Cervasta 0,4: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Cervasta 0,4

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cervasta 0,4: ultimo aggiornamento pagina: 24/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Cervasta 0,4: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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CERVASTA 0,4 compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 381,7 mcg di cerivastatina base equivalente a 400 mcg di cerivastatina sodica.

Per gli eccipienti vedere 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film. Compresse rotonde, giallo-brune, marcate con 400 su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb); trattamento dell’ipercolesterolemia, in aggiunta alla dieta, in pazienti che non abbiano risposto adeguatamente ad un idoneo trattamento dietetico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Prima di iniziare la terapia con Cervasta vanno escluse cause secondarie di ipercolesterolemia. Durante il trattamento i pazienti devono, in ogni caso, continuare a seguire la dieta ipocolesterolemizzante.

Adulti

E’ opportuno assumere Cervasta una volta al giomo, alla sera (al momento della cena o al momento di coricarsi). La dose iniziale usuale è di 100 mcg una volta al giomo. Le dosi devono essere individualizzate in base ai livelli di C-LDL, all’obiettivo della terapia ed alla risposta del paziente. Aggiustamenti devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più.

Se necessario, l’aumento della dose deve essere effettuato con incrementi di 100 mcg . La massima dose raccomandata è di 400 mcg una volta al giomo.

La contemporanea assunzione di cibo non influenza l’effetto di cerivastatina.

Si osserva una risposta terapeutica entro due settimane di trattamento, con una risposta massima entro quattro settimane che si mantiene per tutto il periodo di trattamento.

Pazienti anziani

Non vi sono evidenze cliniche che suggeriscano l’uso di dosaggi differenti in questo gruppo di pazienti. Come con altri prodotti si deve iniziare il trattamento al dosaggio più basso tra quelli indicati.

Insufficienza renale

I pazienti con patologia renale da moderata a grave devono iniziare il trattamento con una unica dose giornaliera di 100 mcg . L’incremento successivo della dose, fino ad una dose massima di 200 mcg una volta al giomo dovrà essere effettuato con cautela.

Bambini

Per la mancanza di dati clinici l’utilizzo in età pediatrica non viene raccomandato.

Concomitante assunzione di agenti sequestranti gli acidi biliari

Cervasta è efficace nel ridurre i livelli di colesterolemia totale e LDL in monoterapia; tuttavia la sua efficacia può essere aumentata se somministrato in combinazione con gli agenti sequestranti gli acidi biliari (ad es. colestiramina)

Per raccomandazioni sulle dosi vedere 4.5.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità nota nei confronti della cerivastatina o di qualsiasi eccipiente.

Associazione con gemfibrozil (vedere sezioni 4.4, 4.5 e 4.8)

Miopatia, insufficienza epatica o innalzamento inspiegato e persistente delle transaminasi sieriche.

Gravidanza, allattamento o donne in età fertile se non adeguatamente protette da metodi contraccettivi non ormonali.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Apparato muscolare

Gli effetti sul muscolo degli inibitori della HMG-CoA reduttasi comprendono aumento della CPK, mialgia, miosite e miopatia. Questi possono progredire a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata dai livelli marcatamente elevati di CPK (£ di dieci volte il limite superiore della norma) mioglobinemia e mioglobinuria che possono condurre ad insufficienza renale.

Ai pazienti deve essere chiesto di riferire prontamente dolore muscolare, dolenzia o debolezza specialmente se accompagnati da malessere o febbre. Cervasta deve essere sospeso se si presenta una qualche significativa elevazione dei livelli di CPK o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia.

In pazienti trattati con Cervasta sono stati osservati aumenti della creatinfosfochinasi (CPK). Raramente sono stati segnalati, con l’impiego di Cervasta , casi di miopatia associata ad elevati livelli di CPK (³ 10 volte rispetto ai limiti superiori della norma) e/o mialgie diffuse, dolenzia muscolare o debolezza. Il rischio di miopatia aumenta in questi pazienti in trattamento con Cervasta che assumano contemporaneamente gemfibrozil, derivati dell’acido fibrico, ciclosporina, eritromicina, itraconazolo, acido nicotinico ed inibitori delle proteasi (vedere anche sezione 4.3, 4.5 e 4.8). Poichè la rabdomiolisi è una reazione dose-dipendente, la somministrazione concomitante i farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici di cerivastatina o i suoi metaboliti attivi deve essere considerata attentamente (vedere sezioni 4.3 e 4.5)

Si deve prestare cautela quando Cervasta venga somministrato a pazienti con una storia di persistenti ed inspiegate elevazioni della CPK.

Casi di rabdomiolisi (alcuni con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria) sono stati comunemente descritti per la combinazione di gemfibrozil con cerivastatina e, raramente, nella monoterapia con cerivastatina. Pertanto Cervasta deve essere sospeso in ogni paziente che presenti una condizione acuta o grave che predisponga allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi ad es. sepsi, ipotensione, chirurgia maggiore, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini o elettrolitici, o epilessia non controllata (vedere anche le sezioni 4.3, 4.5 e 4.8).

Funzionalità epatica

Come con altre statine, durante il trattamento con Cervasta si possono osservare degli aumenti degli enzimi epatici e, molto raramente, casi di epatite; nella maggior parte dei casi si tratta di aumenti modesti ed asintomatici. Come con altri agenti ipolipemizzanti, si raccomanda di controllare gli indici di funzionalità epatica prima di iniziare la terapia ed in seguito periodicamente. Si deve prestare attenzione anche a quei pazienti che presentino rialzi delle transaminasi; la terapia va interrotta se gli aumenti di alanina transaminasi (ALT) ed aspartato transaminasi (AST) eccedono di tre volte i limiti superiori della norma.

Si deve prestare attenzione nel caso in cui Cervasta venga somministrato a pazienti con una storia di elevata assunzione di alcool o con storia pregressa di malattia epatica (malattia epatica attiva o aumenti delle transaminasi inspiegati controindicano l’utilizzo di Cervasta).

Oftalmologia

Sono state segnalate nuove opacità subcapsulari e nucleari sebbene, come per altre statine, una relazione causale con Cervasta non sia stata stabilita.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I farmaci che inibiscono il CYP 3A4 hanno il potenziale di modificare la farmacocinetica della cerivastatina.

Questi farmaci sono i derivati imidazolici (itraconazolo, fluconazolo, ketoconazolo, miconazolo), eritromicina, troleandomicina, l’antidepressivo nefazodone, l’acido valproico, alcuni farmaci anti HIV (ritonavir, indinavir, amprenavir). La cerivastatina è metabolizzata attraverso una duplice via metabolica che utilizza almeno due isoenzimi del citocromo P450, il CYP 2C8 ed il CYP 3A4.

Interazioni che hanno effetto sull’uso di Cervasta

Le seguenti sostanze attive hanno effetto sulla farmacocinetica di Cervasta:

Gemfibrozil

A seguito di una dose singola di 200 mcg di cerivastatina, l’esposizione sistemica della cerivastatina è stata marcatamente modificata dalla pre- e co-somministrazione di 600 mg di gemfibrozil due volte al giomo che conduce ad un aumento medio della AUC di 4 volte (con un intervallo compreso tra 2 e 7 volte).

L’uso concomitante di gemfibrozil e cerivastatina aumenta il rischio di rabdomiolisi. Perciò la cerivastatina non deve essere usata in combinazione con il gemfibrozil (vedere anche sezioni 4.3, 4.4 e 4.8).

Ciclosporina

La co-somministrazione di 200 mcg una volta al giomo di cerivastatina sodica nei pazienti con trapianto renale trattati con ciclosporina ed altri agenti immunosoppressori, ha provocato un incremento di 3-5 volte nelle concentrazioni plasmatiche di cerivastatina. L’eliminazione della cerivastatina non è stata influenzata e non si è verificato alcun accumulo in condizioni di dosaggio ripetuto.

In questi pazienti la cerivastatina non ha avuto influenza sulle concentrazioni nel sangue intero di ciclosporina allo steady-state.

In seguito all’aumentata esposizione alla cerivastatina, i pazienti trattati con ciclosporina dovrebbero iniziare il trattamento con Cervasta alla dose di 100 mcg .

La titolazione della dose deve essere effettuata con cautela ed essere accompagnata da un accurato controllo.

Eritromicina

Il macrolide antibatterico eritromicina, inibitore specifico del CYP 3A4, è stato somministrato ad una dose di 500 mg due volte al giomo per dieci giorni, a pazienti ipercolesterolemici trattati con cerivastatina sodica 300 mcg una volta al giomo. E’ stato osservato un incremento statisticamente significativo del 51% dell’AUC plasmatica allo steady-state della cerivastatina.

Itraconazolo

Analogamente, la somministrazione contemporanea di un altro potente inibitore del CYP 3A4, l’agente antifungino itraconazolo, ad un dosaggio di 200 mg una volta al giomo per dieci giorni, ha indotto un aumento statisticamente significativo del 38% dell’AUC plasmatica allo steady-state della cerivastatina nei pazienti ipercolesterolemici.

Induttori del CYP 3A4

L’effetto degli induttori del CYP 3A4, ad es. rifampicina o fenitoina, sulla farmacocinetica della cerivastatina è sconosciuto.

Sostanze attive che non hanno mostrato di avere effetti sulla concentrazione plasmatica di cerivastatina:

Fenofibrato

Le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono state modificate dalla co-somministrazione di fenofibrato.

Cimetidina

La co-somministrazione dell’inibitore CYP non-specifico cimetidina non ha indotto alcun cambiamento significativo nella farmacocinetica della cerivastatina.

Omeprazolo

Le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono state modificate dalla co-somministrazione di omeprazolo.

Antiacidi

Le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono state modificate dalla co-somministrazione di antiacidi.

Effetti di Cervasta su altre sostanze attive

Fenofibrato

La concomitante somministrazione di Cervasta non ha modificato la farmacocinetica del fenofibrato.

Ciclosporina

La cerivastatina sodica alla dose di 200 mcg una volta non ha avuto influenza sulle concentrazioni della ciclosporina nel sangue intero, allo steady-state nei pazienti con trapianto renale (vedere la sezione che descrive le interazioni che hanno effetto sull’uso di Cervasta).

Nifedipina

In uno studio con dose singola sull’interazione in vivo con il calcionatagonista diidropiridinico nifedipina, che viene metabolizzato principalmente attraverso il CYP 3A4, Cervasta non ha mostrato alcun effetto sulla concentrazione plasmatica di nifedipina.

Warfarin

La co-somministrazione di una dose singola di warfarin a soggetti sani che avevano assunto cerivastatina sodica 300 mcg per sette giorni non ha indotto alcun cambiamento nel tempo di protrombina o nell’attività del fattore VII della coagulazione, rispetto al placebo. La farmacocinetica di entrambi gli isomeri di warfarin non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di 300 mcg di cerivastatina sodica.

Digossina

I livelli plasmatici di digossina e la clearance della digossina allo steady-state non sono stati influenzati dalla co-somministrazione di 200 mcg di cerivastatina sodica.

Omeprazolo

La concomitante somministrazione di Cervasta non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di omeprazolo.

In base agli studi in vitro sull’affinità enzimatica non vi sono prove di alcun potenziale inibitorio della cerivastatina sul Citocromo P450, compreso l’enzima principale responsabile del metabolismo del farmaco CYP 3A4. Come atteso da questi risultati nessuna interazione con altri medicinali somministrati contemporaneamente, che rappresentano dei substrati del CYP 3A4 (ad es. nifedipina) o altri enzimi CYP, è stata osservata in vivo.

Agenti sequestranti gli acidi biliari

La somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora prima del pasto serale e di 300

mcg di cerivastatina sodica un’ora o quattro ore dopo lo stesso pasto serale, ha provocato una diminuzione dell’AUC della cerivastatina pari, rispettivamente, al 16% ed all’8%.

Cervasta va assunto almeno 4 ore dopo la resina (ad esempio colestiramina) per evitare un’interazione dovuta al legarsi del farmaco con la resina stessa.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non si sono evidenziati effetti teratogeni negli studi condotti sugli animali. Non vi sono dati disponibili sull’uso di Cervasta in gravidanza. Il colesterolo ed i prodotti da esso generati sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale. Pertanto, gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono controindicati in gravidanza ed in donne in età fertile che non assumano adeguate precauzioni contraccettive non ormonali.

Cervasta non va prescritto nelle donne durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati eseguiti studi sulla capacità di guidare ed usare macchine.

04.8 Effetti indesiderati

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Studi clinici

In tutti gli studi clinici (cerivastatina, n=5353) sono state riportate come comuni (incidenza compresa tra <10% e >1%) le seguenti reazioni avverse al farmaco: dolore addominale, cefalea, flatulenza, stipsi, dispepsia, diarrea, astenia, aumento della CPK, mialgia, nausea e rash.

Negli studi clinici con cerivastatina controllati verso placebo (cerivastatina, n=3511) sono state riportate come comuni (incidenza sottratto il placebo, compresa tra <10% e >1%) le seguenti reazioni avverse: flatulenza ed astenia. Reazioni avverse rare (<1% e >0,1%, sottratto il placebo) sono state: nausea, aumento della CPK, dolore alle gambe ed alle braccia, artralgia, mialgia, miastenia, insonnia, parestesia, vertigine e disturbi oculari.

Come con altre statine, sono stati riportati elevati livelli delle transaminasi sieriche nei pazienti trattati, in maniera dose dipendente con un range di dosaggi di cerivastatina, ma la maggioranza di queste elevazioni delle transaminasi sono state lievi.

Incrementi clinicamente significativi (tre volte maggiori il limite normale superiore) della ALT si sono verificati nello 0,50% dei pazienti e, per la AST nello 0,57% dei pazienti.

Livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) tre volte maggiori il limite normale superiore, sono stati osservati nell’1,78% dei pazienti in trattamento con cerivastatina per un anno e nel 2,1% di quelli in terapia per due anni. Nei pazienti trattati con un range di dosi di cerivastatina, lo 0,26% dei pazienti con valori basali normali di CPK ha mostrato aumenti di più di 10 volte il limite superiore della norma.

Segnalazioni spontanee

Comuni (<10% e >1%): rabdomiolisi quando la cerivastatina è co-somministrata con gemfibrozil (alcune con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria).

Rare (<0,1% e >0,01%): rabdomiolisi con cerivastatina somministrata in monoterapia (alcune con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria)

Molto rare (<0,01% e >0,001%): reazione allergica, anafilassi, angioedema, epatite e miosite.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono segnalati in letteratura casi di sovradosaggio; non sono noti specifici trattamenti. In caso di sovradosaggio trattare i sintomi ed istituire le necessarie misure di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Codice ATC: C10AA06 Inibitore della HMG-CoA reduttasi

Cerivastatina è un enantiomero puro, sintetico, inibitore competitivo della sintesi del colesterolo, che inibisce specificatamente l’enzima HMG-CoA reduttasi (idrossi-metil-glutaril coenzima A). Si tratta dell’enzima che catalizza il passaggio chiave, nella sintesi del

clear= “all” /> colesterolo, della conversione da HMG-CoA ad acido mevalonico.

Il sito primario di azione della cerivastatina è il fegato. Con la riduzione del contenuto di colesterolo intracellulare, gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi determinano un conseguente aumento dei recettori LDL a livello epatico con aumentata captazione di colesterolo LDL e riduzione di colesterolo, totale e LDL, nel siero. Dalle analisi effettuate sui dati di più studi clinici in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb, la cerivastatina è stata dimostrata ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi in misura dipendente dalla dose, e aumentare i livelli di colesterolo HDL.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento e biodisponibilità : cerivastatina è assorbita rapidamente e quasi completamente nel tratto gastrointestinale, raggiungendo il picco di massima concentrazione plasmatica (Cmax) 2-3 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione massima e l’area sotto la curva della concentrazione/tempo (AUC) aumenta in proporzione alla dose nell’intervallo di dosi tra 50-400 mcg .

La biodisponibilità assoluta di cerivastatina è circa del 60%. Le compresse di Cervasta mostrano la stessa biodisponibilità della soluzione (cioè, una biodisponibilità relativa uguale al 100%), con risultati simili in termini di Cmax e tmax.

La farmacocinetica di cerivastatina non viene influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo.

La variabilità interindividuale dell’AUC e di Cmax di cerivastatina è definita da coefficienti di variazione che vanno approssimativamente dal 30 al 40%.

Distribuzione: cerivastatina si lega per buona parte alle proteine plasmatiche (99,1-99,5%).Il volume apparente di distribuzione in condizioni “steady-state, di circa 0,3 l/Kg di peso corporeo, indica una modesta penetrazione nei tessuti. Non si è osservato accumulo dopo somministrazioni ripetute.

Metabolismo: due vie metaboliche sono ugualmente importanti nell’uomo: la demetilazione del gruppo dell’etere metil benzilico che produce il metabolita M-1 e l’idrossilazione di un gruppo metilico del sostituente 6-isopropile che produce il metabolita M-23. Il prodotto che deriva dalle reazioni combinate di biotrasformazione è osservato come il metabolita minore M-24. Tutti e tre i metaboliti sono attivi inibitori della HMG-CoA reduttasi e simili DE50 come quelle della sostanza immodificata e contribuiscono all’attività complessiva della sostanza attiva. Esperimenti in vitro usando microsomi epatici umani e cellule che esprimono gli isoenzimi del citocromo P450 umano, confermati da studi di interazione in vivo meccanicistici specificamente progettati, hanno dimostrato che la cerivastatina è metabolizzata da almeno due isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP 2C8 e CYP 3A4. CYP 2C8 catalizza la formazione di M-1 e M-23 pressappoco nella stessa misura. CYP 3A4 forma solo M-1. La formazione del metabolita secondario M-24 è catalizzata dagli stessi isoenzimi CYP.

Sulla base dei risultati in vitro derivati da indagini sull’affinità enzimatica, si deduce che la cerivastatina ed i suoi principali metaboliti non inibiscono alcuna delle sottoclassi enzimatiche comuni del citocromo P450 (ovvero CYP 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4).

Eliminazione: la cerivastatina è esclusivamente eliminata attraverso biotrasformazioni mediate dal citocromo P450 (CYP 2C8 e 3A4) con un’emitiva plasmatica di eliminazione di circa 2-3 ore. Non è stata trovata sostanza attiva immodificata nelle urine.

Meno del 2% della dose somministrata è ritenuta come farmaco immodificato nelle feci. Circa il 24% della dose è escreta come metaboliti nelle urine e il 70% con le feci.

Con una clearance di circa 0,2 l/Kg, cerivastatina può essere considerata come un farmaco a bassa clearance.

Età e sesso non hanno effetti significativi dal punto di vista clinico sulla farmacocinetica di cerivastatina; si sono, inoltre, ottenuti dati comparabili di farmacocinetica di differenti gruppi etnici. Una dose orale singola di cerivastatina di 300 mcg è stata somministrata a 18 pazienti con vari gradi di compromissione renale (come determinato dalla creatinina clearance

variante da 9 a 84 ml/min.) e a sei giovani sani di sesso maschile.

Per cerivastatina i valori di AUC media, Cmax, t½ e la frazione plasmatica non legata alle proteine tendevano ad essere superiori in pazienti con insufficienza renale. Anche l’AUC e t½ del principale metabolita attivo tendevano ad essere più elevati nei pazienti con insufficienza renale, sebbene la Cmax fosse inferiore nei pazienti gravemente compromessi.

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con malattia epatica attiva, dal momento che cerivastatina è controindicata in questo gruppo di pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Aumento di feti morti e ritardo nello sviluppo osseo sono stati rilevati nei feti di ratti trattati con una dose orale di 0,3 mg/Kg. In una batteria di test in vivo e in vitro per la rilevazione di mutazioni puntiformi, aberrazioni cromosomiche e danno al DNA, la cerivastatina non è stata associata con proprietà mutagene.

Tumori epatici, che notoriamente si manifestano nei roditori con altre statine, sono stati osservati nei topi con cerivastatina a dosi orali di 6,75 mg/Kg/die (maschi) e 11,5 mg/Kg/die (femmine). Queste dosi eccedono chiaramente la dose terapeutica nell’uomo.

A causa di un metabolismo quasi completamente diverso dalla cerivastatina nei topi, questi reperti non sono considerati essere rilevanti per l’uomo.

Nessun tumore è stato trovato nei ratti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo, Crospovidone, Povidone 25, Magnesio stearato e Sodio idrossido.

Le compresse sono rivestite da una pellicola costituita dai seguenti componenti: Ipromellosa, Macrogol 4000 e Ferro ossido giallo (E 172)

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nel contenitore originale

Non conservare al di sopra di 25°C

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Natura del contenitore

Astucci contenenti blister di polipropilene/alluminio

Le compresse rivestite con film sono disponibili in confezioni da 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 e 160 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

14 compresse da 400 mcg

20 compresse da 400 mcg

28 compresse da 400 mcg

30 compresse da 400 mcg

50 compresse da 400 mcg

98 compresse da 400 mcg

100 compresse da 400 mcg

160 compresse da 400 mcg

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Non ci sono speciali richieste

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Fournier Pharma S.p.A. – Centro Direzionale Milano Oltre – Palazzo Caravaggio – Via Cassanese 224, Segrate (MI)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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14 compresse da 400 mcg – AIC n. 033903105/M

20 compresse da 400 mcg – AIC n. 033903117/M

28 compresse da 400 mcg – AIC n. 033903129/M

30 compresse da 400 mcg – AIC n. 033903131/M

50 compresse da 400 mcg – AIC n. 033903143/M

98 compresse da 400 mcg – AIC n. 033903156/M

100 compresse da 400 mcg – AIC n. 033903168/M

160 compresse da 400 mcg – AIC n. 033903170/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Marzo 2001

10.0 Data di revisione del testo

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Giugno 2001

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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