di aumenti di alanina transaminasi (ALT) ed aspartato transaminasi (AST) tre volte superiori ai limiti superiori della norma.

Si deve prestare attenzione nel caso in cui Cervasta venga somministrato a pazienti con una storia di elevata assunzione di alcool, o con storia pregressa di malattia epatica (malattie epatiche attive o aumenti delle transaminasi inspiegati, controindicano l’utilizzo di Cervasta)

Apparato muscolare

Come con altre statine, in pazienti trattati con Cervasta sono stati osservati sporadici aumenti della creatinfosfochinasi (CPK) che, generalmente, non hanno rilevanza clinica.

Raramente sono stati segnalati, con l’impiego degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, casi di miopatia associata ad elevati livelli di CPK (≥ 10 volte rispetto ai limiti superiori della norma) e/o mialgie diffuse, dolenzia muscolare o debolezza.

Ai pazienti deve essere chiesto di riferire prontamente la comparsa di dolore muscolare, dolenzia o debolezza, specialmente se accompagnati a malessere o febbre.

Il trattamento con Cervasta va interrotto in caso di aumenti di CPK rilevanti o in caso di miopatia diagnosticata o sospetta.

È noto che il rischio di miopatia aumenta in quei pazienti in trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi che assumano contemporaneamente ciclosporina, derivati dell’acido fibrico, eritromicina, itraconazolo ed acido nicotinico.

Casi di rabdomiolisi (alcuni con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria) sono stati descritti per la combinazione di gemfibrozil con cerivastatina e, in casi molto rari, nella monoterapia con cerivastatina.

Pertanto Cervasta deve essere temporaneamente sospeso in ogni paziente che presenti una condizione acuta o grave che predisponga allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi.

Oftalmologia

Sono state segnalate nuove opacità subcapsulari e nucleari sebbene, come per altre statine, una relazione causale con Cervasta non sia stata stabilita.

Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di Cervasta su altri farmaci

– Substrati del Citocromo P450 (CYP): in base agli studi in vitro sull’affinità enzimatica non vi sono prove di alcun potenziale inibitorio della cerivastatina sul Citocromo P450, compreso l’enzima principale responsabile del metabolismo del farmaco CYP 3A4.

Come atteso da questi risultati nessuna interazione con altri farmaci somministrati contemporaneamente, che rappresentano dei substrati del CYP 3A4 o altri enzimi CYP, è stata osservata in vivo.

– Nifedipina: in uno studio con dose singola sull’interazione in vivo con il calcioantagonista diidropiridinico nifedipina, che viene metabolizzato primariamente attraverso il CYP 3A4, Cervasta non ha mostrato alcun effetto sulla concentrazione plasmatica di nifedipina.

Warfarin: la somministrazione contemporanea di una dose singola di warfarin a soggetti sani che avevano assunto Cervasta 0,3 mg per sette giorni non ha indotto alcun cambiamento nel tempo di protrombina o nell’attività del Fattore VII della coagulazione, rispetto al placebo. La farmacocinetica di entrambi gli isomeri di warfarin non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di 0,3 mg di Cervasta .

– Digossina: i livelli plasmatici di digossina e la "clearance" della digossina allo "steady-state" non sono stati influenzati dalla somministrazione contemporanea di 0,2 mg al giomo di Cervasta .

– Altri farmaci provatamente non influenzati da Cervasta : la somministrazione contemporanea di Cervasta non ha influenzato la farmacocinetica di mibefradil od omeprazolo.

Effetti di altri farmaci su Cervasta

– Inibitori del Citocromo P450: la cerivastatina viene metabolizzata attraverso una duplice via metabolica utilizzando almeno due isoenzimi del Citocromo P450, CYP 2C8 e CYP 3A4. Quando venga inibita una via metabolica può essere osservato un effetto compensatorio.

– Cimetidina: la somministrazione contemporanea dell’inibitore CYP aspecifico cimetidina non ha indotto alcun cambiamento significativo nella farmacocinetica della cerivastatina.

– Eritromicina: il macrolide antibatterico eritromicina, inibitore specifico del CYP 3A4, è stato somministrato ad una dose di 500 mg due volte al giomo per dieci giorni a pazienti ipercolesterolemici trattati con Cervasta 0,3 mg ogni giomo. È stato osservato un incremento statisticamente significativo del 51% dell’AUC plasmatica allo "steady-state" della cerivastatina, senza alcun effetto clinico attribuibile sulla tollerabilità e sui parametri di sicurezza.

– Itraconazolo: analogamente, la somministrazione contemporanea di un altro potente inibitore del CYP 3A4, l’agente antifungino itraconazolo, ad un dosaggio di 200 mg al giomo per dieci giorni, ha indotto un aumento statisticamente significativo del 38% dell’AUC plasmatica allo "steady-state" della cerivastatina nei pazienti ipercolesterolemici, senza comprometterne la sicurezza o la tollerabilità.

– Mibefradil: l’assenza di una interazione farmacocinetica ha potuto essere dimostrata tra il mibefradil, un bloccante dei canali del calcio con potenziale inibitorio del CYP 3A4 e la cerivastatina in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole e multiple di Cervasta 0,3 mg in aggiunta a mibefradil 100 mg allo "steady-state" una volta al giomo.

L’effetto degli induttori del CYP 3A4 quali la rifampicina o la fenitoina sulla farmacocinetica della cerivastatina risulta sconosciuto.

– Ciclosporina: la somministrazione contemporanea di 0,2 mg al giomo di Cervasta nei pazienti con trapianto renale trattati con ciclosporina ed altri agenti immunosoppressori, ha provocato un incremento di 3-5 volte nelle concentrazioni plasmatiche di cerivastatina. L’eliminazione della cerivastatina non è stata influenzata e non si è verificato alcun accumulo in condizioni di dosaggio ripetuto. In questi pazienti la cerivastatina non ha avuto influenza sulle concentrazioni di ciclosporina allo "steady-state". In seguito all’aumentata esposizione alla cerivastatina, i pazienti trattati con ciclosporina devono iniziare il trattamento con cerivastatina all’estremità più bassa dell’intervallo di dosaggio. L’incremento successivo della dose deve essere effettuato con cautela ed essere accompagnato da un accurato controllo.

– Agenti sequestranti gli acidi biliari: la somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora prima del pasto serale e di 0,3 mg di Cervasta un’ora o quattro ore dopo lo stesso pasto serale, ha provocato una diminuzione dell’AUC della cerivastatina pari, rispettivamente, al 16% ed all’8%.

Cervasta va assunto almeno 4 ore dopo la resina (ad esempio colestiramina) per evitare l’interazione del farmaco con la resina stessa.

Gemfibrozil

L’utilizzo contemporaneo di gemfibrozil e cerivastatina aumenta il rischio di rabdomiolisi, perciò l’uso di questa combinazione deve essere evitato (vedere anche sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso", "Apparato muscolare").

– Farmaci che provatamente non influenzano la concentrazione plasmatica di cerivastatina: le concentrazioni di cerivastatina nel plasma non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di antiacidi, omeprazolo, nifedipina, digossina o warfarin.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non si sono evidenziati effetti teratogeni negli studi condotti sugli animali.

Non vi sono dati disponibili sull’uso di Cervasta in gravidanza. Il colesterolo ed i prodotti da esso generati sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale. Pertanto gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono controindicati in gravidanza ed in donne in età fertile che non assumano adeguate precauzioni contraccettive non ormonali.

Cervasta non va prescritto nelle donne durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Nessuno conosciuto

04.8 Effetti indesiderati

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Cervasta è generalmente ben tollerato. Le reazioni avverse, sia cliniche che di laboratorio, sono state generalmente lievi e transitorie.

In tutti gli studi clinici (cerivastatina, n=5353) sono state riportate come comuni (incidenza >1%) le seguenti reazioni avverse al farmaco: dolore addominale, cefalea, flatulenza, stipsi, dispepsia, diarrea, astenia, aumento della CPK, mialgia, nausea e rash.

Negli studi clinici con cerivastatina controllati verso placebo (cerivastatina, n=3511) sono state riportate come comuni (incidenza sottratto il placebo >1%) le seguenti reazioni avverse: flatulenza ed astenia. Reazioni avverse meno comuni (<1% e >0,1% sottratto il placebo) sono state: nausea, aumento della CPK, dolore alle gambe ed alle braccia, artralgia, mialgia, miastenia, insonnia, parestesia, vertigine e disturbi oculari.

Come con altre statine, sono stati riportati elevati livelli delle transaminasi sieriche nei pazienti trattati, in maniera dose-dipendente con un range di dosi di cerivastatina, ma la maggioranza di queste elevazioni delle transaminasi sono state lievi.

Incrementi clinicamente significativi (tre volte maggiori il limite normale superiore) della ALT si sono verificati nello 0,33% dei pazienti e, per la AST nello 0,39% dei pazienti.

Livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) maggiori di 3 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nell’1,78% dei pazienti in trattamento con cerivastatina per un anno e nel 2,1% di quelli in terapia per due anni. Nei pazienti con un range di dosi di cerivastatina, lo 0,26% dei pazienti con valori basali normali di CPK ha mostrato aumenti di più di 10 volte il limite superiore della norma.

Per le segnalazioni spontanee, sono state riportate molto raramente (<0,01% e >0,001%) le seguenti reazioni avverse: reazione allergica, anafilassi, angioedema, epatite, rabdomiolisi (alcune con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria) e miosite.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono segnalati in letteratura casi di sovradosaggio; non sono noti specifici trattamenti. In caso di sovradosaggio trattare i sintomi ed istituire le necessarie misure di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Cerivastatina è un enantiomero puro, sintetico, inibitore competitivo della sintesi del colesterolo, che inibisce sperimentalmente l’enzima HMG-CoA reduttasi (idrossi-metil-glutaril coenzima A). Si tratta dell’enzima che catalizza il passaggio chiave nella sintesi del colesterolo, della conversione da HMG-CoA ad acido mevalonico.

Il sito primario di azione della cerivastatina è il fegato.

Con la riduzione del contenuto di colesterolo intracellulare, gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi determinano un conseguente aumento dei recettori LDL a livello epatico con aumentata captazione di colesterolo LDL e riduzione di colesterolo, totale e LDL, nel siero.

Dalle analisi effettuate sui dati di più studi clinici in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb, la cerivastatina è stata dimostrata ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi in misura dipendente dalla dose,e aumentare i livelli di colesterolo HDL.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento e biodisponibilità: Cerivastatina è assorbita rapidamente e quasi completamente nel tratto gastrointestinale, raggiungendo il picco di massima concentrazione plasmatica (Cmax ) 2-3 ore dopo la somministrazione orale.

La concentrazione massima e l’area sotto la curva della concentrazione/tempo (AUC) aumenta in proporzione alla dose nell’intervallo di dosi tra 0,05-0,4 mg.

La biodisponibilità assoluta di cerivastatina è circa del 60%. Le compresse di Cervasta mostrano la stessa biodisponibilità della soluzione (cioè una biodisponibilità relativa uguale al 100%), con risultati simili in termini di Cmax e tmax.

La farmacocinetica di cerivastatina non viene influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo.

La variabilità interindividuale dell’AUC e di Cmax di cerivastatina è definita da coefficienti di variazione che vanno approssimativamente dal 30 al 40%.

Distribuzione: Cerivastatina si lega per buona parte alle proteine plasmatiche (99,1-99,5%).Il volume apparente di distribuzione in condizioni "steady-state" di circa 0,3 l/kg di peso corporeo, indica una modesta penetrazione nei tessuti. Non si è osservato accumulo dopo somministrazioni ripetute.

Metabolismo: Due vie metaboliche sono ugualmente importanti nell’uomo: la demetilazione del gruppo dell’etere metil benzilico che produce il metabolita M-1 e l’idrossilazione di un gruppo metilico del sostituente 6-isopropile che produce il metabolita M-23.

Il prodotto che deriva dalle reazioni combinate di biotrasformazione è osservato come un metabolita minore M-24.

Tutti e tre i metaboliti sono attivi inibitori della HMG-CoA reduttasi a simili DE50 come quelli del farmaco immodificato e contribuiscono all’attività complessiva del farmaco.

Esperimenti in vitro, usando microsomi epatici umani e cellule che esprimono gli isoenzimi del citocromo P450 umano, confermati da studi di interazione in vivo meccanicistici specificamente progettati, hanno dimostrato che la cerivastatina è metabolizzata da almeno due isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP 2C8 e CYP 3A4.

CYP 2C8 catalizza la formazione di M-1 ed M-23 pressappoco nella stessa misura. CYP3A4 forma solo M-1. La formazione del metabolita secondario M-24 è catalizzata dagli stessi isoenzimi CYP.

Sulla base dei risultati in vitro, derivati da indagini sull’affinità enzimatica, si deduce che la cerivastatina ed i suoi principali metaboliti non inibiscono alcuna delle sottoclassi enzimatiche comuni del citocromo P450 (ovvero CYP 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4).

Eliminazione: La cerivastatina è esclusivamente eliminata attraverso biotrasformazioni mediate dal citocromo P450 (CYP 2C8 e 3A4) con un’emivita plasmatica di eliminazione di circa 2-3 ore. Non è stato trovato farmaco immodificato nelle urine.

Meno del 2% della dose somministrata è rinvenuta come farmaco immodificato nelle feci. Circa il 24% della dose è escreta come metaboliti nelle urine ed il 70% con le feci.

Con una clearance di circa 0,2 l/h, cerivastatina può essere considerata come un farmaco a bassa clearance. Età e sesso non hanno effetti significativi dal punto di vista clinico sulla farmacocinetica di cerivastatina; si sono inoltre ottenuti dati comparabili di farmacocinetica in differenti gruppi etnici.

Una dose orale singola di cerivastatina di 0,3 mg è stata somministrata a 18 pazienti con vari gradi di compromissione renale (come determinato dalla creatinina clearance da 9 a 84 ml/min.) ed a 6 giovani sani di sesso maschile. Per cerivastatina i valori di AUC media, Cmax , t1/2 § e la frazione plasmatica non legata alle proteine tendevano ad essere superiori in pazienti con insufficienza renale.

Anche l’AUC e t1/2 del principale metabolita attivo tendevano ad essere più elevati nei pazienti con insufficienza renale, sebbene la Cmax fosse inferiore nei pazienti gravemente compromessi.

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con malattia epatica attiva, dal momento che cerivastatina è controindicata in questo gruppo di pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Aumento in feti morti e ritardo nello sviluppo osseo sono stati rilevati nei feti di ratti trattati con una dose orale di 0,3 mg/kg.

In una batteria di test in vivo ed in vitro per la rilevazione di mutazioni puntiformi, aberrazioni cromosomiche e danno al DNA, la cerivastatina non è stata associata con proprietà mutagene. Tumori epatici, che notoriamente si manifestano nei roditori con altre statine, sono stati osservati nei topi con cerivastatina a dosi orali di 6,75 mg/kg/die (maschi) e 11,5 mg/kg/die (femmine). Queste dosi eccedono chiaramente la dose terapeutica nell’uomo. A causa di un metabolismo quasi completamente diverso della cerivastatina nei topi, questi reperti non sono considerati essere rilevanti per l’uomo.

Nessun tumore è stato trovato nei ratti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Le compresse di Cervasta contengono i seguenti eccipienti: mannitolo (Ph.Eur.), crospovidone (Ph.Eur.), povidone 25 (Ph.Eur.), magnesio stearato (Ph.Eur.), idrossido di sodio (Ph.Eur.)

Le compresse sono rivestite da una pellicola costituita dai seguenti componenti: ipromellosa, macrogol 4000 (Ph.Eur.), titanio diossido (E 171) e ferro ossido giallo (E 172).

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile

06.3 Periodo di validità

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Il periodo di validità di Cervasta è di 36 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Le compresse vanno mantenute nei contenitori originali di produzione, in luogo asciutto, a temperatura fino a 25 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Astucci contenenti blister costituiti da 1 foglio di polipropilene (300 mm) saldato con un foglio di alluminio (20 mm).

14 compresse da 0,1 mg

28 compresse da 0,1 mg

98 compresse da 0,1 mg

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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FOURNIER PHARMA S.p.A.

Centro Direzionale Milano Oltre, Palazzo Caravaggio

Via Cassanese, 224 – Segrate (MI)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Numero di A.I.C. e data di prima commercializzazione

14 compresse 0,1 mg AIC n. 033903016 – Settembre 1998

28 compresse 0,1 mg AIC n. 033903028

98 compresse 0,1 mg AIC n. 033903030

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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19 Febbraio 1998

10.0 Data di revisione del testo

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Giugno 2000

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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